Адренергический рецептор - Adrenergic receptor
В адренергических рецепторах или адренорецептор представляют собой класс G-белок рецепторы , которые являются мишенью для многих катехоламинов как норадреналин (норадреналин) и эпинефрин (адреналин) , вырабатываемый организмом, но также много лекарственных препаратов , таких как бета - блокаторы , бета-2 (β 2 ) агонисты и агонисты альфа-2 (α 2 ) , которые используются, например, для лечения высокого кровяного давления и астмы .
Многие клетки имеют эти рецепторы, и связывание катехоламина с рецептором обычно стимулирует симпатическую нервную систему (СНС). SNS отвечает за ответ борьбы или полета , который запускается опыт таких , как упражнения или страх -causing ситуаций. Эта реакция расширяет зрачки , увеличивает частоту сердечных сокращений, мобилизует энергию и направляет кровоток от второстепенных органов к скелетным мышцам . Вместе эти эффекты имеют тенденцию к кратковременному повышению физической работоспособности.
История
К началу XIX века было решено, что стимуляция симпатических нервов может оказывать различное воздействие на ткани тела в зависимости от условий стимуляции (например, наличия или отсутствия какого-либо токсина). В течение первой половины 20 века было сделано два основных предложения для объяснения этого явления:
- Было (по крайней мере) два разных типа нейротрансмиттеров, выделяемых симпатическими нервными окончаниями, или
- Было (по крайней мере) два разных типа детекторных механизмов для одного нейромедиатора.
Первую гипотезу отстаивали Уолтер Брэдфорд Кэннон и Артуро Розенблют , которые интерпретировали множество экспериментов, чтобы затем предположить, что существует два нейротрансмиттерных вещества, которые они назвали симпатином E (для «возбуждения») и симпатином I (для «торможения»).
Вторая гипотеза нашла поддержку с 1906 по 1913 год, когда Генри Халлетт Дейл исследовал влияние адреналина (который в то время он называл адреналином), вводимого животным, на кровяное давление. Обычно адреналин повышает кровяное давление у этих животных. Хотя, если животное подвергалось воздействию эрготоксина , артериальное давление снижалось. Он предположил, что эрготоксин вызывает «избирательный паралич моторных нейоневральных соединений» (т. Е. Тех, которые имеют тенденцию повышать кровяное давление), следовательно, показывая, что в нормальных условиях существует «смешанный ответ», включая механизм, который расслабляет гладкие мышцы и вызывает падение артериального давления. Этот «смешанный ответ», когда одно и то же соединение вызывает сокращение или расслабление, был задуман как ответ различных типов соединений на одно и то же соединение.
Эта линия экспериментов была разработана несколькими группами, в том числе Д.Т. Маршем и его коллегами, которые в феврале 1948 года показали, что ряд соединений, структурно связанных с адреналином, также может проявлять либо сокращающий, либо расслабляющий эффекты, в зависимости от того, присутствовали ли другие токсины или нет. Это снова подтвердило аргумент о том, что у мышц есть два разных механизма, с помощью которых они могут реагировать на одно и то же соединение. В июне того же года Раймонд Алквист , профессор фармакологии Медицинского колледжа Джорджии, опубликовал статью о передаче адренергической нервной системы. В нем он явно назвал различные ответы, обусловленные тем, что он назвал α-рецепторами и β-рецепторами, и что единственным симпатическим передатчиком был адреналин. Хотя впоследствии было показано, что последний вывод неверен (теперь он известен как норадреналин), его рецепторная номенклатура и концепция двух различных типов детекторных механизмов для одного нейромедиатора остаются. В 1954 году он смог включить свои открытия в учебник «Фармакология Дрилла в медицине» и тем самым продемонстрировать роль участков рецепторов α и β в клеточном механизме адреналина / норадреналина. Эти концепции революционизируют достижения в фармакотерапевтических исследованиях, позволяя селективно разрабатывать определенные молекулы для лечения заболеваний, а не полагаться на традиционные исследования эффективности ранее существовавших лекарственных средств на травах.
Категории
Существует две основные группы адренорецепторов, α и β, всего 9 подтипов:
- α делятся на α 1 ( рецептор, связанный с G q ) и α 2 ( рецептор, связанный с G i )
- α 1 имеет 3 подтипа: α 1A , α 1B и α 1D.
- α 2 имеет 3 подтипа: α 2A , α 2B и α 2C.
- β делятся на β 1 , β 2 и β 3 . Все 3 связаны с белками G s , но β 2 и β 3 также связаны с G i.
G i и G s связаны с аденилатциклазой . Таким образом, связывание агониста вызывает повышение внутриклеточной концентрации второго мессенджера (Gi ингибирует продукцию цАМФ) цАМФ . Последующие эффекторы цАМФ включают цАМФ-зависимую протеинкиназу (ПКА), которая опосредует некоторые внутриклеточные события после связывания гормона.
Роли в обращении
Адреналин (адреналин) реагирует как с α-, так и с β-адренорецепторами, вызывая сужение сосудов и расширение сосудов соответственно. Хотя α-рецепторы менее чувствительны к адреналину, при активации в фармакологических дозах они перекрывают вазодилатацию, опосредованную β-адренорецепторами, поскольку периферических рецепторов α 1 больше, чем β-адренорецепторов. В результате высокий уровень циркулирующего адреналина вызывает сужение сосудов. Однако обратное верно для коронарных артерий, где ответ β 2 больше, чем ответ α 1 , что приводит к общей дилатации с усилением симпатической стимуляции. При более низких уровнях циркулирующего адреналина (физиологическая секреция адреналина) доминирует стимуляция β-адренорецептора, поскольку адреналин имеет более высокое сродство к β 2 -адренорецептору, чем α 1 -адренорецептор, вызывая расширение сосудов с последующим снижением периферического сосудистого сопротивления.
Подтипы
Поведение гладких мышц варьируется в зависимости от анатомического расположения. Ниже приводится общее описание сокращения / расслабления гладких мышц. Одно важное замечание - это дифференциальные эффекты увеличения цАМФ в гладких мышцах по сравнению с сердечными мышцами. Повышенный цАМФ будет способствовать расслаблению гладких мышц, одновременно способствуя увеличению сократимости и частоты пульса в сердечной мышце.
рецепторы α
Рецепторы α имеют как общие, так и индивидуальные эффекты. Общие (или все еще неуказанные рецепторы) действия включают:
- сужение сосудов
- снизилась моторику гладких мышц в желудочно - кишечном тракте
Неспецифические альфа-агонисты подтипа (см. Действия выше) могут использоваться для лечения ринита (они уменьшают секрецию слизи ). Неспецифические альфа-антагонисты подтипа могут использоваться для лечения феохромоцитомы (они уменьшают сужение сосудов, вызванное норадреналином).
рецептор α 1
α 1 -адренорецепторы являются членами суперсемейства рецепторов, связанных с белком G q . После активации гетеротримерный белок G , G q , активирует фосфолипазу C (PLC). PLC расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP 2 ), что, в свою очередь, вызывает увеличение инозитолтрифосфата (IP 3 ) и диацилглицерина (DAG). Прежние взаимодействует с кальциевые каналы из эндоплазматического и саркоплазматического ретикулума , тем самым изменяя содержание кальция в клетке. Это вызывает все другие эффекты, в том числе заметное замедление тока после деполяризации (sADP) в нейронах.
Действия рецептора α 1 в основном связаны с сокращением гладких мышц . Он вызывает сужение сосудов во многих кровеносных сосудах , включая сосуды кожи , желудочно-кишечного тракта , почек ( почечная артерия ) и головного мозга . Другие области сокращения гладких мышц:
- мочеточник
- семявыносящий проток
- волосы ( мышцы, укрепляющие пили )
- матка (при беременности)
- уретральный сфинктер
- уротелий и собственная пластинка
- бронхиолы (хотя и незначительные по сравнению с расслабляющим действием рецептора β 2 на бронхиолы)
- кровеносные сосуды цилиарного тела (стимуляция вызывает мидриаз )
Действия также включают гликогенолиз и глюконеогенез из жировой ткани и печени ; секреция потовых желез и реабсорбция Na + почками .
Антагонисты α 1 могут использоваться для лечения:
- гипертония - снижение артериального давления за счет уменьшения периферической вазоконстрикции
- доброкачественная гиперплазия простаты - расслабьте гладкие мышцы простаты, облегчая мочеиспускание
рецептор α 2
Рецептор α 2 связывается с белком G i / o . Это пресинаптический рецептор, вызывающий отрицательную обратную связь , например, с норадреналином (NE). Когда NE высвобождается в синапс, он отвечает за рецептор α 2 , вызывая меньшее высвобождение NE из пресинаптического нейрона. Это снижает эффект NE. На мембране нервного окончания постсинаптического адренергического нейрона также есть рецепторы α 2 .
