Врожденная гиперплазия надпочечников - Congenital adrenal hyperplasia

Врожденная гиперплазия надпочечников
Специальность	Эндокринология
Симптомы	Чрезмерное мочеиспускание натрия , вирилизма , рано , с задержкой, или отсутствует половое созревание , гиперандрогения
Обычное начало	До рождения
Продолжительность	Продолжительность жизни
Причины	Варианты генов, отвечающих за ферменты, необходимые для синтеза кортизола в коре надпочечников

Врожденная гиперплазия надпочечников ( ВГК ) - группа аутосомно-рецессивных заболеваний, характеризующихся нарушением синтеза кортизола . Это результат дефицита одного из пяти ферментов, необходимых для синтеза кортизола в коре надпочечников . Большинство этих расстройств связаны с чрезмерным или недостаточным продуцированием гормонов, таких как глюкокортикоиды , минералокортикоиды или половые стероиды , и могут влиять на развитие первичных или вторичных половых признаков у некоторых пораженных младенцев , детей или взрослых. Это одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний у людей.

Типы

ХАГ может проявляться в различных формах. Клинические проявления каждой формы различны и в значительной степени зависят от основного ферментного дефекта, удержания его предшественников и дефицитных продуктов. Классические формы появляются в младенчестве, а неклассические - в позднем детстве. Проявление у пациентов с классическим ХАГ может быть далее подразделено на две формы: солевое истощение и простая вирилизация, в зависимости от того, присутствует или отсутствует дефицит минералокортикоидов, соответственно. Однако этот подтип часто не имеет клинического значения, потому что все пациенты в той или иной степени теряют соль, и клинические проявления могут частично совпадать.

Классический

Расточительство соли

В 75% случаев тяжелой недостаточности ферментов недостаточное производство альдостерона может привести к солевой недостаточности, нарушению нормального роста и потенциально смертельной гиповолемии и шоку. Пропущенный диагноз ХАГ с потерей соли связан с повышенным риском ранней неонатальной заболеваемости и смерти.

Простая вирилизация

Основной особенностью ХАГ у новорожденных девочек является аномальное развитие наружных половых органов, которые имеют разную степень вирилизации . Согласно руководствам по клинической практике, у новорожденных с двусторонними недоступными гонадами следует рассмотреть возможность оценки ХАГ. Если вирилизирующий ХАГ не может быть идентифицирован и вылечен, как у мальчиков, так и у девочек может наблюдаться быстрый постнатальный рост и вирилизация.

Неклассический

В дополнение к солевой атрофии и простой вирилизирующей форме ХАГ, диагностированной в младенчестве, существует легкая или «неклассическая» форма, которая характеризуется различной степенью постнатального избытка андрогенов, но иногда протекает бессимптомно. Неклассическая форма может быть замечена в позднем детстве и может привести к ускоренному росту, преждевременному половому созреванию, акне и вторичному синдрому поликистозных яичников . У взрослых мужчин раннее облысение и бесплодие могут указывать на диагноз. Неклассическая форма характеризуется легким субклиническим нарушением синтеза кортизола; концентрация кортизола в сыворотке обычно в норме.

Признаки и симптомы

Симптомы CAH различаются в зависимости от формы CAH и пола пациента. Симптомы могут включать:

Из-за неадекватных минералокортикоидов :

• Рвота из-за солевой недостаточности , приводящая к обезвоживанию и смерти

Из-за избытка андрогенов:

• При крайней вирилизации виден удлиненный клитор с фаллической структурой.
• Неоднозначные гениталии у некоторых младенцев возникают так, что изначально сложно определить внешние гениталии как «мужские» или «женские».
• Рано и быстро растут лобковые волосы в детстве.
• Преждевременное половое созревание или отсутствие полового созревания ( половой инфантилизм : отсутствие или задержка полового созревания )
• Чрезмерная растительность на лице , вирилизация и / или нарушение менструального цикла в подростковом возрасте
• Бесплодие из-за ановуляции
• Клиторомегалия , увеличенный клитор и неглубокое влагалище

Из-за недостаточного количества андрогенов и эстрогенов:

• Недовирилизация у самцов XY может приводить к появлению внешних гениталий, по-видимому, у женщин.
• У женщин гипогонадизм может вызывать половой инфантилизм или аномальное половое развитие, бесплодие и другие аномалии репродуктивной системы.

