Дефицит антитрипсина альфа-1 - Alpha-1 antitrypsin deficiency
Дефицит антитрипсина альфа-1 | |
---|---|
Другие имена | дефицит α1-антитрипсина |
Структура антитрипсина Альфа-1 | |
Специальность | Пульмонология , Гепатология , Медицинская генетика |
Симптомы | Одышка , хрипы , желтоватая кожа |
Осложнения | ХОБЛ , цирроз печени , желтуха новорожденных , панникулит |
Обычное начало | От 20 до 50 лет |
Причины | Мутации в SERPINA1 гена |
Факторы риска | Северная Европа и Пиренейское происхождение |
Диагностический метод | На основании симптомов, анализов крови , генетических тестов |
Дифференциальная диагностика | Астма |
Уход | Лекарства, трансплантации легких , пересадка печени |
Медикамент | Бронходилататоры , ингаляционные стероиды , антибиотики , внутривенные инфузии белка A1AT |
Прогноз | Ожидаемая продолжительность жизни ~ 50 лет (курящие), почти нормальная (некурящие) |
Частота | 1 из 2500 (европейцы) |
Дефицит антитрипсина альфа-1 ( A1AD или AATD ) - это генетическое заболевание, которое может привести к заболеванию легких или печени . Проблемы с легкими возникают обычно в возрасте от 20 до 50 лет. Это может привести к одышке , хрипу или повышенному риску инфекций легких . Осложнения могут включать хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), цирроз печени , желтуху новорожденных или панникулит .
A1AD возникает из-за мутации в гене SERPINA1 , которая приводит к недостаточному количеству альфа-1-антитрипсина (A1AT). Факторы риска заболеваний легких включают курение табака и пыль из окружающей среды . Основной механизм включает разблокировку эластазы нейтрофилов и накопление аномального A1AT в печени. Это аутосомно-содоминантный , что означает, что один дефектный аллель имеет тенденцию вызывать более легкое заболевание, чем два дефектных аллеля. Диагноз подозревается на основании симптомов и подтверждается анализами крови или генетическими тестами .
Лечение заболеваний легких может включать бронходилататоры , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекций, антибиотики . Также могут быть рекомендованы внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелых заболеваниях трансплантация легких . Пациентам с тяжелым заболеванием печени возможна трансплантация печени . Рекомендуется избегать курения. Также рекомендуется вакцинация от гриппа , пневмококка и гепатита . Средняя продолжительность жизни курильщиков - 50 лет, а среди не курящих - почти нормальная продолжительность жизни.
Заболевание поражает примерно 1 из 2500 человек европейского происхождения. Серьезный дефицит встречается примерно у 1 из 5000. У азиатов это редкость. Считается, что около 3% людей с ХОБЛ страдают этим заболеванием. Дефицит антитрипсина альфа-1 был впервые описан в 1960-х годах.
Признаки и симптомы
У людей с A1AD может развиться хроническая обструктивная болезнь легких ( эмфизема ) в возрасте от 30 до 40 лет даже без курения в анамнезе , хотя курение значительно увеличивает риск. Симптомы могут включать одышку (при физической нагрузке, а затем и в состоянии покоя), хрипы и выделение мокроты . Симптомы могут напоминать рецидивирующие респираторные инфекции или астму .
A1AD может вызывать несколько проявлений, связанных с заболеванием печени, включая нарушение функции печени и цирроз . У новорожденных дефицит альфа-1-антитрипсина может привести к раннему началу желтухи, за которой следует длительная желтуха. От 3% до 5% детей с мутациями ZZ заболевают опасными для жизни заболеваниями печени, включая печеночную недостаточность. A1AD - основная причина трансплантации печени у новорожденных. У новорожденных и детей A1AD может вызывать желтуху, плохое питание, недостаточную прибавку в весе, гепатомегалию и спленомегалию .
Помимо ХОБЛ и хронического заболевания печени, дефицит α 1 -антитрипсина был связан с некротическим панникулитом (заболеванием кожи) и с гранулематозом с полиангиитом, при котором воспаление кровеносных сосудов может поражать ряд органов, но преимущественно легкие и почки.
Генетика
Ингибитор серпин-пептидазы, клад А, член 1 ( SERPINA1 ) - это ген, кодирующий белок альфа-1 антитрипсин . SERPINA1 была локализована на хромосоме 14q32. Выявлено более 75 мутаций гена SERPINA1 , многие из которых имеют клинически значимые эффекты. Наиболее частой причиной тяжелого дефицита PiZ является замена одной пары оснований, приводящая к мутации глутаминовой кислоты на лизин в положении 342 (dbSNP: rs28929474), тогда как PiS вызывается мутацией глутаминовой кислоты в валин в положении 264 (dbSNP : rs17580). Описаны и другие более редкие формы.
