Аллопуринол - Allopurinol

Аллопуринол
Аллопуринол V.1.svg
Аллопуринол 3d structure.png
Клинические данные
Торговые наименования Цилоприм, Капленал, Зилорик и др.
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682673
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь (таблетка), внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 78 ± 20%
Связывание с белками Незначительный
Метаболизм печень (80% оксипуринола , 10% рибозидов аллопуринола)
Ликвидация Период полураспада 2 ч (оксипуринол 18–30 ч)
Идентификаторы
  • 1 H- пиразоло [3,4- d ] пиримидин-4 (2 H ) -он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.005.684 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 5 H 4 N 4 O
Молярная масса 136,114  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • c1c2c ([nH] n1) ncnc2O
  • InChI = 1S / C5H4N4O / c10-5-3-1-8-9-4 (3) 6-2-7-5 / h1-2H, (H2,6,7,8,9,10) проверитьY
  • Ключ: OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Аллопуринол - это лекарство, используемое для снижения уровня мочевой кислоты в крови . Он специально используется для предотвращения подагры , предотвращения определенных типов камней в почках и при высоком уровне мочевой кислоты, который может возникнуть при химиотерапии . Его принимают внутрь или вводят в вену .

Общие побочные эффекты при приеме внутрь включают зуд и сыпь. Общие побочные эффекты при использовании в виде инъекций включают рвоту и проблемы с почками . Хотя исторически это не рекомендуется, начинать прием аллопуринола во время приступа подагры, по-видимому, безопасно. Тем, кто уже принимает лекарство, его следует продолжать даже во время острого приступа подагры. Хотя использование во время беременности , по всей видимости, не причиняет вреда, такое использование недостаточно изучено. Аллопуринол входит в группу лекарств, ингибирующих ксантиноксидазу .

Аллопуринол был одобрен для медицинского применения в США в 1966 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения , наиболее безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения . Аллопуринол доступен как универсальный препарат . В 2019 году это было 43-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 15  миллионов рецептов.

Медицинское использование

Подагра

Аллопуринол используется для уменьшения образования уратов в условиях, когда отложение уратов уже произошло или предсказуемо. Конкретные заболевания и состояния, при которых он используется, включают подагрический артрит, кожные тофусы, камни в почках, идиопатическую подагру; литиаз мочевой кислоты; острая нефропатия мочевой кислоты; неопластические заболевания и миелопролиферативные заболевания с высокой скоростью обновления клеток, при которых высокие уровни уратов возникают либо спонтанно, либо после цитотоксической терапии; определенные ферментные нарушения, которые приводят к перепроизводству уратов, например: гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза , включая синдром Леша-Найхана ; глюкозо-6-фосфатаза, включая болезнь накопления гликогена ; фосфорибозилпирофосфатсинтетаза , фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза ; аденинфосфорибозилтрансфераза .

Он также используется для лечения камней в почках, вызванных недостаточной активностью аденинфосфорибозилтрансферазы .

Синдром лизиса опухоли

Аллопуринол также широко использовался для лечения синдрома лизиса опухоли при химиотерапевтическом лечении, поскольку эти режимы могут быстро вызвать тяжелую острую гиперурикемию; однако его постепенно заменили уратоксидазной терапией. Внутривенные препараты используются при этом показании, когда люди не могут принимать лекарство через рот.

Воспалительное заболевание кишечника

Совместная терапия аллопуринолом используется для улучшения результатов у людей с воспалительным заболеванием кишечника и болезнью Крона, которые не реагируют на монотерапию тиопурином. Также было показано, что совместная терапия значительно уменьшает побочные эффекты гепатотоксичности при лечении ВЗК. Кооперативная терапия неизменно требует снижения дозы тиопурина, обычно до одной трети стандартной дозы в зависимости от генетического статуса пациента в отношении тиопуринметилтрансферазы .

Психиатрические расстройства

Аллопуринол был протестирован в качестве дополнительной стратегии лечения мании при биполярном расстройстве . Метааналитические данные показали, что дополнительный аллопуринол превосходит плацебо при острой мании (как со смешанными признаками, так и без них). На его эффективность не влияли дозировка, продолжительность наблюдения или сопутствующее стандартное лечение.

Побочные эффекты

Поскольку аллопуринол не является урикозурическим средством , его можно применять людям с плохой функцией почек . Однако для людей с нарушением функции почек аллопуринол имеет два недостатка. Во-первых, его дозировка сложна. Во-вторых, некоторые люди гиперчувствительны к препарату; поэтому его использование требует тщательного контроля.

Аллопуринол оказывает редкое, но потенциально смертельное побочное действие на кожу. Наиболее серьезным побочным эффектом является синдром гиперчувствительности, состоящий из лихорадки, кожной сыпи, эозинофилии , гепатита и ухудшения функции почек. Аллопуринол является одним из препаратов, которые, как известно, вызывают синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз , два опасных для жизни дерматологических состояния. Чаще встречается менее серьезная сыпь, которая приводит к отмене этого препарата.

Реже аллопуринол может вызывать угнетение элементов костного мозга, что приводит к цитопении , а также к апластической анемии . Кроме того, у некоторых пациентов аллопуринол может вызывать периферический неврит , хотя это редкий побочный эффект. Еще один побочный эффект аллопуринола - интерстициальный нефрит .

