Ингибитор АПФ - ACE inhibitor

Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
Класс препарата
Каптоприл skeletal.svg
Каптоприл , первый синтетический ингибитор АПФ
Идентификаторы класса
Использовать Гипертония
Код УВД C09A
Биологическая мишень Ангиотензин-превращающий фермент
Клинические данные
Drugs.com Классы наркотиков
Потребительские отчеты Лучшая покупка лекарств
WebMD MedicineNet   RxList
внешние ссылки
MeSH D000806
В Викиданных

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ( ингибиторы АПФ ) представляют собой класс лекарств, используемых в основном для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности . Они работают, вызывая расслабление кровеносных сосудов, а также уменьшение объема крови , что приводит к снижению артериального давления и снижению потребности сердца в кислороде .

Ингибиторы АПФ подавляют активность ангиотензин-превращающего фермента , важного компонента ренин-ангиотензиновой системы, которая превращает ангиотензин I в ангиотензин II и гидролизует брадикинин . Следовательно, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II, сосудосуживающего средства , и повышают уровень брадикинина , пептидного вазодилататора . Эта комбинация синергетична для снижения артериального давления. В результате ингибирования фермента АПФ в системе брадикинина лекарственные средства-ингибиторы АПФ допускают повышенные уровни брадикинина, который обычно расщепляется. Этот механизм может объяснить два наиболее распространенных побочных эффекта, наблюдаемых при применении ингибиторов АПФ: ангионевротический отек и кашель. Брадикинин производит простагландин.

Часто назначаемые ингибиторы АПФ включают беназеприл , зофеноприл , периндоприл , трандолаприл , каптоприл , эналаприл , лизиноприл и рамиприл .

Медицинское использование

Ингибиторы АПФ были первоначально одобрены для лечения гипертонии и могут использоваться отдельно или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Позже они были найдены полезными при других сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях, включая:

При лечении высокого кровяного давления ингибиторы АПФ часто являются препаратами первого выбора, особенно при наличии диабета, но возраст может привести к другому выбору, и обычно требуется более одного препарата для достижения желаемого улучшения. Существуют комбинированные препараты с фиксированной дозировкой , такие как комбинации ингибиторов АПФ и тиазидов . Ингибиторы АПФ также использовались при хронической почечной недостаточности и поражении почек при системном склерозе (отвердение тканей, например, почечный криз при склеродермии). У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, но без сердечной недостаточности, преимущества аналогичны другим обычным методам лечения.

В 2012 году в BMJ был опубликован метаанализ, в котором описана защитная роль ингибиторов АПФ в снижении риска пневмонии по сравнению с БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина II). Авторы обнаружили снижение риска у пациентов с перенесенным инсультом (снижение риска на 54%), сердечной недостаточностью (снижение риска на 37%) и азиатского происхождения (снижение риска на 43% против снижения риска на 54% в неазиатском населении). Однако снижения смертности от пневмонии не наблюдалось.

Другой

Ингибиторы АПФ также могут использоваться для снижения чрезмерного потребления воды у людей с шизофренией, приводящих к психогенной полидипсии . Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что при использовании для этой цели эналаприл приводил к снижению потребления (определяемого по диурезу и осмоляльности) у 60% людей; такой же эффект был продемонстрирован и с другими ингибиторами АПФ.

Кроме того, ИАПФ обычно используются после трансплантации почек для лечения посттрансплантационного эритроцитоза , состояния, характеризующегося постоянно высоким гематокритом более 51%, которое часто развивается через 8-24 месяцев после успешной трансплантации, поскольку было показано, что ИАПФ снижают выработку эритропоэтина .

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты включают: низкое кровяное давление, кашель , гиперкалиемию , головную боль , головокружение , усталость , тошноту и почечную недостаточность.

Основные побочные эффекты ингибирования АПФ можно понять по их фармакологическому действию. Другими побочными эффектами, о которых сообщалось, являются проблемы с печенью и воздействие на плод. Проблемы с почками могут возникать при приеме всех ингибиторов АПФ, что напрямую следует из механизма их действия. У пациентов, начинающих принимать ингибитор АПФ, обычно наблюдается умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако снижение может быть значительным в условиях ранее существовавшего снижения почечной перфузии, таких как стеноз почечной артерии, сердечная недостаточность, поликистоз почек или истощение объема. У этих пациентов поддержание СКФ зависит от ангиотензин-II-зависимого эфферентного вазомоторного тонуса. Поэтому следует тщательно контролировать функцию почек в течение первых нескольких дней после начала лечения ингибитором АПФ у пациентов со сниженной почечной перфузией. Умеренное снижение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке не более чем на 30% , которое стабилизируется через неделю лечения, считается приемлемым как часть терапевтического эффекта при условии, что остаточная функция почек достаточна.

Снижение СКФ является особенно серьезной проблемой, если пациент одновременно принимает НПВП и мочегонное средство . При совместном приеме трех препаратов риск развития почечной недостаточности значительно увеличивается.

Повышенный уровень калия в крови - еще одно возможное осложнение лечения ингибитором АПФ из-за его влияния на альдостерон. Подавление ангиотензина II приводит к снижению уровня альдостерона. Поскольку альдостерон отвечает за увеличение выведения калия, ингибиторы АПФ могут вызывать задержку калия. Однако некоторые люди могут продолжать терять калий при приеме ингибиторов АПФ. Гиперкалиемия может снизить скорость проведения импульсов в нервах и мышцах, включая ткани сердца. Это приводит к сердечной дисфункции и нервно-мышечным последствиям, таким как мышечная слабость, парестезия, тошнота, диарея и другие. У пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, которые подвержены риску гиперкалиемии, необходим тщательный мониторинг уровня калия.

Другой возможный побочный эффект, специфичный для ингибиторов АПФ, но не для других блокаторов РААС, - повышение уровня брадикинина .

Постоянный сухой кашель является относительно частым побочным эффектом, который, как полагают, связан с повышением уровней брадикинина, продуцируемым ингибиторами АПФ, хотя роль брадикинина в возникновении этих симптомов оспаривается. Однако многие случаи кашля у людей, принимающих ингибиторы АПФ, могут быть вызваны не самим лекарством. Людей, которые испытывают этот кашель, часто переключают на антагонисты рецепторов ангиотензина II .

У некоторых (0,7%) развивается ангионевротический отек из-за повышения уровня брадикинина. Может существовать генетическая предрасположенность.

Редкая тяжелая аллергическая реакция может поражать стенку кишечника и вторично вызывать боль в животе.

Кровь

Гематологические эффекты, такие как нейтропения, агранулоцитоз и другие нарушения со стороны крови, наблюдались во время терапии ингибиторами АПФ, особенно у людей с дополнительными факторами риска.

Беременность

Сообщалось, что у беременных женщин ингибиторы АПФ, принимаемые в течение всех триместров, вызывают врожденные пороки развития , мертворождение и неонатальную смерть . Обычно сообщаемые аномалии плода включают гипотензию , почечную дисплазию , анурию / олигурию, маловодие , задержку внутриутробного развития , гипоплазию легких , открытый артериальный проток и неполное окостенение черепа. В целом, около половины новорожденных, подвергшихся воздействию ингибиторов АПФ, страдают от неблагоприятного воздействия, что приводит к врожденным дефектам .

Ингибиторы АПФ относятся к категории D беременности по ADEC, и их следует избегать у женщин, которые могут забеременеть. В США ингибиторы АПФ должны быть помечены предупреждением о риске врожденных дефектов при приеме во втором и третьем триместре. Их использование в первом триместре также связано с риском серьезных врожденных пороков развития , особенно влияющих на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы .

Передозировка

Симптомы и лечение. В литературе мало сообщений о передозировке ингибиторов АПФ. Наиболее вероятными проявлениями являются гипотония, которая может быть тяжелой, гиперкалиемия, гипонатриемия и почечная недостаточность с метаболическим ацидозом. Лечение должно быть в основном симптоматическим и поддерживающим, с увеличением объема с помощью физиологического раствора для коррекции гипотонии и улучшения функции почек и промывания желудка с последующим приемом активированного угля и слабительного средства для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Известно, что каптоприл, эналаприл, лизиноприл и периндоприл удаляются гемодиализом.

Противопоказания и меры предосторожности

Ингибиторы АПФ противопоказаны людям с:

  • Беременность или кормление грудью
  • Предыдущий ангионевротический отек, связанный с терапией ингибиторами АПФ
  • Двусторонний стеноз почечной артерии
  • Повышенная чувствительность к ингибиторам АПФ.

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать людям с:

Комбинация ингибитора АПФ с другими лекарствами может усилить действие этих лекарств, но также может усилить риск побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами комбинации препаратов с АПФ являются острая почечная недостаточность, гипотензия и гиперкалиемия. С осторожностью следует назначать препараты, взаимодействующие с ингибитором АПФ. Особое внимание следует уделять комбинациям ингибитора АПФ с другими блокаторами РААС, диуретиками (особенно калийсберегающими диуретиками), НПВП, антикоагулянтами , циклоспорином , ингибиторами ДПП-4 и добавками калия .

Добавки калия следует применять с осторожностью и под наблюдением врача из-за гиперкалиемического эффекта ингибиторов АПФ.

Одновременное применение с ингибиторами циклооксигеназы снижает гипотензивный эффект ингибитора АПФ.

Механизм действия

Ингибиторы АПФ снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как основного этиологического (причинного) события в развитии артериальной гипертензии у людей с сахарным диабетом, как часть синдрома инсулинорезистентности или как проявление почечной недостаточности. .

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система является основным механизмом регуляции артериального давления. Маркеры электролитного и водного дисбаланса в организме, такие как гипотония , низкая концентрация натрия в дистальных канальцах , уменьшенный объем крови и высокий симпатический тонус, запускают высвобождение фермента ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата почек.

Ренин активирует циркуляционный печени , полученный прогормоном ангиотензиноген путем протеолитического расщепления всех , кроме его первых десяти аминокислотных остатков , известных как ангиотензина I . Затем АПФ (фермент, превращающий ангиотензин) удаляет еще два остатка, превращая ангиотензин I в ангиотензин II . АПФ обнаружен в малом круге кровообращения и в эндотелии многих кровеносных сосудов. Система повышает кровяное давление за счет увеличения количества соли и воды, удерживаемых организмом, хотя ангиотензин также очень хорош при сужении кровеносных сосудов (сильное сосудосуживающее средство ).

Эффекты

Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I (ATI) в ангиотензин II (ATII). Тем самым они снижают сопротивление артериол и увеличивают венозную емкость; снизить сердечный выброс , сердечный индекс , ударную работу и объем ; снижение сопротивления кровеносных сосудов почек; и приводят к усилению натрийуреза (выведение натрия с мочой). Концентрация ренина в крови увеличивается в результате отрицательной обратной связи преобразования ATI в ATII. ATI увеличивается по той же причине; ATII и альдостерон снижаются. Брадикинин увеличивается из-за меньшей инактивации АПФ.

В нормальных условиях ангиотензин II имеет следующие эффекты:

  • Сужение сосудов (сужение кровеносных сосудов) и гипертрофия (увеличение) гладких мышц сосудов, вызванные ATII, могут привести к повышению артериального давления и гипертонии. Кроме того, сужение эфферентных артериол почек приводит к повышению перфузионного давления в клубочках .
  • Это способствует желудочковому ремоделированию и желудочковой гипертрофии сердца через стимуляцию протоонкогенов C-FOS , с-JUN , с-Мус , трансформирующий фактор роста бета (TGF-B), через фиброгенез и апоптоз (запрограммированная смерть клеток).
  • Стимуляция ATII коры надпочечников для высвобождения альдостерона , гормона, который действует на почечные канальцы, вызывает задержку ионов натрия и хлора и выведение калия. Натрий является «водоудерживающим» ионом, поэтому вода также удерживается, что приводит к увеличению объема крови и, следовательно, к повышению артериального давления.
  • Стимуляция задней доли гипофиза для высвобождения вазопрессина (антидиуретического гормона, АДГ) также действует на почки, увеличивая задержку воды. Если производство АДГ чрезмерно при сердечной недостаточности, уровень Na + в плазме может упасть (гипонатриемия), и это является признаком повышенного риска смерти у пациентов с сердечной недостаточностью.
  • Снижение почечной протеинкиназы С

Во время курса приема ингибитора АПФ продукция ATII снижается, что предотвращает высвобождение альдостерона из коры надпочечников. Это позволяет почкам выводить ионы натрия вместе с облигатной водой и удерживать ионы калия. Это уменьшает объем крови, что приводит к снижению артериального давления.