Генетика

Результаты CAH из мутаций в генах для ферментов , опосредующих биохимических этапов производства минералокортикоидов , глюкокортикоидов или половых стероидов из холестерина с помощью надпочечников ( стероидогенез ).

Каждая форма CAH связана с определенным дефектным геном. Наиболее распространенный тип (95% случаев) включает ген 21-гидроксилазы , который находится на 6p21.3 как часть комплекса HLA; Дефицит 21-гидроксилазы является результатом уникальной мутации с двумя последовательными высокогомологичными почти копиями, состоящими из активного гена ( CYP21A2 ) и неактивного псевдогена ( CYP21A1P ). Мутантные аллели являются результатом рекомбинации между активным и псевдогеном (преобразование гена). Около 5% случаев CAH вызваны дефектами гена, кодирующего 11β-гидроксилазу, и, как следствие, дефицитом 11β-гидроксилазы . Другие, более редкие формы CAH вызваны мутациями в генах, включая HSD3B2 (3β-гидроксистероиддегидрогеназа 2), CYP17A1 (17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза), CYP11A1 (P450scc; фермент расщепления боковой цепи холестерина), STAR ( стероидогенный острый регуляторный белок ; StAR), CYB5A ( цитохром b ₅ ) и CYPOR ( оксидоредуктаза цитохрома P450 ; POR).

Выразительность

Дальнейшая вариабельность обусловлена ​​степенью неэффективности ферментов, вызванной конкретными аллелями каждого пациента. Некоторые аллели приводят к более тяжелой степени неэффективности ферментов. В целом, тяжелая степень неэффективности вызывает изменения у плода и проблемы в пренатальной или перинатальной жизни. Более легкие степени неэффективности обычно связаны с чрезмерным или недостаточным действием половых гормонов в детском или подростковом возрасте, тогда как самые легкие формы ХАГ мешают овуляции и фертильности у взрослых.

Диагностика

Клиническая оценка

Младенцы женского пола с классическим ХАГ имеют неоднозначные гениталии из-за воздействия высоких концентраций андрогенов в утробе матери . ХАГ из-за дефицита 21-гидроксилазы является наиболее частой причиной неоднозначных гениталий у генотипически нормальных младенцев женского пола (46XX). Менее сильно пораженные женщины могут иметь ранний пубархе . У молодых женщин могут быть симптомы синдрома поликистозных яичников ( олигоменорея , поликистоз яичников, гирсутизм ).

Мужчины с классическим CAH обычно не имеют признаков CAH при рождении. Некоторые могут проявляться гиперпигментацией из-за совместной секреции с меланоцит-стимулирующим гормоном и возможным увеличением полового члена. Возраст мужчин с диагнозом ХАГ варьируется и зависит от тяжести дефицита альдостерона . Мальчики с болезнью солевой недостаточности рано обращаются с симптомами гипонатриемии и гиповолемии . У мальчиков с болезнью, не связанной с солевым истощением, позже появляются признаки вирилизации.

При более редких формах ХАГ мужчины недостаточно маскулинизированы, а у женщин обычно нет признаков или симптомов при рождении.

Лабораторные исследования

Генетический анализ может быть полезным для подтверждения диагноза ХАГ, но в нем нет необходимости, если присутствуют классические клинические и лабораторные данные.

При классическом дефиците 21-гидроксилазы лабораторные исследования покажут:

