Аллостерический модулятор - Allosteric modulator

В области фармакологии и биохимии , аллостерические модуляторы представляют собой группа веществ , которые связываются с рецептором , чтобы изменить ответ , что рецептор к стимулу. Некоторые из них, например бензодиазепины , являются наркотиками. Сайт, с которым связывается аллостерический модулятор (т.е. аллостерический сайт ), не является тем же сайтом, с которым будет связываться эндогенный агонист рецептора (т.е. ортостерический сайт ). И модуляторы, и агонисты могут называться лигандами рецепторов .

Аллостерические модуляторы могут быть одного из трех типов: положительный, отрицательный или нейтральный. Положительные типы увеличивают ответ рецептора за счет увеличения вероятности связывания агониста с рецептором (т. Е. Сродства ), увеличения его способности активировать рецептор (т. Е. Эффективности ) или того и другого. Отрицательные типы снижают сродство и / или эффективность агонистов. Нейтральные типы не влияют на активность агонистов, но могут препятствовать связыванию других модуляторов с аллостерическим сайтом. Некоторые модуляторы также действуют как аллостерические агонисты.

Термин «аллостерический» происходит от греческого языка. Аллос означает «другой», а стереосистемы - «твердое тело» или «форма». Это может быть переведено как «другая форма», что указывает на конформационные изменения внутри рецепторов, вызванные модуляторами, посредством которых модуляторы влияют на функцию рецептора.

Вступление

Аллостерические модуляторы могут изменять сродство и эффективность других веществ, действующих на рецептор. Модулятор может также увеличивать сродство и снижать эффективность или наоборот. Сродство - это способность вещества связываться с рецептором . Эффективность - это способность вещества активировать рецептор, выраженная в процентах от способности вещества активировать рецептор по сравнению с эндогенным агонистом рецептора . Если эффективность равна нулю, вещество считается антагонистом .

Ортостерический агонист (A) связывается с ортостерическим сайтом (B) рецептора (E). Аллостерический модулятор (C) связывается с аллостерическим сайтом (D). Модулятор увеличивает / снижает сродство (1) и / или эффективность (2) агониста. Модулятор также может действовать как агонист и вызывать агонистический эффект (3). Модулированный ортостерический агонист влияет на рецептор (4). Далее следует ответ рецептора (F).

Сайт, с которым связываются эндогенные агонисты, называется ортостерическим сайтом . Модуляторы не привязаны к этому сайту. Они связываются с любыми другими подходящими сайтами, которые называются аллостерическими сайтами . При связывании модуляторы обычно изменяют трехмерную структуру (т.е. конформацию ) рецептора. Это часто вызывает изменение ортостерического сайта, что может изменить эффект связывания агониста. Аллостерические модуляторы также могут стабилизировать одну из нормальных конфигураций рецептора.

На практике модуляция может быть сложной. Модулятор может действовать как частичный агонист , то есть ему не нужен агонист, который он модулирует, для получения агонистических эффектов. Кроме того, модуляция не может в равной степени влиять на сродство или эффективность различных агонистов. Если группа разных агонистов, которые должны обладать одинаковым действием, связываются с одним и тем же рецептором, некоторые модуляторы могут не модулировать их одинаково.

Классы

Модулятор может иметь 3 эффекта в рецепторе. Один из них - это способность или неспособность активировать рецептор (2 возможности). Два других - это аффинность и эффективность агонистов. Их можно увеличивать, опускать или оставлять нетронутыми (3 и 3 возможности). Это дает 17 возможных комбинаций модулятора. Их будет 18 (= 2 * 3 * 3), если также включен нейтральный тип модулятора.

По всем практическим соображениям эти комбинации можно обобщить только на 5 классов и 1 нейтральный:

  • положительные аллостерические модуляторы ( PAM ) увеличивают аффинность и / или эффективность агонистов. Клинические примеры являются бензодиазепины , такие как диазепам , алпразолам и хлордиазепоксидом , которые модулируют ГАМК А -рецепторы , и cinacalcet , который модулирует рецепторы кальция зондирования .
    • PAM-агонисты действуют как PAM, но также как агонисты с агонистами, которые они модулируют, и без них.
    • Антагонисты PAM действуют как PAM, но также действуют как антагонисты и снижают эффективность агонистов, которые они модулируют.
  • отрицательные аллостерические модуляторы ( NAM ) снижают аффинность и / или эффективность агонистов. Маравирок - это лекарство, модулирующее CCR5 . Фенобам , разеглюрант и дипраглюрант являются экспериментальными модуляторами GRM5 .
    • Агонисты NAM действуют как NAM, но также как агонисты с агонистами, которые они модулируют, и без них.
  • нейтральные аллостерические модуляторы не влияют на активность агонистов, но связываются с рецептором и предотвращают связывание PAM и других модуляторов с одним и тем же рецептором, тем самым подавляя их модуляцию. Нейтральные модуляторы также называют молчащими аллостерическими модуляторами ( SAM ) или нейтральными аллостерическими лигандами ( NAL ). Примером может служить 5-метил-6- (фенилэтинил) пиридин ( 5MPEP ), исследовательское химическое вещество , которое связывается с GRM5.

Механизмы

Из-за разнообразия местоположений на рецепторах, которые могут служить сайтами для аллостерической модуляции, а также из-за отсутствия окружающих их регуляторных сайтов, аллостерические модуляторы могут действовать по самым разным механизмам.

Модулирующая привязка

Некоторые аллостерические модуляторы вызывают конформационное изменение своего рецептора-мишени, которое увеличивает сродство связывания и / или эффективность агониста рецептора. Примеры таких модуляторов включают бензодиазепины и барбитураты , которые являются ГАМК А рецептора положительные аллостерические модуляторы . Бензодиазепины, такие как диазепам, связываются между α и γ субъединицами ионных каналов рецептора ГАМК A и увеличивают частоту открытия канала, но не продолжительность каждого открытия. Барбитураты, такие как фенобарбитал, связывают β-домены и увеличивают продолжительность каждого открытия, но не частоту.

Модулирующая развязка

CX614, PAM для связывания рецептора AMPA с аллостерическим сайтом и стабилизации закрытой конформации

Некоторые модуляторы действуют для стабилизации конформационных изменений, связанных с состоянием, связанным с агонистом. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет в активной конформации, но не мешает рецептору вернуться в неактивное состояние. С большей вероятностью оставаться в активном состоянии рецептор будет дольше связываться с агонистом. Рецепторы AMPA, модулируемые анирацетамом и CX614, будут медленнее дезактивироваться и способствовать большему общему транспорту катионов. Это, вероятно, достигается за счет связывания анирацетама или CX614 с обратной стороной «раковины моллюска», которая содержит сайт связывания для глутамата , стабилизируя закрытую конформацию, связанную с активацией рецептора AMPA.

Предотвращение десенсибилизации

Общий сигнал может быть увеличен за счет предотвращения десенсибилизации рецептора. Десенсибилизация предотвращает активацию рецептора, несмотря на присутствие агониста. Это часто вызвано многократным или интенсивным воздействием агониста. Устранение или уменьшение этого явления увеличивает общую активацию рецептора. Рецепторы AMPA подвержены десенсибилизации из-за нарушения димерного интерфейса лиганд-связывающего домена. Было показано, что циклотиазид стабилизирует этот интерфейс и замедляет десенсибилизацию, и поэтому считается положительным аллостерическим модулятором.

Стабилизация активной / неактивной конформации

Модуляторы могут напрямую регулировать рецепторы, а не влиять на связывание агониста. Подобно стабилизации связанной конформации рецептора, модулятор, который действует в этом механизме, стабилизирует конформацию, связанную с активным или неактивным состоянием. Это увеличивает вероятность того, что рецептор будет соответствовать стабилизированному состоянию и соответственно модулировать активность рецептора. Рецепторы, чувствительные к кальцию, можно модулировать таким образом, регулируя pH . Более низкий pH увеличивает стабильность неактивного состояния и тем самым снижает чувствительность рецептора. Предполагается, что изменения зарядов, связанные с корректировкой pH, вызывают конформационные изменения рецептора, способствующие инактивации.

Взаимодействие с агонистами

Модуляторы, которые увеличивают аффинность только частичных и полных агонистов, позволяют быстрее достичь максимума их эффективности при более низких концентрациях агонистов, т.е. наклон и плато кривой доза-ответ смещаются в сторону более низких концентраций.

Модуляторы, повышающие эффективность, увеличивают максимальную эффективность частичных агонистов. Полные агонисты уже полностью активируют рецепторы, поэтому модуляторы не влияют на их максимальную эффективность, но несколько смещают их кривые ответа в сторону более низких концентраций агонистов.

Медицинское значение

Преимущества

Родственные рецепторы имеют ортостерические сайты, которые очень похожи по структуре, поскольку мутации внутри этого сайта могут особенно снижать функцию рецептора. Это может быть вредным для организмов, поэтому эволюция часто не способствует таким изменениям. Аллостерические сайты менее важны для функции рецепторов, поэтому они часто сильно различаются между родственными рецепторами. Вот почему, по сравнению с ортостерическими препаратами, аллостерические препараты могут быть очень специфичными , то есть нацеливать свое действие только на очень ограниченный набор типов рецепторов. Однако такая вариабельность аллостерических участков наблюдается также у разных видов, поэтому эффекты аллостерических препаратов сильно различаются между видами.

Модуляторы не могут полностью включать или выключать рецепторы, поскольку действие модулятора зависит от эндогенных лигандов, таких как нейротрансмиттеры , производство которых в организме ограничено и контролируется. Это может снизить риск передозировки по сравнению с ортостерическими препаратами аналогичного действия. Это также может позволить использовать стратегию, при которой дозы, достаточно большие для насыщения рецепторов, можно безопасно принимать для продления действия лекарства. Это также позволяет рецепторам активироваться в заданное время (то есть в ответ на стимул) вместо того, чтобы постоянно активироваться агонистом, независимо от времени или цели.

Модуляторы влияют на существующие реакции в тканях и могут обеспечивать нацеливание лекарств на ткани. В этом отличие от ортостерических препаратов, которые, как правило, оказывают менее целенаправленное действие в организме на все рецепторы, с которыми они могут связываться.

Также было показано, что у некоторых модуляторов отсутствует десенсибилизирующий эффект, который оказывают некоторые агонисты. Никотиновые рецепторы ацетилхолина , например, быстро снижают чувствительность в присутствии агонистов, но сохраняют нормальную функцию в присутствии PAM.

Приложения

Аллостерическая модуляция оказалась полезной для многих состояний, которые ранее было трудно контролировать с помощью других фармацевтических препаратов. Это включает:

  • уменьшение негативных симптомов (дефицита), связанных с шизофренией, с помощью экспериментальных положительных модуляторов mGluR5, таких как 4-нитро- N - (1,3-дифенил- 1H- пиразол-5-ил) бензамид ( VU-29 ).
  • снижение беспокойства за счет позитивной модуляции рецепторов ГАМК.
  • снижение интенсивности нарушений сна за счет положительной регуляции рецепторов ГАМК.
  • уменьшение депрессивных симптомов большого депрессивного расстройства и шизофрении за счет позитивной модуляции дофаминовых рецепторов. Примеры включают DETQ , DPTQ и LY3154207 , которые являются экспериментальными позитивными модуляторами рецептора D 1 .

Смотрите также

использованная литература