Действия рецептора α 2 включают:
- снижение выброса инсулина из поджелудочной железы
- повышенный выброс глюкагона из поджелудочной железы
- сокращение сфинктеров в желудочно-кишечном тракте
- отрицательная обратная связь в синапсах нейронов - пресинаптическое подавление выброса норэпинефрина в ЦНС
- повышенная агрегация тромбоцитов (повышенная тенденция к свертыванию крови )
- снижает периферическое сосудистое сопротивление
Агонисты α 2 (см. действия выше) могут использоваться для лечения:
- гипертония - снижает действие симпатической нервной системы, повышающее кровяное давление
Антагонисты α 2 могут использоваться для лечения:
- импотенция - расслабление гладких мышц полового члена и облегчение кровотока
- депрессия - улучшают настроение за счет увеличения секреции норадреналина
β рецепторы
Неспецифические β-агонисты подтипа можно использовать для лечения:
- сердечная недостаточность - резко увеличьте сердечный выброс в экстренных случаях
- циркуляторный шок - увеличение сердечного выброса, таким образом перераспределяя объем крови
- анафилаксия - бронходилатация
Неспецифические β-антагонисты подтипа ( бета-блокаторы ) могут использоваться для лечения:
- сердечная аритмия - снижение выработки синусового узла, что стабилизирует работу сердца
- ишемическая болезнь сердца - снижение частоты сердечных сокращений и, как следствие, увеличение поступления кислорода
- сердечная недостаточность - предотвратите внезапную смерть, связанную с этим заболеванием, которое часто вызвано ишемией или аритмией
- гипертиреоз - снижение периферической симпатической гиперчувствительности
- мигрень - уменьшить количество приступов
- страх сцены - уменьшить тахикардию и тремор
- глаукома - снижение внутриглазного давления
рецептор β 1
Действия рецептора β 1 включают:
- увеличить сердечный выброс за счет увеличения частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный эффект), скорость проводимости (положительный дромотропный эффект), ударного объема ( за счет повышения сократительной - положительное инотропное действие) и скорость релаксации миокарда, за счет увеличения скорости секвестрации ионов кальция (положительный lusitropic эффект), который помогает увеличить частоту сердечных сокращений
- увеличить секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек
- увеличить секрецию ренина из почек
- увеличить секрецию грелина из желудка
β 2 рецептор
Действия рецептора β 2 включают:
- расслабление гладких мышц во многих областях тела, например, в бронхах ( расширение бронхов , см. сальбутамол ), желудочно-кишечном тракте (снижение подвижности), венах (расширение кровеносных сосудов), особенно в скелетных мышцах (хотя этот сосудорасширяющий эффект норадреналина относительно невелик. и подавлены опосредованной альфа-адренорецепторами вазоконстрикции)
- липолиз в жировой ткани
- анаболизм в скелетных мышцах
- поглощение калия клетками
- расслабить небеременную матку
- расслабиться детрузор мочевого пузыря из мочевого пузыря стены
- расширять артерии до скелетных мышц
- гликогенолиз и глюконеогенез
- стимулирует секрецию инсулина
- контрактные сфинктеры из желудочно - кишечного тракта
- утолщенные выделения слюнных желез
- ингибировать высвобождение гистамина из тучных клеток
- участвует в мозговой - иммунной коммуникации
& beta ; 2 - агонисты (см действия выше) могут быть использованы для лечения:
- астма и ХОБЛ - уменьшают сокращение гладких мышц бронхов, расширяя бронх
- гиперкалиемия - увеличение потребления калия клетками
- преждевременные роды - уменьшение сокращений гладких мышц матки
β 3 рецептор
Действия рецептора β 3 включают:
- увеличение липолиза в жировой ткани
- расслабить мочевой пузырь
β 3 агонисты теоретически могут использоваться в качестве препаратов для похудания , но их действие ограничивается побочным эффектом тремора .
Смотрите также
Примечания
использованная литература
дальнейшее чтение
- Звонил HP, Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж. (2007). «Глава 11: Норадренергическая передача». Фармакология Рэнга и Дейла (6-е изд.). Эльзевьер Черчилль Ливингстон. С. 169–170. ISBN 978-0-443-06911-6.