Конечный продукт с улучшенным гликированием - Advanced glycation end-product
Конечные продукты улучшенного гликирования ( AGE ) - это белки или липиды, которые становятся гликированными в результате воздействия сахаров. Они представляют собой биомаркеры, влияющие на старение и развитие или ухудшение многих дегенеративных заболеваний , таких как диабет , атеросклероз , хроническое заболевание почек и болезнь Альцгеймера .
Диетические источники
Продукты животного происхождения с высоким содержанием жира и белка, как правило, богаты AGE и склонны к дальнейшему образованию AGE во время приготовления. Однако только низкомолекулярные AGE усваиваются с пищей, и было обнаружено, что у вегетарианцев общие концентрации AGE выше, чем у невегетарианцев. Таким образом, неясно, способствуют ли пищевые AGE заболеваниям и старению или имеют значение только эндогенные AGE (производимые в организме). Это не освобождает диету от потенциально негативного влияния на ВОЗРАСТ, но потенциально подразумевает, что диетический AGE может заслуживать меньшего внимания, чем другие аспекты диеты, которые приводят к повышению уровня сахара в крови и образованию AGE.
Последствия
AGE влияют практически на все типы клеток и молекул в организме и считаются одним из факторов старения и некоторых хронических заболеваний, связанных с возрастом. Также считается, что они играют причинную роль в сосудистых осложнениях сахарного диабета .
AGE возникают при определенных патологических состояниях, таких как окислительный стресс из-за гипергликемии у пациентов с диабетом. AGE также играют роль провоспалительных медиаторов при гестационном диабете .
В контексте сердечно-сосудистых заболеваний AGE могут вызывать перекрестное сшивание коллагена , что может вызывать жесткость сосудов и захват частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в стенках артерий. AGE также могут вызывать гликирование ЛПНП, что может способствовать его окислению. Окисленные ЛПНП - один из основных факторов развития атеросклероза. Наконец, AGE могут связываться с RAGE (рецептором конечных продуктов гликирования) и вызывать окислительный стресс, а также активацию воспалительных путей в эндотелиальных клетках сосудов.
При других заболеваниях
AGE вовлечены в болезнь Альцгеймера, сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. Механизм, с помощью которого AGE вызывают повреждение, осуществляется через процесс, называемый перекрестным связыванием, который вызывает внутриклеточное повреждение и апоптоз. Они образуют фотосенсибилизаторы в хрусталике, что влияет на развитие катаракты. Снижение мышечной функции также связано с возрастом возраста.
Патология
AGE имеют ряд патологических эффектов , таких как:
- Повышенная проницаемость сосудов .
- Повышенная жесткость артерий
- Подавление расширения сосудов за счет воздействия оксида азота .
- Окисляющий ЛПНП .
- Связывающие клетки, включая макрофаги , эндотелиальные и мезангиальные клетки , индуцируют секрецию различных цитокинов .
- Усиленный окислительный стресс .
- Уровни гемоглобина-AGE повышены у лиц с диабетом, и на экспериментальных моделях было показано, что другие белки AGE накапливаются со временем, увеличиваясь от 5 до 50 раз в течение 5–20 недель в сетчатке, хрусталике и коре головного мозга крыс с диабетом. Подавление образования AGE уменьшало степень нефропатии у диабетических крыс. Следовательно, вещества, которые ингибируют образование AGE, могут ограничивать прогрессирование заболевания и могут предлагать новые инструменты для терапевтических вмешательств в терапии AGE-опосредованного заболевания.
- AGE имеют специфические клеточные рецепторы; лучше всего охарактеризованы те, которые называются RAGE . Активация клеточного RAGE на эндотелии, мононуклеарных фагоцитах и лимфоцитах запускает образование свободных радикалов и экспрессию медиаторов воспалительных генов. Такое усиление окислительного стресса приводит к активации фактора транскрипции NF-κB и способствует экспрессии регулируемых NF-κB генов, которые связаны с атеросклерозом.
Реактивность
Белки обычно гликируются через остатки лизина . У человека гистоны в ядре клетки наиболее богаты лизином и, следовательно, образуют гликозилированный белок N (6) -карбоксиметиллизин (CML).
Рецептор прозвище RAGE, из г eceptor для более dvanced г lycation е й продукции , находится на многие клетки, в том числе эндотелиальных клеток , гладких мышечных , клетку иммунной системы из ткани , такие как легкие, печень и почки. Этот рецептор, связываясь с AGE, способствует возникновению хронических воспалительных заболеваний, связанных с возрастом и диабетом, таких как атеросклероз , астма , артрит , инфаркт миокарда , нефропатия , ретинопатия , пародонтит и невропатия . Патогенез этого процесса гипотетически активации ядерного фактора каппа В ( NF-кВ ) после связывания AGE. NF-κB контролирует несколько генов , участвующих в воспалении .
