Фторурацил - Fluorouracil
Клинические данные | |
---|---|
Произношение | / ˌ е л ʊər oʊ J ʊər ə с ɪ л / |
Торговые наименования | Adrucil, Carac, Efudex, Efudix, другие |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a682708 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
В / в (инфузия или болюс ) и местно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | От 28 до 100% |
Связывание с белками | От 8 до 12% |
Метаболизм | Внутриклеточные и печеночные ( опосредованные CYP ) |
Ликвидация Период полураспада | 16 минут |
Экскреция | почка |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.000.078 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 4 H 3 F N 2 O 2 |
Молярная масса | 130,078 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
Температура плавления | 282–283 ° C (540–541 ° F) |
| |
| |
(проверять) |
Фторурацил ( 5-FU ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Adrucil , представляет собой цитотоксический химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака . При внутривенной инъекции используется для лечения колоректального рака , рака пищевода , рак желудка , рак поджелудочной железы , рак молочной железы и рак шейки матки . В виде крема он используется при актиническом кератозе , базальноклеточном раке и кожных бородавках .
Побочные эффекты при употреблении в виде инъекций встречаются часто. Они могут включать воспаление ротовой полости, потерю аппетита, низкое количество клеток крови , выпадение волос и воспаление кожи. При использовании в виде крема обычно возникает раздражение в месте нанесения. Использование любой формы во время беременности может нанести вред ребенку. Фторурацил входит в семейство препаратов антиметаболитов и аналогов пиримидина . Как это работает, не совсем ясно, но предполагается, что он включает блокирование действия тимидилатсинтазы и, таким образом, остановку производства ДНК .
Фторурацил был запатентован в 1956 году и стал использоваться в медицине в 1962 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .
Медицинское использование
Фторурацил назначают системно при раке анального канала , груди , ободочной и прямой кишки , пищевода , желудка , поджелудочной железы и кожи (особенно при раке головы и шеи ). Его также назначают местно (на кожу) при актиническом кератозе , раке кожи и болезни Боуэна, а также в виде глазных капель для лечения плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза. Другие применения включают глазные инъекции в ранее созданный пузырек для трабекулэктомии, чтобы препятствовать заживлению и вызывать рубцевание ткани, тем самым обеспечивая адекватный поток водянистой влаги для снижения внутриглазного давления.
Противопоказания.
Фторурацил противопоказан пациентам с тяжелым истощением и пациентам с угнетением функции костного мозга из-за лучевой или химиотерапии. Он также противопоказан беременным и кормящим женщинам. Его также следует избегать пациентам, у которых нет злокачественных заболеваний.
Побочные эффекты
Побочные эффекты по частоте включают:
При системном применении
Часто (частота> 1%):
- Тошнота
- Рвота
- Диарея (подробнее см. Ниже)
- Мукозит
- Головная боль
- Миелосупрессия (подробности см. Ниже)
- Алопеция (выпадение волос)
- Светочувствительность
- Синдром ладони-стопы
- Макулопапулезная сыпь
- Зуд
- Кардиотоксичность (подробнее см. Ниже)
- Постоянная икота
- Расстройства настроения (раздражительность, беспокойство, депрессия)
Нечасто (частота 0,1–1%):
- Эзофагит
- Изъязвление желудочно-кишечного тракта и кровотечение
- Проктит
- Заболевания ногтей
- Пигментация вен
- Путаница
- Синдром мозжечка
- Энцефалопатия
- Визуальные изменения
- Светобоязнь
- Слезотечение (изгнание слез без какой-либо эмоциональной или физиологической причины)
Редко (частота <0,1%):
- Анафилаксия
- Аллергические реакции
- Лихорадка без признаков инфекции
Диарея тяжелая, может ограничивать дозу и усугубляться при совместном лечении с фолинатом кальция . Нейтропения достигает пика примерно через 9–14 дней после начала лечения. Тромбоцитопения имеет тенденцию достигать пика примерно через 7-17 дней после начала лечения и имеет тенденцию восстанавливаться примерно через 10 дней после своего пика. Кардиотоксичность - довольно частый побочный эффект, но обычно эта кардиотоксичность представляет собой просто стенокардию или симптомы, связанные со спазмом коронарной артерии , но примерно у 0,55% тех, кто принимает препарат, разовьется опасная для жизни кардиотоксичность. Опасная для жизни кардиотоксичность включает: аритмии , желудочковую тахикардию и остановку сердца , вторичные по отношению к трансмуральной ишемии.
При местном применении
Часто (частота> 1%):
- Местная боль
- Зуд
- Горение
- Жгучая
- Корка
- Плач
- Дерматит
- Светочувствительность
Нечасто (частота 0,1–1%):
- гипер- или гипопигментация
- Рубцевание
Неврологические повреждения
Вкладыш в упаковку США предупреждает, что после инъекции фторурацила наблюдается острый мозжечковый синдром, который может сохраняться после прекращения лечения. Симптомы включают атаксию , нистагм и дисметрию .
Возможная передозировка
Существует очень небольшая разница между минимальной эффективной дозой и максимальной переносимой дозой 5-ФУ, и препарат демонстрирует заметную индивидуальную фармакокинетическую изменчивость. Следовательно, идентичная доза 5-ФУ может привести к терапевтическому ответу с приемлемой токсичностью у некоторых пациентов и неприемлемой и, возможно, опасной для жизни токсичностью у других. Как передозировка, так и недостаточная дозировка вызывают беспокойство при применении 5-ФУ, хотя несколько исследований показали, что большинство пациентов с колоректальным раком, получавших 5-ФУ, получают недостаточную дозу, исходя из сегодняшнего стандарта дозировки, площади поверхности тела (ППТ). Ограничения дозирования на основе БСА не позволяют онкологам точно определять дозировку 5-ФУ для большинства отдельных пациентов, что приводит к неоптимальной эффективности лечения или чрезмерной токсичности.
Многочисленные исследования обнаружили значительную взаимосвязь между концентрацией 5-ФУ в плазме крови и желаемыми или нежелательными эффектами у пациентов. Исследования также показали, что дозирование, основанное на концентрации 5-FU в плазме, может значительно улучшить желаемые результаты при минимизации негативных побочных эффектов терапии 5-FU. Одним из таких тестов, который, как было показано, успешно контролирует уровни 5-ФУ в плазме и который «может способствовать повышению эффективности и безопасности широко используемых химиотерапевтических средств на основе 5-ФУ», является тест My5-FU.
Взаимодействия
Его следует избегать у пациентов, получающих препараты, которые, как известно, модулируют дигидропиримидиндегидрогеназу (например, противовирусный препарат соривудин ). Он также может увеличивать МНО и протромбиновое время у пациентов, принимающих варфарин . Эффективность фторурацила снижается при использовании вместе с аллопуринолом , который можно использовать для уменьшения вызванного фторурацилом стоматита за счет использования жидкости для полоскания рта аллопуринолом.
Фармакология
Фармакогенетика
Дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) фермент отвечает за детоксикации метаболизма фторпиримидинов, классу лекарственных средств , который включает в себя 5-фторурацил, капецитабин и тегафур . Генетические вариации внутри гена DPD ( DPYD ) могут приводить к снижению или отсутствию активности DPD, а у лиц, гетерозиготных или гомозиготных по этим вариациям, может быть частичный или полный дефицит DPD ; примерно 0,2% людей имеют полный дефицит DPD . Пациенты с частичным или полным дефицитом DPD имеют значительно повышенный риск тяжелой или даже смертельной токсичности лекарств при лечении фторпиримидинами; примеры токсичности включают миелосупрессию , нейротоксичность и синдром ладоней и стоп .
Механизм действия
5-ФУ действует несколькими способами, но главным образом как ингибитор тимидилатсинтазы (TS) . Прерывание действия этого фермента блокирует синтез тимидилата пиримидина (dTMP) , который является нуклеотидом, необходимым для репликации ДНК . Тимидилатсинтаза метилирует дезоксиуридинмонофосфат (dUMP) с образованием тимидинмонофосфата (dTMP). Введение 5-ФУ вызывает дефицит dTMP, поэтому быстро делящиеся раковые клетки подвергаются гибели клеток через гибель без тимина . Фолинат кальция является экзогенным источником восстановленных фолинатов и, следовательно, стабилизирует комплекс 5-FU-TS, тем самым усиливая цитотоксичность 5-FU.
История
В 1954 году Абрахам Кантаров и Карл Пашкис обнаружили, что опухоли печени поглощают радиоактивный урацил быстрее, чем нормальные клетки печени. Чарльз Хайдельбергер , ранее обнаруживший, что фтор во фторуксусной кислоте ингибирует жизненно важный фермент, попросил Роберта Душинского и Роберта Шнитцера из Hoffmann-La Roche синтезировать фторурацил. Некоторые приписывают Хайдельбергеру и Душински открытие, что 5-фторурацил заметно ингибирует опухоли у мышей. В оригинальном отчете в журнале Nature за 1957 г. ведущим автором является Хайдельбергер, а также Н. К. Чаудхури, Питер Даннеберг, Дороти Мурен, Луи Грисбах, Роберт Душинский, Р. Дж. Шнитцер, Э. Плевен и Дж. Шайнер. В 1958 году Энтони Р. Каррери, Фред Дж. Ансфилд , Форд А. МакИвер, Гарри А. Вайсман и Чарльз Хайдельбергер сообщили о первых клинических результатах активности 5-ФУ при раке у людей.
Природные аналоги
В 2003 годе ученые выделяли производные 5-фторурацила, тесно связанные соединения, из морской губки, Phakellia fusca собрал вокруг на Yongxing острове из Сиша островов в Южно - Китайском море . Это важно, потому что фторсодержащие органические соединения редки в природе, а также потому, что противораковые лекарственные средства, созданные искусственным путем, не часто имеют аналоги в природе .
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
Имена
Название «фторурацил» - это МНН , USAN , название USP и BAN . Часто используется форма «5-фторурацил»; это показывает, что на 5-м атоме углерода урацильного кольца находится атом фтора .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Дин Л. (2016). «Терапия фторурацилом и генотип DPYD» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520376 . Идентификационный номер книжной полки: NBK395610.
- Latchman, Джессика; Гуастелла, Энн; Тофтхаген, Синди (1 октября 2014 г.). «Токсичность 5-фторурацила и фермент дигидропиримидиндегидрогеназа: значение для практики» . Клинический журнал медсестер онкологии . 18 (5): 581–585. DOI : 10.1188 / 14.CJON.581-585 . PMC 5469441 . PMID 25253112 .
внешние ссылки
- «Фторурацил» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Фторурацил актуальный» . MedlinePlus .