• Гипогликемия (из-за гипокортизолизма) - одна из многих функций кортизола - повышение уровня глюкозы в крови. Это происходит за счет комбинации нескольких механизмов, включая (а) стимуляцию глюконеогеза (т.е. создание новой глюкозы) в печени, (б) стимулирование гликогенолиза (то есть расщепление гликогена на глюкозу) и (в) предотвращение выхода глюкозы из кровотока за счет подавления рецепторов GLUT-4 (которые обычно способствуют перемещению глюкозы из кровотока в жировую и мышечную ткани). Следовательно, при дефиците кортизола эти процессы (эффективно) происходят в обратном направлении. Несмотря на то, что существуют компенсаторные механизмы, которые смягчают воздействие гипокортизолизма, они ограничены в своей степени, и конечным эффектом по-прежнему является гипогликемия.
• Гипонатриемия (из-за гипоальдостеронизма). Альдостерон является конечным продуктом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая регулирует кровяное давление посредством наблюдения за кровяным давлением в юкстагломерулярном аппарате почек. Альдостерон обычно увеличивает задержку натрия (который также приносит воду) в обмен на калий. Таким образом, недостаток альдостерона вызывает гиперкалиемию и гипонатриемию. Фактически, это отличительная черта от дефицита 11-гидроксилазы, при котором одним из повышенных продуктов является 11-дезоксикортикостерон, который обладает слабой минералокортикоидной активностью. При дефиците 11-гидроксилазы 11-дезоксикортикостерон вырабатывается в таком избытке, что удерживает натрий за счет калия. Именно по этой причине пациенты с дефицитом 11-гидроксилазы не проявляют солевого истощения (хотя иногда они наблюдаются в младенчестве), а вместо этого имеют гипертонию / задержку воды и иногда гипокалиемию.
• Гиперкалиемия (из-за гипоальдостеронизма)
• Повышенный уровень 17α-гидроксипрогестерона

Классический дефицит 21-гидроксилазы обычно вызывает уровень 17α-гидроксипрогестерона в крови> 242 нмоль / л. (Для сравнения, доношенный ребенок в трехдневном возрасте должен иметь <3 нмоль / л. Многие программы неонатального скрининга имеют определенные контрольные диапазоны по весу и гестационному возрасту, поскольку высокие уровни могут быть обнаружены у недоношенных детей без ХАГ.) Соль- Истощающие пациенты, как правило, имеют более высокий уровень 17α-гидроксипрогестерона, чем пациенты, не страдающие солевым истощением. В легких случаях уровень 17α-гидроксипрогестерона может не повышаться в конкретном случайном образце крови, но он будет повышаться во время теста на стимуляцию кортикотропином .

Классификация

Кортизол - это стероидный гормон надпочечников, необходимый для нормальной эндокринной функции. Производство начинается на втором месяце жизни плода. Плохая выработка кортизола является отличительной чертой большинства форм ХАГ. Неэффективное производство кортизола приводит к повышению уровня АКТГ , поскольку кортизол отвечает за подавление выработки АКТГ, поэтому потеря кортизола приводит к увеличению АКТГ. Эта повышенная стимуляция АКТГ вызывает чрезмерный рост ( гиперплазию ) и гиперактивность стероид-продуцирующих клеток коры надпочечников. Дефекты, вызывающие гиперплазию надпочечников, являются врожденными (т.е. присутствуют при рождении).

Стероидогенез : ферменты, влияющие на ХАГ, представлены одной красной и четырьмя зелеными полосами в верхней половине диаграммы (например, «21α-гидроксилаза» видна в верхней части центра. «17α-гидроксилаза» и «17,20 лиаза» "осуществляются одним ферментом). В зависимости от того, какой фермент недоступен, снижается выработка андрогенов (внизу слева) или минералокортикоидов (вверху справа). Это, в свою очередь, может привести к увеличению производства других молекул из-за накопления предшественников.

Дефицит кортизола при ХАГ обычно частичный и не самая серьезная проблема для больного. Синтез кортизола совпадает с синтезом минералокортикоидов, таких как альдостерон, андрогенов, таких как тестостерон , и эстрогенов, таких как эстрадиол . В результате чрезмерное или недостаточное производство этих трех классов гормонов создает наиболее серьезные проблемы для людей с ХАГ. Специфическая неэффективность ферментов связана с характерными паттернами избыточного или недостаточного производства минералокортикоидов или половых стероидов.

С 1960-х годов большинство эндокринологов называют формы ХАГ традиционными названиями в левом столбце, которые обычно соответствуют недостаточной активности ферментов. Поскольку точные структуры и гены ферментов были идентифицированы в 1980-х годах, большинство ферментов оказались оксидазами цитохрома P450 и были переименованы, чтобы отразить это. В некоторых случаях было обнаружено, что в реакции участвует более одного фермента, а в других случаях один фермент опосредован более чем в одной реакции. Также были обнаружены вариации в различных тканях и видах млекопитающих.