Патофизиология
A1AT в основном вырабатывается в печени , некоторые из них вырабатываются энтероцитами и моноцитами , и одна из его функций - защита легких от нейтрофильной эластазы , фермента, который может разрушать соединительную ткань. Нормальный уровень альфа-1-антитрипсина в крови может варьироваться в зависимости от аналитического метода, но обычно составляет около 1,0–2,7 г / л. У лиц с PISS, PiMZ и Пиской генотипов , уровень в крови A1AT снижаются до от 40 до 60% от нормальных уровней; Обычно этого достаточно для защиты легких от воздействия эластазы у людей, которые не курят. Однако у людей с генотипом PiZZ уровни A1AT составляют менее 15% от нормы, и у них, вероятно, разовьется панлобулярная эмфизема в молодом возрасте. Сигаретный дым особенно вреден для людей с A1AD. В дополнение к усилению воспалительной реакции в дыхательных путях сигаретный дым непосредственно инактивирует альфа-1-антитрипсин, окисляя основные остатки метионина до сульфоксидных форм, снижая активность фермента в 2000 раз.
При дефиците A1AT патогенез заболевания легких отличается от патогенеза заболевания печени, которое вызвано накоплением аномальных белков A1AT в печени, что приводит к повреждению печени. Таким образом, заболевание легких и заболевание печени, вызванное дефицитом A1AT, не связаны друг с другом, и наличие одного, по-видимому, не позволяет предсказать наличие другого. От 10 до 15% людей с генотипом PiZZ разовьются фиброз или цирроз печени , потому что A1AT не секретируется должным образом и, следовательно, накапливается в печени. Мутантная Z-форма белка A1AT претерпевает неэффективное сворачивание белка (физический процесс, при котором белковая цепь достигает своей конечной конформации). 85 процентов мутантной Z-формы не могут секретироваться и остаются в гепатоците. Почти все заболевания печени, вызываемые A1AT, происходят из-за генотипа PiZZ, хотя другие генотипы, включающие различные комбинации мутировавших аллелей (сложные гетерозиготы), также могут приводить к заболеванию печени. Биопсии печени в таких случаях покажет ПАС -положительным, диастаза резистентные включений в гепатоцитах. В отличие от гликогена и других муцинов, которые чувствительны к диастазе (т.е. обработка диастазой отключает окрашивание PAS), гепатоциты с дефицитом A1AT будут окрашиваться PAS даже после обработки диастазой - состояние, таким образом, называемое «устойчивостью к диастазе». Накопление этих включений или глобул является основной причиной повреждения печени при дефиците A1AT. Однако не у всех людей с генотипом PiZZ развивается заболевание печени ( неполная пенетрантность ), несмотря на наличие накопленного мутированного белка в печени. Следовательно, на развитие заболевания печени, вероятно, влияют дополнительные факторы (экологические, генетические и т. Д.).
Диагностика
Золотой стандарт диагностики A1AD состоит из анализов крови для определения фенотипа белка AAT или анализа генотипа ДНК. Биопсия печени - золотой стандарт для определения степени фиброза печени и оценки наличия цирроза.
У многих пациентов дефицит A1AT остается невыявленным. Пациентов обычно называют больными ХОБЛ без основной причины. По оценкам, около 1% всех пациентов с ХОБЛ действительно имеют дефицит A1AT. Тестирование рекомендуется пациентам с ХОБЛ, необъяснимым заболеванием печени , необъяснимой бронхоэктазией, гранулематозом с полиангиитом или некротическим панникулитом. Американские руководящие принципы рекомендуют обследовать всех людей с ХОБЛ, тогда как британские руководящие принципы рекомендуют это только для людей, которые заболевают ХОБЛ в молодом возрасте с ограниченным анамнезом курения или с семейным анамнезом. Первоначальный проведенный тест - это уровень A1AT в сыворотке крови. Низкий уровень A1AT подтверждает диагноз, и в дальнейшем должна быть проведена дальнейшая оценка с фенотипированием белка A1AT и генотипированием A1AT.
Поскольку электрофорез белков не позволяет полностью различить A1AT и другие минорные белки в положении альфа-1 (агарозный гель), антитрипсин можно более прямо и конкретно измерить с помощью нефелометрического или иммунотурбидиметрического метода. Таким образом, электрофорез белков полезен для скрининга и выявления людей, которые могут иметь дефицит. A1AT дополнительно анализируется с помощью изоэлектрического фокусирования (IEF) в диапазоне pH 4,5-5,5, когда белок мигрирует в геле в соответствии с его изоэлектрической точкой или зарядом в градиенте pH. Нормальный A1AT обозначается M, поскольку он перемещается к центру такого геля IEF. Другие варианты менее функциональны и называются AL и NZ, в зависимости от того, проксимально они или дистальнее M-полосы. Наличие девиантных полос на IEF может означать наличие дефицита альфа-1-антитрипсина. Поскольку количество идентифицированных мутаций превысило количество букв в алфавите, к последним открытиям в этой области были добавлены индексы, как в случае мутации Питтсбурга, описанной выше. Поскольку у каждого человека есть две копии гена A1AT, гетерозигота с двумя разными копиями гена может иметь две разные полосы, показывающие электрофокусировку, хотя гетерозигота с одним нулевым мутантом, который отменяет экспрессию гена, будет показывать только одну полосу. В результатах анализа крови результаты IEF обозначаются, например, как PiMM, где Pi обозначает ингибитор протеазы, а «MM» - образец полосатости этого человека.
Другие методы обнаружения включают использование иммуноферментных анализов in vitro и радиальной иммунодиффузии . Уровни альфа-1-антитрипсина в крови зависят от генотипа. Некоторые мутантные формы не могут правильно сворачиваться и, таким образом, нацелены на разрушение в протеасомах , тогда как другие имеют тенденцию к полимеризации , после чего сохраняются в эндоплазматическом ретикулуме . Уровни в сыворотке некоторых распространенных генотипов следующие:
- PiMM: 100% (нормальный)
- PiMS: 80% нормального уровня A1AT в сыворотке.
- PiSS: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке.
- ПиМЗ: 60% нормального уровня A1AT в сыворотке.
- PiSZ: 40% нормального уровня A1AT в сыворотке.
- PiZZ: 10–15% (тяжелый дефицит альфа-1-антитрипсина)
Уход
Лечение заболеваний легких может включать бронходилататоры , ингаляционные стероиды и, при возникновении инфекций, антибиотики . Также могут быть рекомендованы внутривенные инфузии белка A1AT или при тяжелых заболеваниях трансплантация легких . Пациентам с тяжелым заболеванием печени возможна трансплантация печени . Также рекомендуется избегать курения и делать прививки от гриппа , пневмококка и гепатита .
Люди с заболеванием легких, вызванным A1AD, могут получать внутривенные инфузии альфа-1-антитрипсина, полученного из донорской плазмы человека. Считается, что эта увеличивающая терапия останавливает течение болезни и предотвращает дальнейшее повреждение легких. Долгосрочные исследования эффективности заместительной терапии A1AT отсутствуют. В настоящее время рекомендуется начинать увеличивающую терапию только после появления симптомов эмфиземы. По состоянию на 2015 год в США, Канаде и нескольких европейских странах было четыре производителя внутривенной увеличивающей терапии. Внутривенная терапия является стандартным способом проведения дополнительной терапии.
Заболевание печени, вызванное A1AD, не включает какого-либо специального лечения, кроме обычного лечения хронического заболевания печени. Однако наличие цирроза печени влияет на лечение несколькими способами. Людям с циррозом и портальной гипертензией следует избегать контактных видов спорта, чтобы свести к минимуму риск травмы селезенки . Все люди с A1AD и циррозом должны пройти скрининг на варикоз пищевода и должны избегать любого употребления алкоголя . Также следует избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), поскольку эти препараты могут ухудшить заболевание печени в целом и, в частности, могут ускорить повреждение печени, связанное с A1AD. Аугментационная терапия не подходит людям с заболеваниями печени. Если развивается прогрессирующая печеночная недостаточность или декомпенсированный цирроз печени, может потребоваться трансплантация печени .
Эпидемиология
Люди североевропейского и иберийского происхождения подвергаются наибольшему риску развития A1AD. Четыре процента из них несут аллель PiZ ; от 1 из 625 до 1 из 2000 гомозиготны .
Другое исследование выявило частоту 1 из 1550 человек. Наибольшая распространенность варианта PiZZ была зарегистрирована в странах Северной и Западной Европы со средней частотой гена 0,0140. Во всем мире около 1,1 миллиона человек страдают дефицитом A1AT и примерно 116 миллионов являются носителями мутаций.
A1AD - одно из наиболее распространенных генетических заболеваний во всем мире и второе по частоте метаболическое заболевание, поражающее печень.
История
A1AD был открыт в 1963 году Карлом-Бертилем Лауреллом (1919–2001) в Лундском университете в Швеции. Лорелл вместе с резидентом Стеном Эрикссоном сделали открытие, отметив отсутствие полосы α 1 при электрофорезе белков в пяти из 1500 образцов; У трех из пяти пациентов была обнаружена эмфизема в молодом возрасте.
Связь с заболеванием печени была установлена шесть лет спустя, когда Harvey Sharp et al. описал A1AD в контексте заболевания печени.
Исследовать
Рекомбинантные и ингаляционные формы A1AT изучаются. Другие экспериментальные методы лечения направлены на предотвращение образования полимеров в печени.
использованная литература
внешние ссылки
Классификация | |
---|---|
Внешние ресурсы |