Эпидемиологические и клинические исследования показали, что ингибиторы АПФ замедляют прогрессирование диабетической нефропатии независимо от их эффекта снижения артериального давления. Это действие ингибиторов АПФ используется для профилактики диабетической почечной недостаточности .

Было показано, что ингибиторы АПФ эффективны при других показаниях, кроме гипертонии, даже у пациентов с нормальным кровяным давлением. Использование максимальной дозы ингибиторов АПФ у таких пациентов (в том числе для профилактики диабетической нефропатии, застойной сердечной недостаточности и профилактики сердечно-сосудистых событий) оправдано, поскольку это улучшает клинические исходы независимо от снижающего артериальное давление эффекта ингибиторов АПФ. Такая терапия, конечно, требует осторожного и постепенного титрования дозы, чтобы предотвратить эффекты быстрого снижения артериального давления (головокружение, обмороки и т. Д.).

Было также показано, что ингибиторы АПФ вызывают центральное усиление активности парасимпатической нервной системы у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью. Это действие может снизить распространенность злокачественных сердечных аритмий и снижение внезапной смерти, о которых сообщалось в крупных клинических исследованиях. Ингибиторы АПФ также снижают уровень норадреналина в плазме и вызываемые им вазоконстрикционные эффекты у пациентов с сердечной недостаточностью, тем самым разрывая порочный круг активации симпатической и ренин-ангиотензиновой системы, которая поддерживает нисходящую спираль сердечной функции при застойной сердечной недостаточности.

Также было показано, что ингибитор АПФ эналаприл снижает сердечную кахексию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Кахексия - плохой прогностический признак у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ находятся на ранних этапах исследования для лечения слабости и мышечной атрофии (саркопении) у пожилых пациентов без сердечной недостаточности.

Примеры

Ингибиторы АПФ легко идентифицировать по их общему суффиксу «-прил». Ингибиторы АПФ можно разделить на три группы в зависимости от их молекулярной структуры сайтов связывания ферментов ( сульфгидрил , фосфинил , карбоксил ) с активным центром АПФ:

Сульфгидрилсодержащие агенты

Эти агенты проявляют антиоксидантные свойства, но могут вызывать побочные эффекты, такие как кожные высыпания .

Дикарбоксилатсодержащие агенты

Это самая многочисленная группа, в которую входят:

Фосфонатсодержащие агенты

  • Фозиноприл (Фозитен / Моноприл) - единственный представитель этой группы.

Встречающиеся в природе

  • Исчерпывающий ресурс по антигипертензивным пептидам доступен в форме базы данных. Он содержит около 1700 уникальных антигипертензивных пептидов.
  • Арфалазин ( HOE 409) является антагонистом ангиотензина.

Молочные продукты

Сравнительная информация

Все ингибиторы АПФ обладают сходной антигипертензивной эффективностью при введении эквивалентных доз. Основные отличия заключаются в каптоприле , первом ингибиторе АПФ. Каптоприл имеет более короткую продолжительность действия и повышенную частоту побочных эффектов. Это также единственный ингибитор АПФ, способный проходить через гематоэнцефалический барьер , хотя значимость этой характеристики не продемонстрировала каких-либо положительных клинических эффектов.

В крупном клиническом исследовании один из агентов класса ингибиторов АПФ, рамиприл (Altace), продемонстрировал способность снижать уровень смертности пациентов, страдающих инфарктом миокарда, и замедлять последующее развитие сердечной недостаточности. Это открытие было сделано после того, как было обнаружено, что регулярное использование рамиприла снижает уровень смертности даже у испытуемых, не страдающих гипертонией.