Во всех своих формах на врожденную гиперплазию надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы приходится около 95% диагностированных случаев ХАГ. Если не указан другой специфический фермент, «CAH» почти во всех контекстах относится к дефициту 21-гидроксилазы. (Термины «солевое истощение ХАГ» и «простой вирилизирующий ХАГ» обычно относятся к подтипам этого состояния.) ХАГ из-за дефицита ферментов, отличных от 21-гидроксилазы, представляет многие из тех же проблем управления, что и дефицит 21-гидроксилазы, но некоторые связаны с избытком минералокортикоидов или дефицитом половых стероидов.

Скрининг

В настоящее время в США и более чем 40 других странах каждый рожденный ребенок при рождении проходит скрининг на 21-гидроксилазу CAH. Этот тест обнаруживает повышенный уровень 17α-гидроксипрогестерона (17-OHP). Обнаружение высоких уровней 17-ОНР позволяет раннее обнаруживать ХАГ. Новорожденные, обнаруженные на достаточно ранней стадии, могут получать лекарства и жить относительно нормальной жизнью.

Однако процесс скрининга характеризуется высоким уровнем ложноположительных результатов. В одном исследовании скрининг CAH имел самую низкую положительную прогностическую ценность (111 истинно-положительных случаев из 20 647 аномальных результатов скрининга за 2-летний период, или 0,53%, по сравнению с 6,36% для дефицита биотинидазы, 1,84% для врожденного гипо-тиреоидизма, 0,56% для классической галактоземии и 2,9% для фенилкетонурии). Согласно этой оценке, 200 здоровых новорожденных требовали клинического и лабораторного наблюдения в каждом истинном случае ХАГ.

Уход

Поскольку клинические проявления каждой формы ХАГ уникальны и в значительной степени зависят от основных ферментных дефектов, удержания их предшественников и дефектных продуктов, терапевтическая цель ХАГ состоит в восполнении недостаточного количества гормонов надпочечников и подавлении избытка предшественников.

Лечение всех форм ХАГ может включать любое из:

1. Обеспечение достаточным количеством глюкокортикоидов для уменьшения гиперплазии и гиперпродукции андрогенов или минералокортикоидов
2. Обеспечение замены минералокортикоидами и дополнительной солью, если у человека дефицит
3. Обеспечение замены тестостерона или эстрогенов в период полового созревания, если у человека дефицит
4. Дополнительные процедуры для оптимизации роста за счет задержки полового созревания или созревания костей

Если ХАГ вызвана недостаточностью фермента 21-гидроксилазы, то лечение направлено на нормализацию уровня основного субстрата фермента - 17α-гидроксипрогестерона.

Эпидемиология

Заболеваемость варьируется в зависимости от этнической принадлежности . В Соединенных Штатах, врожденная гиперплазия надпочечников в своей классической форме особенно часто встречается у коренных американцев и Yupik эскимосов (инцидентности +1 / +280 ). Среди американских европеоидов, заболеваемость классической формы составляет около 1 / 15000 ).

Непрерывное лечение и хорошее самочувствие улучшаются за счет обучения и последующего наблюдения.

История

До 20 века

Итальянский анатом Луиджи Де Креккио (1832–1894) дал самое раннее известное описание случая вероятного ХАГ.

В этом повествовании я предполагаю, что иногда чрезвычайно сложно и даже невозможно определить пол в течение жизни. В один из анатомических театров больницы ... в конце января прибыл труп, который при жизни был телом некоего Джозефа Марцо ... Общая физиономия явно была мужской во всех отношениях. На теле не было женственных изгибов. Была густая борода. Была какая-то тонкая структура с не очень развитыми мускулами ... Распределение волос на лобке было типичным для мужчин. Возможно, нижние конечности были несколько тонкими, напоминали женские, и были покрыты волосами ... Пенис был изогнут кзади и имел размер 6 см, а с растяжкой - 10 см. Коронным 3 см в длину и 8 см в окружности. Обильная крайняя плоть . Была гипоспадия первой степени ... Две складки кожи выходили из верхней части полового члена и окружали его с обеих сторон. Они были несколько шаткими и напоминали большие половые губы .

Затем де Креккио описал внутренние органы, включая нормальное влагалище , матку , маточные трубы и яичники .

Чрезвычайно важно было определить привычки, склонности, страсти и общий характер этого человека ... Я был полон решимости написать как можно более полную историю, твердо намерен докопаться до фактов и избежать чрезмерного преувеличения. который был безудержным в разговорах многих людей, присутствовавших во время вскрытия.

Он опросил множество людей и убедился, что Джозеф Марцо «вел себя в сексуальной сфере исключительно как мужчина», вплоть до того, что дважды заразился « французской болезнью ». Причиной смерти стала еще одна серия эпизодов рвоты и диареи.

Этот счет был переведен Альфредом Bongiovanni от De Crecchio ( « Сопра ООН CASO ди apparenzi virili в уна донна » . Морганьи 7: 154-188, 1865) в 1963 году статье , опубликованной в The New England Journal медицины .

20 и 21 века

Связь чрезмерного воздействия половых стероидов с заболеваниями коры надпочечников была признана уже более века. Термин «адреногенитальный синдром» применялся как к опухолям, продуцирующим половые стероиды, так и к тяжелым формам ХАГ на протяжении большей части 20-го века, до того, как были поняты некоторые из форм ХАГ. Врожденная гиперплазия надпочечников, которая также относится к первой половине столетия, стала предпочтительным термином, чтобы уменьшить двусмысленность и подчеркнуть лежащую в основе патофизиологию заболеваний.

Современное понимание и лечение ХАГ основано на исследованиях, проведенных в Медицинской школе Джонса Хопкинса в Балтиморе в середине 20 века. Лоусон Уилкинс , «основатель» детской эндокринологии , разработал очевидно парадоксальную патофизиологию: гиперплазия и гиперпродукция надпочечников надпочечников являются результатом нарушения способности вырабатывать кортизол. Он сообщил об использовании экстрактов коры надпочечников для лечения детей с ХАГ в 1950 году. Генитальная реконструктивная хирургия также была впервые применена в Хопкинсе. После применения кариотипирования к ХАГ и другим интерсексуальным расстройствам в 1950-х годах Джон Мани , Дж. Л. Хэмпсон и Дж. Дж. Хэмпсон убедили как научное сообщество, так и общественность, что определение пола не должно основываться на каком-либо единственном биологическом критерии, и гендерная идентичность была широко изучена. и не имеет простых отношений с хромосомами или гормонами. См. Более полную историю, в том числе недавние разногласия по поводу реконструктивной хирургии, в Intersex .

К концу 1950-х годов были доступны гидрокортизон , флудрокортизон и преднизон . К 1980 году все соответствующие стероиды могли быть измерены в крови референс-лабораториями по уходу за пациентами. К 1990 году были идентифицированы почти все специфические гены и ферменты. Однако за последнее десятилетие произошел ряд новых разработок, которые более подробно обсуждаются при врожденной гиперплазии надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы :

1. Дебаты о значении реконструктивной хирургии половых органов и изменении стандартов
2. Дебаты по поводу половой принадлежности сильно вирилизованных младенцев XX
3. Новые методы лечения для улучшения результатов роста
4. Программы скрининга новорожденных для выявления ХАГ при рождении
5. Увеличение числа попыток лечения ХАГ до рождения

Общество и культура

Люди с CAH

Известные люди с CAH включают:

• Джефф Кагандахан - филиппинец, который успешно обжаловал изменение имени и пола в свидетельстве о рождении.
• Лиза Ли Дарк
• Бетси Драйвер
• Казимир Пуласки , выдвинутая гипотеза, основанная на исследовании останков

Смотрите также

• Нарушения полового развития
• Врожденные нарушения метаболизма стероидов
• Интерсекс
• Список вагинальных аномалий

использованная литература

дальнейшее чтение

• Han, Thang S .; Уокер, Брайан Р .; Арльт, Вибке; Росс, Ричард Дж. (17 декабря 2013 г.). «Лечение и результаты здоровья взрослых с врожденной гиперплазией надпочечников». Обзоры природы Эндокринология . 10 (2): 115–124. DOI : 10.1038 / nrendo.2013.239 . PMID  24342885 . S2CID  6090764 Рисунок 2: Путь стероидогенеза надпочечников.CS1 maint: postscript ( ссылка )

внешние ссылки

• Врожденная гиперплазия надпочечников по Керли