Аллопуринол нельзя давать людям, страдающим от него аллергией.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия обширны и заключаются в следующем:

  • Азатиоприн и 6-меркаптопурин : Азатиоприн метаболизируется до 6-меркаптопурина, который, в свою очередь, инактивируется действием ксантиноксидазы - мишени аллопуринола. Назначение аллопуринола с любым из этих препаратов в их нормальной дозе приведет к передозировке любым из этих препаратов; следует вводить только четверть обычной дозы 6-меркаптопурина или азатиоприна;
  • Диданозин : значения Cmax и AUC диданозина в плазме примерно удваивались при одновременном лечении аллопуринолом; его не следует вводить одновременно с аллопуроинолом, и, если это необходимо, следует уменьшить дозу и тщательно наблюдать за пациентом.

Аллопуринол может также увеличивать активность или период полувыведения следующих препаратов в порядке серьезности и достоверности взаимодействия:

Одновременное применение следующих препаратов может снизить активность аллопуринола или уменьшить его период полувыведения:

Одновременный прием следующих препаратов может вызвать гиперчувствительность или кожную сыпь:

Фармакология

Распространенное заблуждение состоит в том, что аллопуринол метаболизируется его мишенью, ксантиноксидазой , но это действие в основном осуществляется альдегидоксидазой . Активным метаболитом аллопуринола является оксипуринол , который также является ингибитором ксантиноксидазы. Аллопуринол почти полностью метаболизируется до оксипуринола в течение двух часов после приема внутрь, тогда как оксипуринол медленно выводится почками в течение 18–30 часов. По этой причине считается, что оксипуринол отвечает за большую часть эффекта аллопуринола.

Механизм действия

Аллопуринол - аналог пурина; это структурный изомер в гипоксантин (естественные пуринов в организме) и является ингибитором фермента ксантиноксидазы . Ксантиноксидаза отвечает за последовательное окисление гипоксантина и ксантина , в результате чего образуется мочевая кислота , продукт метаболизма пуринов человека. Помимо блокирования выработки мочевой кислоты, ингибирование ксантиноксидазы вызывает повышение уровня гипоксантина и ксантина. В то время как ксантин не может быть преобразован в пуриновые риботиды, гипоксантин может быть спасен к пуриновым риботидам аденозина и гуанозин монофосфатам . Повышенные уровни этих риботидов могут вызывать ингибирование по обратной связи амидофосфорибозилтрансферазы , первого и ограничивающего скорость фермента биосинтеза пуринов. Следовательно, аллопуринол снижает образование мочевой кислоты, а также может ингибировать синтез пурина.

Фармакогенетика

Аллель HLA-B * 5801 является генетическим маркером тяжелых кожных побочных реакций, вызванных аллопуринолом, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Частота аллеля HLA-B * 5801 варьируется в зависимости от этнической принадлежности: у китайцев хань и тайцев частота аллелей HLA-B * 5801 составляет около 8%, по сравнению с европейскими и японскими популяциями, у которых частоты аллелей составляют около 1,0% и 0,5. %, соответственно. Повышение риска развития индуцированного аллопуринолом SJS или TEN у лиц с аллелем HLA-B * 5801 (по сравнению с теми, у кого нет этого аллеля) очень велико, от 40 до 580 раз. в опасности, в зависимости от этнической принадлежности. По состоянию на 2011 год утвержденная FDA этикетка препарата для аллопуринола не содержала никакой информации об аллеле HLA-B * 5801, хотя ученые FDA опубликовали исследование в 2011 году, в котором сообщалось о сильной, воспроизводимой и последовательной связи между аллелем и аллопуринол-индуцированным. SJS и TEN. Тем не менее, Американский колледж ревматологии рекомендует проводить скрининг на HLA-B * 5801 в группах высокого риска ( например, корейцы с хронической болезнью почек 3 или более тяжелой стадии и лица китайского и тайского происхождения хань) и назначать пациентам с положительным аллелем альтернативный препарат. В рекомендациях Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики указано, что аллопуринол противопоказан известным носителям аллеля HLA-B * 5801.

История

Аллопуринол был впервые синтезирован и описан в 1956 году Роландом К. Робинсом (1926–1992) в поисках противоопухолевых средств. Поскольку аллопуринол ингибирует распад ( катаболизм ) тиопуринового препарата меркаптопурина , и позже он был протестирован Уэйном Рандлсом в сотрудничестве с лабораторией Гертруды Элион в Wellcome Research Laboratories, чтобы увидеть, может ли он улучшить лечение острого лимфобластного лейкоза за счет усиления действия. меркаптопурина. Однако при совместной терапии меркаптопурином и аллопуринолом улучшения лейкемии не наблюдалось, поэтому работа перешла к другим соединениям, и команда начала тестировать аллопуринол как потенциальную возможность подагры. Аллопуринол впервые появился на рынке для лечения подагры в 1966 году.

Общество и культура

Чистый аллопуринол представляет собой белый порошок.

Составы

Аллопуринол продается в виде инъекций для внутривенного введения и в виде таблеток.

Бренды

Аллопуринол продается в Соединенных Штатах с 19 августа 1966 года, когда он был впервые одобрен FDA под торговым наименованием Zyloprim. Аллопуринол в то время продавался компанией Burroughs-Wellcome . Аллопуринол - это непатентованный препарат, продаваемый под различными торговыми марками, включая Аллогексал, Аллосиг, Милурит, Аллорил, Прогут, Юриколиз, Цилоприм, Зилорик, Зайрик и Алурон.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки