Синдром Альпорта - Alport syndrome
| Синдром Альпорта | |
|---|---|
 | |
| Эффект потери слуха от синдрома Альпорта у 13-летнего мальчика | |
| Специальность |
Медицинская генетика 
|
Синдром Альпорта - это генетическое заболевание, которым страдает примерно 1 из 5 000–10 000 детей, которое характеризуется гломерулонефритом , терминальной стадией заболевания почек и потерей слуха. Синдром Альпорта также может влиять на глаза, хотя изменения обычно не влияют на зрение, за исключением случаев, когда изменения в хрусталике происходят в более позднем возрасте. Кровь в моче универсальна. Протеинурия - это признак прогрессирования заболевания почек.
Заболевание было впервые обнаружено в британской семье врачом Сесилом А. Альпортом в 1927 году. Синдром Альпорта когда-то также имел обозначение наследственного нефрита , но это вводит в заблуждение, поскольку существует много других причин наследственного заболевания почек и «нефрита».
Синдром Альпорта вызывается наследственным дефектом коллагена IV типа - структурного материала, необходимого для нормального функционирования различных частей тела. Поскольку коллаген IV типа находится в ушах, глазах и почках, это объясняет, почему синдром Альпорта поражает различные, казалось бы, не связанные между собой части тела (уши, глаза, почки и т. Д.).
Признаки и симптомы
Эти описания относятся к «классическому» синдрому Альпорта, который обычно вызывает серьезные заболевания у молодых людей или в позднем детстве. У некоторых людей, обычно с более легкими мутациями или статусом «носителя», заболевание развивается позже или проявляются только некоторые черты классического заболевания.
Хроническое заболевание почек
Кровь в моче - обычная особенность синдрома Альпорта с раннего детства, которую можно определить по тест-полоскам мочи . У маленьких детей могут наблюдаться эпизоды видимой (макроскопической) гематурии . Белок начинает появляться в моче по мере прогрессирования заболевания. В настоящее время это считается показанием для лечения ингибиторами АПФ. Может произойти прогрессирующая потеря функции почек (клинически выраженная повышением уровня креатинина в сыворотке или снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации), и может потребоваться лечение с заменой почек: диализ или трансплантация почки .
Потеря слуха
Синдром Альпорта также может вызывать потерю слуха, хотя некоторые пациенты не страдают. Слух у пациентов с синдромом Альпорта нормальный при рождении. Потеря слуха у пораженных пациентов прогрессивно развивается, обычно на той стадии, когда функция почек остается нормальной, но при этом наблюдается значительная протеинурия. Однако у некоторых пациентов потеря слуха отмечается только после потери функции почек. Характерными ранними изменениями являются снижение способности слышать высокочастотные звуки, «сенсорная нейронная глухота». Это становится более серьезным и влияет также на более низкие частоты. Потеря слуха обычно не бывает полной при синдроме Альпорта; хорошее общение почти всегда возможно с использованием слуховых аппаратов.
Лейомиоматоз
В некоторых семьях с синдромом Альпорта сообщалось о диффузном лейомиоматозе пищевода и трахеобронхиального дерева. Симптомы обычно появляются в позднем детстве и включают дисфагию, постпрандиальную рвоту, боль в груди или эпигастрии, рецидивирующий бронхит, одышку, кашель и стридор. Лейомиоматоз подтверждается компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ).
Изменения глаз
Часто наблюдаются различные аномалии глаз, включая лентиконус , кератоконус , катаракту и эрозию роговицы, а также пятна на сетчатке глаза в макуле и средней периферии. Они редко угрожают зрению. Лентиконус (конусообразный хрусталик) можно лечить заменой хрусталика, как и при катаракте. Легкий кератоконус можно лечить с помощью жестких, склеральных, складных или других специальных медицинских контактных линз ; прогрессирующие случаи можно остановить с помощью перекрестного связывания коллагена роговицы; в тяжелых случаях может потребоваться пересадка роговицы . Макулярные аномалии, такие как неполная фовеальная гипоплазия или лестничная фовеопатия, часто встречаются при синдроме Альпорта.
Это также может быть связано с пигментным ретинитом .
Другие отклонения
Расслоение аорты описывается очень редко у пациентов с ранним началом заболевания. Лейомиомы , опухоли гладкой мускулатуры, поражающие пищевод и женские половые пути, могут возникать при редком синдроме перекрытия с участием соседних генов COL4A5 и COL4A6 .
Патофизиология
Генетика
Алпорт синдром вызывается мутациями в COL 4A3 , COL4A4 , и COL4A5 , три из шести человеческих генов , вовлеченных в базальной мембраны (тип IV) , коллагена биосинтеза. Мутации в любом из этих генов препятствуют правильному производству или сборке специализированной сети коллагена IV типа «345», которая является важным структурным компонентом базальных мембран в почках , внутреннем ухе и глазу . Он также встречается в других местах, включая альвеолы легких. Базальные мембраны - это тонкие листовые структуры, которые разделяют и поддерживают клетки во многих тканях. Коллаген типа IV типа «112» обнаружен как у позвоночных, так и у беспозвоночных и является основной изоформой в большинстве базальных мембран человека. Когда мутации предотвращают образование коллагеновой сети 345 типа IV в клубочках, сеть 112, которая формируется в процессе внутриутробного развития, но обычно заменяется на 345, сохраняется и во взрослой жизни.
Шаблоны наследования
Синдром Альпорта может иметь разные модели наследования в зависимости от того, какая конкретная мутация присутствует.
- У большинства людей с синдромом Альпорта (около 85%) заболевание наследуется по Х-сцепленному образцу из-за мутаций в гене COL4A5 . Состояние считается Х-сцепленным, если ген, участвующий в заболевании, расположен на Х-хромосоме . У мужчин, у которых есть только одна Х-хромосома, одной измененной копии гена COL4A5 достаточно, чтобы вызвать тяжелый синдром Альпорта, что объясняет, почему у большинства пораженных мужчин в конечном итоге развивается почечная недостаточность. У женщин с двумя Х-хромосомами мутация в одной копии гена COL4A5 обычно приводит к появлению крови в моче, но у большинства пораженных женщин почечная недостаточность не развивается.
- Алпорт синдром может быть также наследуется по аутосомно - рецессивному рисунком , если обе копии COL4A3 или COL4A4 гена, расположенные на хромосоме 2 , были мутировали. Чаще всего родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием не страдают, но являются носителями одной копии измененного гена.
- Предыдущие описания аутосомно-доминантной формы теперь обычно относятся к категории других состояний. Примечательно, что состояния, связанные с гигантскими тромбоцитами и связанные с мутациями MYH9 , больше не считаются вариантами Альпорта. Тем не менее очевидно , аутосомно - доминантные передачи заболевания , связанные с мутациями в COL4A3 и COL4A4 имеет место.
Клиническая полезная генная карта для: синдрома Альпорта.
Диагностика
Диагноз обычно может быть поставлен на основании сочетания клинических критериев, критериев семейного анамнеза и биопсии.
Биопсия почек или кожи
Биопсия почек должна быть полезной до того, как болезнь станет слишком распространенной. Изменения при обычной (световой) микроскопии не характерны, и возможность других диагнозов, особенно фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), может быть увеличена. Электронная микроскопия показывает характерную последовательность изменений от истончения базальной мембраны клубочка (GBM) до областей истончения и утолщения и, наконец, до сложного внешнего вида с очевидным расщеплением, часто описываемого как внешний вид «плетеной корзины». Ранние или очень локализованные изменения в этом спектре не являются диагностическими, но более поздние изменения считаются диагностическими.
Иммуногистохимические или иммунофлуоресцентные исследования для идентификации белков COL3-4-5 в GBM могут быть полезны. Однако эти исследования могут быть нормальными у некоторых пациентов с синдромом Альпорта, особенно с более легкими вариантами.
Кожа содержит коллаген IV типа в сети «556». Биопсия кожи использовалась, чтобы показать отсутствие продукта гена COL4A5 , но эти методы не являются простыми, применимы только к пациентам с тяжелыми мутациями COL4A5 и не являются широко доступными. Генетическое тестирование теперь является лучшей альтернативой, если биопсия почки невозможна.
История семьи
Семейный анамнез терминальной стадии почечной недостаточности с нарушением слуха наводит на мысль о синдроме Альпорта, но другие состояния могут вызывать эту комбинацию аномалий. Большинство из них можно отличить по клиническим признакам. Обнаружение гематурии у родственников наводит на размышления. Хотя Х-сцепленное наследование является наиболее распространенным паттерном, генетическое тестирование показывает, что атипичные проявления могут быть более распространенными, чем считается в настоящее время.
Генетическое тестирование
Генетическое тестирование играет все более важную роль в подтверждении диагноза, когда клинические признаки не являются доказательством.
Другие тесты
Было предложено использовать обследование глаз для скрининга.
Уход
Заболевания почек и почечная недостаточность
Помимо мер по лечению хронической болезни почек (ХБП) любой причины, есть доказательства того, что ингибиторы АПФ могут замедлить ухудшение функции почек при синдроме Альпорта, отсрочивая необходимость диализа или трансплантации. Развитие протеинурии рекомендовано как показание к началу лечения.
После развития почечной недостаточности пациенты обычно хорошо себя чувствуют на диализе или после трансплантации почки . Трансплантация редко может быть связана с образованием антител к коллагену IV типа в донорской почке, что приводит к прогрессирующей недостаточности трансплантата в результате синдрома Гудпасчера («посттрансплантационная болезнь Альпорта против GBM»).
Генная терапия часто обсуждалась, но доставка ее к подоцитам в клубочках, которые обычно производят коллаген типа IV в базальной мембране клубочков, является сложной задачей.
Потеря слуха
Неизвестно, влияют ли ингибиторы АПФ или другие методы лечения на потерю слуха. Людям с классическим синдромом Альпорта часто требуются слуховые аппараты в подростковом или молодом возрасте.
Прогноз
Исследования ожидаемой продолжительности жизни пациентов с синдромом Альпорта проводятся редко, но одно исследование 2012 года показало, что пациенты Альпорта, получающие заместительную почечную терапию (диализ или трансплантацию почки), в среднем демонстрируют лучшую выживаемость по сравнению с подобранной контрольной группой, у которых были другие почечные заболевания (и которые также получал заместительную почечную терапию).
Смотрите также
- AMMECR1
- Наследственная гломерулопатия самоедов - заболевание, которое, как было показано, является моделью синдрома Альпорта.
- Синдром Фехтнера
использованная литература
Эта статья включает материалы, являющиеся общественным достоянием, из документа Национальной медицинской библиотеки США: «Синдром Альпорта» . (Домашний справочник по генетике)
внешние ссылки
| Классификация | |
|---|---|
| Внешние ресурсы |