Оформление
При клиренсе или скорости, с которой вещество удаляется или выводится из организма, было обнаружено, что клеточный протеолиз AGE - расщепление белков - производит пептиды AGE и «свободные от AGE аддукты » (аддукты AGE, связанные с одним амином. кислоты ). Последние после попадания в плазму могут выводиться с мочой .
Тем не менее, устойчивость белков внеклеточного матрикса к протеолизу делает их конечные продукты продвинутого гликирования менее благоприятными для удаления. В то время как AGE свободные аддукты выпущены непосредственно в мочу, AGE пептиды эндоцитированные по эпителиальным клеткам в проксимальных канальцах , а затем деградируют с помощью системы endolysosomal для получения AGE аминокислот. Считается, что эти кислоты затем возвращаются во внутреннее пространство или просвет почек для экскреции . Аддукты, не содержащие AGE, являются основной формой, через которую AGE выводятся с мочой, при этом AGE-пептиды встречаются в меньшей степени, но накапливаются в плазме пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Более крупные внеклеточные белки AGE не могут проходить через базальную мембрану почечного тельца и должны сначала расщепляться на пептиды AGE и не содержащие AGE аддукты. Периферийное макрофагов , а также печени синусоидальных эндотелиальных клеток и клеток Купфера были вовлечены в этот процесс, хотя участие в реальной жизни печени оспорен.
Белки большого размера AGE, неспособные проникать в капсулу Боумена, способны связываться с рецепторами на эндотелиальных и мезангиальных клетках и с мезангиальным матриксом. Активация RAGE индуцирует выработку различных цитокинов , включая TNFβ , который опосредует ингибирование металлопротеиназы и увеличивает выработку мезангиального матрикса, что приводит к гломерулосклерозу и снижению функции почек у пациентов с необычно высокими уровнями AGE.
Несмотря на то, единственной форме подходит для экскреции, продукты распада AGE-то есть, пептиды и свободных аддуктов-являются более агрессивными , чем возраст белки , из которых они получены, и они могут увековечить связанные патологии у пациентов с сахарным диабетом, даже после того, как гипергликемия имеет взяты под контроль.
Некоторые AGE обладают врожденной каталитической окислительной способностью, в то время как активация NAD (P) H-оксидазы посредством активации RAGE и повреждения митохондриальных белков, приводящего к дисфункции митохондрий, также может вызывать окислительный стресс. Исследование in vitro 2007 года показало, что AGE могут значительно увеличить экспрессию мРНК TGF-β1, CTGF, Fn в клетках NRK-49F за счет усиления окислительного стресса, и предположили, что ингибирование окислительного стресса может лежать в основе эффекта экстракта гинкго билоба при диабетической нефропатии. . Авторы предположили, что антиоксидантная терапия может помочь предотвратить накопление AGE и индуцированное повреждение. В конце концов, необходим эффективный клиренс, а тем, кто страдает возрастным возрастом из-за дисфункции почек, может потребоваться трансплантация почки.
У диабетиков, у которых наблюдается повышенная выработка AGE, повреждение почек снижает последующее удаление AGE с мочой, образуя петлю положительной обратной связи, которая увеличивает скорость повреждения. В исследовании 1997 года диабетикам и здоровым людям давали один прием пищи из яичного белка (56 г белка), приготовленного со 100 г фруктозы или без него; иммунореактивность AGE после еды с фруктозой увеличилась более чем в 200 раз.
Возможная терапия
ВОЗРАСТ - предмет постоянных исследований. Существует три терапевтических подхода: предотвращение образования AGE, разрыв сшивок после их образования и предотвращение их негативных эффектов.
Соединения, которые ингибируют образование AGE в лабораторных условиях, включают витамин C , агматин , бенфотиамин , пиридоксамин , альфа-липоевую кислоту , таурин , пимагедин , аспирин , карнозин , метформин , пиоглитазон и пентоксифиллин . Было показано, что активация рецептора TRPA-1 липоевой кислотой или подокарпиновой кислотой снижает уровни AGES за счет усиления детоксикации метилглиоксаля, основного предшественника нескольких AGE.
Исследования на крысах и мышах показали, что природные фенолы, такие как ресвератрол и куркумин, могут предотвратить негативные эффекты AGE.
Соединения, которые, как считается, разрушают некоторые существующие поперечные связи AGE, включают алагебриум (и родственные ALT-462, ALT-486 и ALT-946) и бромид N-фенацилтиазолия . Одно исследование in vitro показывает, что розмариновая кислота не выполняет AGE-разрушающий потенциал ALT-711.
Однако не известно ни одного агента, способного расщеплять наиболее распространенный AGE, глюкозепан , который, по-видимому , в 10-1000 раз чаще встречается в тканях человека, чем любой другой перекрестно-сшивающий AGE.
С другой стороны, некоторые химические вещества, такие как аминогуанидин , могут ограничивать образование AGE, вступая в реакцию с 3-дезоксиглюкозоном .