Некоторые считают, что дополнительные преимущества рамиприла могут быть общими для некоторых или всех препаратов из класса ингибиторов АПФ. Однако в настоящее время рамиприл остается единственным ингибитором АПФ, для которого такие эффекты фактически подтверждены.

Метаанализ подтвердил, что ингибиторы АПФ эффективны и, безусловно, являются препаратом первого выбора при лечении гипертонии. Этот метаанализ был основан на 20 исследованиях и когорте из 158 998 пациентов, из которых 91% имели гипертонию. Ингибиторы АПФ использовались в качестве активного лечения в семи исследованиях (n = 76 615) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) в 13 исследованиях (n = 82 383). Ингибиторы АПФ были связаны со статистически значимым снижением смертности на 10%: (ОР 0,90; 95% ДИ 0,84–0,97; P = 0,004). Напротив, при лечении БРА не наблюдалось значительного снижения смертности (ОР 0,99; 95% ДИ, 0,94–1,04; P = 0,683). Анализ снижения смертности с помощью различных ингибиторов АПФ показал, что схемы на основе периндоприла связаны со статистически значимым снижением смертности от всех причин на 13%. Принимая во внимание широкий спектр пациентов с гипертонией, можно ожидать, что эффективное лечение ингибиторами АПФ, в частности периндоприлом , приведет к значительному увеличению спасенных жизней.

Эквивалентные дозы при гипертонии

Ингибиторы АПФ имеют разную силу при разных начальных дозах. Дозировку следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.

Дозировки ингибиторов АПФ при гипертонии
Дозировка
Примечание: ставка = два раза в день, tid = три раза в день, d = суточная
дозировка лекарств из службы поиска лекарств, Epocrates Online .
Имя Эквивалентная суточная доза Начинать Обычный Максимум
Benazepril 10 мг 10 мг 20-40 мг 80 мг
Каптоприл 50 мг (25 мг 2 раза в день) 12,5–25 мг 2 раза в день 25–50 мг 2 раза в день 450 мг / сут
Эналаприл 5 мг 5 мг 10-40 мг 40 мг
Фозиноприл 10 мг 10 мг 20-40 мг 80 мг
Лизиноприл 10 мг 10 мг 10-40 мг 80 мг
Моэксиприл 7,5 мг 7,5 мг 7,5–30 мг 30 мг
Периндоприл 4 мг 4 мг 4-8 мг 16 мг
Quinapril 10 мг 10 мг 20–80 мг 80 мг
Рамиприл 2,5 мг 2,5 мг 2,5–20 мг 20 мг
Трандолаприл 2 мг 1 мг 2–4 мг 8 мг

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Ингибиторы АПФ обладают многими общими характеристиками с другим классом сердечно-сосудистых препаратов, антагонистами рецепторов ангиотензина II , которые часто используются, когда пациенты не переносят побочные эффекты, вызываемые ингибиторами АПФ. Ингибиторы АПФ не полностью предотвращают образование ангиотензина II, поскольку блокирование зависит от дозы, поэтому могут быть полезны антагонисты рецептора ангиотензина II, поскольку они действуют, предотвращая действие ангиотензина II на рецептор AT 1 , оставляя рецептор AT 2 разблокированным; последнее может иметь последствия, требующие дальнейшего изучения.

Используйте в сочетании

Комбинированная терапия антагонистов рецептора ангиотензина II с ингибиторами АПФ может превосходить любой агент по отдельности. Эта комбинация может повышать уровень брадикинина, блокируя образование ангиотензина II и его активность в отношении рецептора AT 1 . Эта «двойная блокада» может быть более эффективной, чем использование одного ингибитора АПФ, поскольку ангиотензин II может вырабатываться не зависимыми от АПФ путями. Предварительные исследования показывают, что эта комбинация фармакологических агентов может быть полезной при лечении гипертонической болезни , хронической сердечной недостаточности и нефропатии . Однако более недавнее исследование ONTARGET не показало никакой пользы от комбинации агентов и большего количества побочных эффектов. Хотя были получены статистически значимые результаты его роли в лечении гипертонии, клиническое значение может отсутствовать. Есть предупреждения о комбинации ингибиторов АПФ с БРА.

Пациенты с сердечной недостаточностью могут получить пользу от комбинации с точки зрения снижения заболеваемости и ремоделирования желудочков .

Были обнаружены наиболее убедительные доказательства лечения нефропатии: эта комбинированная терапия частично обратила протеинурию, а также продемонстрировала ренопротекторный эффект у пациентов, страдающих диабетической нефропатией и детской IgA-нефропатией .

История

Леонард Т. Скеггс и его коллеги (включая Нормана Шамуэя ) обнаружили АПФ в плазме в 1956 году. Также было отмечено, что те, кто работал на банановых плантациях в юго-западной Бразилии, потеряли сознание после укуса ямочной гадюки , что привело к поиску компонент, понижающий кровяное давление в его яде. Бразильский ученый Сержиу Энрике Феррейра сообщил о потенцирующем брадикинине факторе (BPF), присутствующем в яде Bothrops jararaca , южноамериканской гадюки, в 1965 году. Затем Феррейра отправился в лабораторию Джона Вейна в качестве постдокторанта со своим уже изолированным BPF. . Считалось, что превращение неактивного ангиотензина I в мощный ангиотензин II происходит в плазме. Однако в 1967 году Кевин К.Ф. Нг и Джон Р. Вейн показали, что АПФ в плазме слишком медленный, чтобы учесть превращение ангиотензина I в ангиотензин II in vivo . Последующее исследование показало, что при прохождении через малый круг кровообращения происходит быстрое преобразование.

Брадикинин быстро инактивируется в циркулирующей крови и полностью исчезает за один проход в малом круге кровообращения. Ангиотензин I также исчезает в малом круге кровообращения из-за его преобразования в ангиотензин II. Кроме того, ангиотензин II проходит через легкие без потерь. Считалось, что инактивация брадикинина и превращение ангиотензина I в ангиотензин II в легких вызываются одним и тем же ферментом. В 1970 году Ng и Vane, используя BPF, предоставленный Ferreira, показали, что преобразование ингибируется во время его прохождения по малому кругу кровообращения.

BPF являются членами семейства пептидов, потенцирующее действие которых связано с ингибированием брадикинина ACE. Молекулярный анализ BPF дал нонапептидный тепротид BPF (SQ 20,881), который показал наибольшую эффективность ингибирования АПФ и гипотензивный эффект in vivo . Тепротид имел ограниченную клиническую ценность из-за его пептидной природы и отсутствия активности при пероральном применении. В начале 1970-х годов знания о взаимосвязи структуры и активности, необходимой для ингибирования АПФ, росли. Дэвид Кушман , Мигель Ондетти и его коллеги использовали аналоги пептидов для изучения структуры АПФ, используя в качестве модели карбоксипептидазу А. Их открытия привели к разработке в 1975 году каптоприла, первого перорально активного ингибитора АПФ.

Каптоприл был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1981 г. Первый несульфгидрилсодержащий ингибитор АПФ, эналаприл, появился на рынке двумя годами позже. С тех пор на рынке появилось как минимум 12 других ингибиторов АПФ.

В 1991 году японские ученые создали первый ингибитор АПФ на молочной основе, в виде кисломолочного напитка, с использованием конкретных культур освобождать трипептид изолейцин - пролин пролина (IPP) из молочного белка. В этом процессе также высвобождается валин -пролин-пролин (VPP) - еще один молочный трипептид с очень похожей химической структурой на IPP. Вместе эти пептиды теперь часто называют лактотрипептидами . В 1996 году первое исследование на людях подтвердило эффект снижения артериального давления ИПП в ферментированном молоке. Хотя для достижения такой же ингибирующей активности АПФ, что и первоначально обнаруженный IPP, необходимо вдвое большее количество VPP, предполагается, что VPP также добавляет к общему эффекту снижения артериального давления. С момента открытия первых лактотрипептидов во многих странах было проведено более 20 клинических испытаний на людях.

Примечание

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки