Фторурацил - Fluorouracil

Фторурацил
Фторурацил2DACS.svg
Фторурацил-из-xtal-3D-bs-17.png
Клинические данные
Произношение / ˌ е л ʊər J ʊər ə с ɪ л /
Торговые наименования Adrucil, Carac, Efudex, Efudix, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682708
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
В / в (инфузия или болюс ) и местно
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность От 28 до 100%
Связывание с белками От 8 до 12%
Метаболизм Внутриклеточные и печеночные ( опосредованные CYP )
Ликвидация Период полураспада 16 минут
Экскреция почка
Идентификаторы
  • 5-фтор-1 H , 3 H -пиримидин-2,4-дион
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.078 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 4 H 3 F N 2 O 2
Молярная масса 130,078  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления 282–283 ° C (540–541 ° F)
  • O = C1NC (= O) NC = C1F
  • InChI = 1S / C4H3FN2O2 / c5-2-1-6-4 (9) 7-3 (2) 8 / h1H, (H2,6,7,8,9) чек об оплатеY
  • Ключ: GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N чек об оплатеY
  (проверять)

Фторурацил ( 5-FU ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Adrucil , представляет собой цитотоксический химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака . При внутривенной инъекции используется для лечения колоректального рака , рака пищевода , рак желудка , рак поджелудочной железы , рак молочной железы и рак шейки матки . В виде крема он используется при актиническом кератозе , базальноклеточном раке и кожных бородавках .

Побочные эффекты при употреблении в виде инъекций встречаются часто. Они могут включать воспаление ротовой полости, потерю аппетита, низкое количество клеток крови , выпадение волос и воспаление кожи. При использовании в виде крема обычно возникает раздражение в месте нанесения. Использование любой формы во время беременности может нанести вред ребенку. Фторурацил входит в семейство препаратов антиметаболитов и аналогов пиримидина . Как это работает, не совсем ясно, но предполагается, что он включает блокирование действия тимидилатсинтазы и, таким образом, остановку производства ДНК .

Фторурацил был запатентован в 1956 году и стал использоваться в медицине в 1962 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения .

Медицинское использование

Эффект от местного лечения кожи кремом с 5-фторурацилом через 30 дней, до начала фазы заживления (второй и третий месяц)

Фторурацил назначают системно при раке анального канала , груди , ободочной и прямой кишки , пищевода , желудка , поджелудочной железы и кожи (особенно при раке головы и шеи ). Его также назначают местно (на кожу) при актиническом кератозе , раке кожи и болезни Боуэна, а также в виде глазных капель для лечения плоскоклеточной неоплазии поверхности глаза. Другие применения включают глазные инъекции в ранее созданный пузырек для трабекулэктомии, чтобы препятствовать заживлению и вызывать рубцевание ткани, тем самым обеспечивая адекватный поток водянистой влаги для снижения внутриглазного давления.

Противопоказания.

Фторурацил противопоказан пациентам с тяжелым истощением и пациентам с угнетением функции костного мозга из-за лучевой или химиотерапии. Он также противопоказан беременным и кормящим женщинам. Его также следует избегать пациентам, у которых нет злокачественных заболеваний.

Побочные эффекты

Побочные эффекты по частоте включают:

При системном применении

Часто (частота> 1%):

  • Тошнота
  • Рвота
  • Диарея (подробнее см. Ниже)
  • Мукозит
  • Головная боль
  • Миелосупрессия (подробности см. Ниже)
  • Алопеция (выпадение волос)
  • Светочувствительность
  • Синдром ладони-стопы
  • Макулопапулезная сыпь
  • Зуд
  • Кардиотоксичность (подробнее см. Ниже)
  • Постоянная икота
  • Расстройства настроения (раздражительность, беспокойство, депрессия)

Нечасто (частота 0,1–1%):

  • Эзофагит
  • Изъязвление желудочно-кишечного тракта и кровотечение
  • Проктит
  • Заболевания ногтей
  • Пигментация вен
  • Путаница
  • Синдром мозжечка
  • Энцефалопатия
  • Визуальные изменения
  • Светобоязнь
  • Слезотечение (изгнание слез без какой-либо эмоциональной или физиологической причины)

Редко (частота <0,1%):

  • Анафилаксия
  • Аллергические реакции
  • Лихорадка без признаков инфекции

Диарея тяжелая, может ограничивать дозу и усугубляться при совместном лечении с фолинатом кальция . Нейтропения достигает пика примерно через 9–14 дней после начала лечения. Тромбоцитопения имеет тенденцию достигать пика примерно через 7-17 дней после начала лечения и имеет тенденцию восстанавливаться примерно через 10 дней после своего пика. Кардиотоксичность - довольно частый побочный эффект, но обычно эта кардиотоксичность представляет собой просто стенокардию или симптомы, связанные со спазмом коронарной артерии , но примерно у 0,55% тех, кто принимает препарат, разовьется опасная для жизни кардиотоксичность. Опасная для жизни кардиотоксичность включает: аритмии , желудочковую тахикардию и остановку сердца , вторичные по отношению к трансмуральной ишемии.

При местном применении

Часто (частота> 1%):

  • Местная боль
  • Зуд
  • Горение
  • Жгучая
  • Корка
  • Плач
  • Дерматит
  • Светочувствительность

Нечасто (частота 0,1–1%):

  • гипер- или гипопигментация
  • Рубцевание

Неврологические повреждения

Вкладыш в упаковку США предупреждает, что после инъекции фторурацила наблюдается острый мозжечковый синдром, который может сохраняться после прекращения лечения. Симптомы включают атаксию , нистагм и дисметрию .

Возможная передозировка

Существует очень небольшая разница между минимальной эффективной дозой и максимальной переносимой дозой 5-ФУ, и препарат демонстрирует заметную индивидуальную фармакокинетическую изменчивость. Следовательно, идентичная доза 5-ФУ может привести к терапевтическому ответу с приемлемой токсичностью у некоторых пациентов и неприемлемой и, возможно, опасной для жизни токсичностью у других. Как передозировка, так и недостаточная дозировка вызывают беспокойство при применении 5-ФУ, хотя несколько исследований показали, что большинство пациентов с колоректальным раком, получавших 5-ФУ, получают недостаточную дозу, исходя из сегодняшнего стандарта дозировки, площади поверхности тела (ППТ). Ограничения дозирования на основе БСА не позволяют онкологам точно определять дозировку 5-ФУ для большинства отдельных пациентов, что приводит к неоптимальной эффективности лечения или чрезмерной токсичности.

Многочисленные исследования обнаружили значительную взаимосвязь между концентрацией 5-ФУ в плазме крови и желаемыми или нежелательными эффектами у пациентов. Исследования также показали, что дозирование, основанное на концентрации 5-FU в плазме, может значительно улучшить желаемые результаты при минимизации негативных побочных эффектов терапии 5-FU. Одним из таких тестов, который, как было показано, успешно контролирует уровни 5-ФУ в плазме и который «может способствовать повышению эффективности и безопасности широко используемых химиотерапевтических средств на основе 5-ФУ», является тест My5-FU.

Взаимодействия

Его следует избегать у пациентов, получающих препараты, которые, как известно, модулируют дигидропиримидиндегидрогеназу (например, противовирусный препарат соривудин ). Он также может увеличивать МНО и протромбиновое время у пациентов, принимающих варфарин . Эффективность фторурацила снижается при использовании вместе с аллопуринолом , который можно использовать для уменьшения вызванного фторурацилом стоматита за счет использования жидкости для полоскания рта аллопуринолом.

Фармакология

Фармакогенетика

Дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) фермент отвечает за детоксикации метаболизма фторпиримидинов, классу лекарственных средств , который включает в себя 5-фторурацил, капецитабин и тегафур . Генетические вариации внутри гена DPD ( DPYD ) могут приводить к снижению или отсутствию активности DPD, а у лиц, гетерозиготных или гомозиготных по этим вариациям, может быть частичный или полный дефицит DPD ; примерно 0,2% людей имеют полный дефицит DPD . Пациенты с частичным или полным дефицитом DPD имеют значительно повышенный риск тяжелой или даже смертельной токсичности лекарств при лечении фторпиримидинами; примеры токсичности включают миелосупрессию , нейротоксичность и синдром ладоней и стоп .

Механизм действия

5-ФУ действует несколькими способами, но главным образом как ингибитор тимидилатсинтазы (TS) . Прерывание действия этого фермента блокирует синтез тимидилата пиримидина (dTMP) , который является нуклеотидом, необходимым для репликации ДНК . Тимидилатсинтаза метилирует дезоксиуридинмонофосфат (dUMP) с образованием тимидинмонофосфата (dTMP). Введение 5-ФУ вызывает дефицит dTMP, поэтому быстро делящиеся раковые клетки подвергаются гибели клеток через гибель без тимина . Фолинат кальция является экзогенным источником восстановленных фолинатов и, следовательно, стабилизирует комплекс 5-FU-TS, тем самым усиливая цитотоксичность 5-FU.

История

В 1954 году Абрахам Кантаров и Карл Пашкис обнаружили, что опухоли печени поглощают радиоактивный урацил быстрее, чем нормальные клетки печени. Чарльз Хайдельбергер , ранее обнаруживший, что фтор во фторуксусной кислоте ингибирует жизненно важный фермент, попросил Роберта Душинского и Роберта Шнитцера из Hoffmann-La Roche синтезировать фторурацил. Некоторые приписывают Хайдельбергеру и Душински открытие, что 5-фторурацил заметно ингибирует опухоли у мышей. В оригинальном отчете в журнале Nature за 1957 г. ведущим автором является Хайдельбергер, а также Н. К. Чаудхури, Питер Даннеберг, Дороти Мурен, Луи Грисбах, Роберт Душинский, Р. Дж. Шнитцер, Э. Плевен и Дж. Шайнер. В 1958 году Энтони Р. Каррери, Фред Дж. Ансфилд , Форд А. МакИвер, Гарри А. Вайсман и Чарльз Хайдельбергер сообщили о первых клинических результатах активности 5-ФУ при раке у людей.

Природные аналоги

В 2003 годе ученые выделяли производные 5-фторурацила, тесно связанные соединения, из морской губки, Phakellia fusca собрал вокруг на Yongxing острове из Сиша островов в Южно - Китайском море . Это важно, потому что фторсодержащие органические соединения редки в природе, а также потому, что противораковые лекарственные средства, созданные искусственным путем, не часто имеют аналоги в природе .

Интерактивная карта проезда

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.

[[Файл:
ФторпиримидинActivity_WP1601go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to PubChem Compound go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to WikiPathways go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
ФторпиримидинActivity_WP1601go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to PubChem Compound go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to pathway article go to pathway article go to article go to article go to article go to article go to article go to WikiPathways go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article
| alt = Фторурацил (5-FU) Редактировать активность ]]
Активность фторурацила (5-FU) править

Имена

Название «фторурацил» - это МНН , USAN , название USP и BAN . Часто используется форма «5-фторурацил»; это показывает, что на 5-м атоме углерода урацильного кольца находится атом фтора .

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки