Амикацин - Amikacin
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Амикин, Амиглид-В, Арикайси и др. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682661 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
внутримышечно , внутривенно |
| Класс препарата | Аминогликозид |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | > 90% |
| Связывание с белками | 0–11% |
| Метаболизм | В основном неметаболизированный |
| Ликвидация Период полураспада | 2–3 часа |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.048.653 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 22 H 43 N 5 O 13 |
| Молярная масса | 585,608 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Амикацин - это антибиотик, применяемый при ряде бактериальных инфекций . Сюда входят инфекции суставов , внутрибрюшные инфекции , менингит , пневмония , сепсис и инфекции мочевыводящих путей . Он также используется для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью . Он используется путем инъекции в вену через капельницу или в мышцу .
Амикацин, как и другие антибиотики-аминогликозиды , может вызывать потерю слуха , нарушение равновесия и проблемы с почками . Другие побочные эффекты включают паралич , приводящий к невозможности дышать. При использовании во время беременности может вызвать у ребенка необратимую глухоту. Амикацин блокирует функцию 30S рибосомной субъединицы бактерии , делая ее неспособной производить белки .
Амикацин был запатентован в 1971 году и начал коммерческое использование в 1976 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Это производное канамицина .
Медицинское использование
Амикацин чаще всего используется для лечения тяжелых инфекций, вызываемых аэробными грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью , особенно Pseudomonas , Acinetobacter , Enterobacter , E. coli , Proteus , Klebsiella и Serratia . Единственные грамположительные бактерии, на которые сильно влияет амикацин, - это стафилококк и нокардия . Амикацин также можно использовать для лечения нетуберкулезных микобактериальных инфекций и туберкулеза (если они вызваны чувствительными штаммами), когда препараты первого ряда не справляются с инфекцией. Его редко используют в одиночку.
Часто используется в следующих ситуациях:
- Бронхоэктатическая болезнь
- Костные и суставные инфекции
- Гранулоцитопения в сочетании с тикарциллином у больных раком
- Внутрибрюшные инфекции (например, перитонит ) в качестве дополнения к другим лекарствам, таким как клиндамицин , метронидазол , пиперациллин / тазобактам или ампициллин / сульбактам
-
Менингит :
- при менингите, вызванном кишечной палочкой , как дополнение к имипенему
- при менингите, вызванном Pseudomonas , в качестве дополнения к меропенему
- при менингите, вызванном Acetobacter , в качестве дополнения к имипенему или колистину
- при неонатальном менингите, вызванном Streptococcus agalactiae или Listeria monocytogenes , в качестве дополнения к ампициллину
- для неонатального менингита, вызванного грамотрицательными бактериями, такими как кишечная палочка , в качестве дополнения к цефалоспоринам 3-го поколения
- Микобактериальные инфекции, в том числе как средство второго ряда при активном туберкулезе . Он также используется при инфекциях , вызываемых Mycobacterium avium , M. abcessus , M. chelonae и M. fortuitum .
- Rhodococcus equi , вызывающий инфекцию, напоминающую туберкулез.
- Инфекции дыхательных путей, в том числе в качестве дополнения к бета-лактамам или карбапенему при внутрибольничной пневмонии
- Сепсис , в том числе у новорожденных, как дополнение к бета-лактамам или карбапенему
- Инфекции кожи и швов
- Инфекции мочевыводящих путей , вызванные бактериями, устойчивыми к менее токсичным препаратам (часто Enterobacteriaceae или P. aeruginosa)
Амикацин можно комбинировать с бета-лактамным антибиотиком для эмпирической терапии людей с нейтропенией и лихорадкой .
Доступные формы
Амикацин можно вводить один или два раза в день и обычно вводят внутривенно или внутримышечно , хотя его можно вводить путем распыления . Пероральной формы нет, так как амикацин не всасывается перорально. У людей с почечной недостаточностью дозировку следует корректировать в соответствии с клиренсом креатинина, обычно путем уменьшения частоты приема. У людей с инфекцией ЦНС , такие как менингит, амикацин можно дать интратекально (путем прямой инъекции в позвоночник) или интравентрикулярно (путем инъекции в желудочки головного мозга ).
Липосомная ингаляционная суспензия также доступна и одобрена для лечения комплекса Mycobacterium avium (MAC) в США. Заявка на Arikayce была отозвана в Европейском Союзе, поскольку Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) придерживался мнения, что преимущества Arikayce не перевешивают его риски.
Особые группы населения
Амикацин в меньших дозах следует применять пожилым людям, у которых часто наблюдается возрастное снижение функции почек, и детям, у которых почки еще не полностью развиты. Он считается беременностью категории D как в Соединенных Штатах, так и в Австралии, что означает, что они могут нанести вред плоду. Около 16% амикацина проникает через плаценту; в то время как период полувыведения амикацина у матери составляет 2 часа, у плода он составляет 3,7 часа. Беременная женщина, принимающая амикацин с другим аминогликозидом, может вызвать врожденную глухоту у своего ребенка. Хотя известно, что амикацин проникает через плаценту, он лишь частично секретируется с грудным молоком.
В целом следует избегать назначения амикацина младенцам. Младенцы также имеют тенденцию иметь больший объем распределения из-за более высокой концентрации внеклеточной жидкости , в которой находятся аминогликозиды.
У пожилых людей амикацин дольше остается в организме; в то время как средний клиренс амикацина у 20-летнего человека составляет 6 л / час, у 80-летнего - 3 л / час.
Клиренс еще выше у людей с муковисцидозом.
У людей с мышечными расстройствами, такими как миастения или болезнь Паркинсона , паралитическое действие амикацина на нервно-мышечные соединения может усугубить мышечную слабость.
Побочные эффекты
Побочные эффекты амикацина аналогичны побочным эффектам других аминогликозидов. Поражение почек и ототоксичность (которые могут привести к потере слуха) являются наиболее важными эффектами, наблюдаемыми у 1–10% пользователей. Считается, что нефро- и ототоксичность обусловлена склонностью аминогликозидов накапливаться в почках и внутреннем ухе.
Амикацин может вызвать нейротоксичность при использовании в более высоких дозах или дольше, чем рекомендуется. Последствия нейротоксичности включают головокружение , онемение , покалывание кожи ( парестезию ), подергивание мышц и судороги . Его токсическое действие на 8-й черепной нерв вызывает ототоксичность, приводящую к потере равновесия и, чаще, к потере слуха. Повреждение улитки , вызванной форсированным апоптозом из волосковых клеток , приводит к потере высокочастотного слуха и происходит до любой клинической потери слуха может быть обнаружено. Повреждение преддверия ушей , скорее всего, из-за чрезмерного образования свободных радикалов, вызывающих окисление . Это происходит в зависимости от времени, а не от дозы, что означает, что риск может быть минимизирован за счет сокращения продолжительности использования.
Амикацин вызывает нефротоксичность (повреждение почек), воздействуя на проксимальные почечные канальцы . Он легко ионизируется до катиона и связывается с анионными участками эпителиальных клеток проксимального канальца в рамках опосредованного рецепторами пиноцитоза . Концентрация амикацина в коре почек в десять раз превышает концентрацию амикацина в плазме; Затем он, скорее всего, мешает метаболизму фосфолипидов в лизосомах , что вызывает просачивание литических ферментов в цитоплазму. Результаты нефротоксичности к увеличению сывороточного креатинина , азота мочевины крови , эритроцитов и лейкоцитов , а также альбуминурии (увеличение выхода альбумина в моче), глюкозурии (выделение глюкозы в моче), снижение мочи удельный вес , и олигурия (снижение общего диуреза). Это также может вызвать появление мочевых цилиндров . Изменения функции почечных канальцев также изменяют уровень электролитов и кислотно-щелочной баланс в организме, что может привести к гипокалиемии и ацидозу или алкалозу . Нефротоксичность чаще встречается у лиц с ранее существовавшей гипокалиемией, гипокальциемией , гипомагниемией , ацидозом, низкой скоростью клубочковой фильтрации , сахарным диабетом, обезвоживанием, лихорадкой и сепсисом , а также у лиц, принимающих антипростагландины . Токсичность обычно восстанавливается после завершения курса антибиотиков, и ее можно полностью избежать путем менее частого приема (например, один раз в 24 часа, а не один раз в 8 часов).
Амикацин может вызывать нервно-мышечную блокаду (включая острый мышечный паралич) и паралич дыхания (включая апноэ ).
Редкие побочные эффекты (встречающиеся менее чем у 1% пользователей) включают аллергические реакции, кожную сыпь , лихорадку , головные боли , тремор , тошноту и рвоту , эозинофилию , артралгию , анемию , гипотонию и гипомагниемию. При интравитреальных инъекциях (когда амикацин вводят в глаз) инфаркт желтого пятна может вызвать необратимую потерю зрения.
Информация о назначении суспензии для ингаляций липосом амикацина включает предупреждение в рамке относительно повышенного риска респираторных заболеваний, включая гиперчувствительный пневмонит (воспаление легких), бронхоспазм (сжатие дыхательных путей), обострение основного заболевания легких и кровохарканье (срыгивание крови), которые привели к в некоторых случаях госпитализации. Другими частыми побочными эффектами у пациентов, принимающих ингаляционную суспензию липосом амикацина, являются дисфония (затрудненная речь), кашель, ототоксичность (нарушение слуха), раздражение верхних дыхательных путей, мышечно-скелетная боль, усталость, диарея и тошнота.
Противопоказания.
Амикацин следует избегать тем, кто чувствителен к любому аминогликозиду, поскольку они обладают перекрестной аллергенностью (то есть аллергия на один аминогликозид также вызывает гиперчувствительность к другим аминогликозидам). Его также следует избегать тем, кто чувствителен к сульфиту (чаще встречается у людей, страдающих астмой), поскольку большая часть амикацина обычно содержит метабисульфит натрия , который может вызвать аллергическую реакцию.
Как правило, амикацин не следует использовать с или непосредственно перед / после другого препарата, который может вызвать нейротоксичность, ототоксичность или нефротоксичность. К таким лекарствам относятся другие аминогликозиды; противовирусный ацикловир ; противогрибковый амфотерицин B ; антибиотики бацитрацин , капреомицин , колистин, полимиксин B и ванкомицин ; и цисплатин , который используется в химиотерапии .
Амикацин не следует применять с нервно-мышечными блокаторами , так как они могут усилить мышечную слабость и паралич.
Взаимодействия
Амикацин может быть инактивирован другими бета-лактамами, хотя и не в такой степени, как другие аминогликозиды, и все еще часто используется с пенициллинами (тип бета-лактама) для создания аддитивного эффекта против определенных бактерий и карбапенемов, которые могут иметь синергетический против некоторых грамположительных бактерий. Другая группа бета-лактамов, цефалоспорины, может увеличивать нефротоксичность аминогликозида, а также произвольно повышать уровень креатинина . Известно, что антибиотики хлорамфеникол , клиндамицин и тетрациклин инактивируют аминогликозиды в целом за счет фармакологического антагонизма.
Эффект амикацина усиливается при использовании с препаратами, полученными из ботулотоксина , анестетиками , нервно-мышечными блокаторами или большими дозами крови, содержащей цитрат в качестве антикоагулянта .
Сильные диуретики не только сами вызывают ототоксичность, но также могут повышать концентрацию амикацина в сыворотке и тканях, что еще более повышает вероятность ототоксичности. Хинидин также увеличивает уровень амикацина в организме. НПВС индометацин может увеличить сыворотки аминогликозидов уровней у недоношенных детей. Контрастные среды, такие как иоверсол, усиливают нефротоксичность и отоксичность, вызываемую амикацином.
Амикацин может снижать эффект некоторых вакцин, таких как живая вакцина БЦЖ (применяемая для лечения туберкулеза), вакцина против холеры и живая вакцина против брюшного тифа , действуя как фармакологический антагонист.
Фармакология
Механизм действия
Амикацин необратимо связывается с 16S рРНК и РНК-связывающего S12 белка из 30S субъединицу прокариотической рибосомы и ингибирует синтез белка путем изменения формы рибосомы, так что он не может читать мРНК кодоны правильно. Это также препятствует области , который взаимодействует с качающимся основанием в тРНКе антикодона. Он работает в зависимости от концентрации и лучше действует в щелочной среде.
При обычных дозах чувствительные к амикацину бактерии реагируют в течение 24–48 часов.
Сопротивление
Амикацин избегает атак всех инактивирующих антибиотики ферментов, ответственных за устойчивость бактерий к антибиотикам , за исключением аминоацетилтрансферазы и нуклеотидилтрансферазы . Это достигается с помощью фрагмента L- гидроксиаминобутероиламида (L-HABA), присоединенного к N-1 (по сравнению с канамицином , который просто имеет водород), который блокирует доступ и снижает сродство ферментов, инактивирующих аминогликозиды. У амикацина остается только одно место, где эти ферменты могут атаковать, в то время как у гентамицина и тобрамицина их шесть.
Бактерии, устойчивые к стрептомицину и капреомицину, по-прежнему чувствительны к амикацину; бактерии, устойчивые к канамицину, имеют различную чувствительность к амикацину. Устойчивость к амикацину также придает устойчивость к канамицину и капреомицину.
Устойчивость к амикацину и канамицину у Mycobacterium , возбудителя туберкулеза, обусловлена мутацией в гене rrs , который кодирует 16S рРНК. Подобные мутации снижают аффинность связывания амикацина с рибосомой бактерий. Вариации аминогликозидов ацетилтрансферазы (AAC) и аминогликозиды adenylyltransferase (ААР) также придает устойчивость: сопротивление в синегнойной палочке вызвано AAC (6' ) - IV, который также придает устойчивость к канамицину, гентамицину и тобрамицин, и сопротивление в стафилококке и S. epidermidis вызывается AAD (4 ', 4 ), который также придает устойчивость к канамицину, тобрамицину и апрамицину. Некоторые штаммы S. aureus также могут инактивировать амикацин, фосфорилируя его.
Фармакокинетика.
Амикацин не всасывается перорально, поэтому его следует вводить парентерально. Пик концентрации в сыворотке крови достигается через 0,5–2 часа при внутримышечном введении. Менее 11% амикацина фактически связывается с белками плазмы. Он распространяется в сердце , желчный пузырь , легкие и кости , а также в желчь , мокроту , интерстициальную жидкость , плевральную жидкость и синовиальную жидкость . Обычно он обнаруживается в низких концентрациях в спинномозговой жидкости , за исключением случаев внутрижелудочкового введения. У младенцев амикацин обычно находится в спинномозговой жидкости на уровне 10–20% от уровня в плазме, но в случае менингита его количество достигает 50%. Он нелегко пересекает гематоэнцефалический барьер или проникает в ткани глаза.
В то время как период полувыведения амикацина обычно составляет два часа, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности он составляет 50 часов.
Подавляющее большинство (95%) амикацина, введенного внутримышечно или внутривенно, секретируется в неизмененном виде через клубочковую фильтрацию и выводится с мочой в течение 24 часов. Факторы, которые вызывают вывод амикацина с мочой, включают его относительно низкий молекулярный вес, высокую растворимость в воде и неметаболизированное состояние.
Химия
Амикацин является производным канамицина А :
Ветеринарное использование
Хотя амикацин одобрен только FDA для использования у собак и для лечения внутриутробных инфекций у лошадей, он является одним из наиболее распространенных аминогликозидов, используемых в ветеринарии, и его применяли у собак, кошек, морских свинок , шиншилл , хомяков , крыс и мышей. , луговые собачки , крупный рогатый скот , птицы , змеи , черепахи и черепахи , крокодилы , лягушки-быки и рыбы . Он часто используется при респираторных инфекциях у змей, бактериальной болезни панциря у черепах и синусите у ара . Обычно он противопоказан кроликам и зайцам (хотя до сих пор используется), так как нарушает баланс кишечной микрофлоры .
У собак и кошек амикацин обычно используется в качестве местного антибиотика при ушных инфекциях и язвах роговицы , особенно тех, которые вызваны синегнойной палочкой . Уши часто моют перед введением лекарства, поскольку гной и клеточный мусор снижают активность амикацина. Амикацин вводят в глаз в виде офтальмологической мази или раствора или при субконъюнктивальной инъекции . Амикацин в глазу может сопровождаться цефазолином . Несмотря на то, что там используется амикацин (и все аминогликозиды), он токсичен для внутриглазных структур.
У лошадей амикацин одобрен FDA для лечения маточных инфекций (таких как эндометриоз и пиометра ), вызванных чувствительными бактериями. Он также используется в местных препаратах для глаз и артроскопическом лаваже ; в сочетании с цефалоспорином используется для лечения подкожных инфекций, вызванных стафилококком . При инфекциях конечностей или суставов его часто вводят с цефалоспорином через перфузию конечностей непосредственно в конечность или вводят инъекцией в сустав . Амикацин также вводят в суставы вместе с противоартритным препаратом Адекван , чтобы предотвратить инфекцию.
Побочные эффекты у животных включают нефротоксичность, ототоксичность и аллергические реакции в местах внутримышечных инъекций . Кошки, как правило, более чувствительны к вестибулярным повреждениям, вызванным ототоксичностью. Менее частые побочные эффекты включают нервно-мышечную блокаду, отек лица и периферическую невропатию .
Период полувыведения у большинства животных составляет от одного до двух часов.
Лечение передозировки амикацином требует диализа почек или перитонеального диализа , которые снижают сывороточные концентрации амикацина и / или пенициллинов, некоторые из которых могут образовывать комплексы с амикацином, которые его деактивируют.
Липосомная ингаляционная суспензия
Липосомная ингаляционная суспензия амикацина была первым лекарством, одобренным в рамках ограниченного популяционного пути США для применения антибактериальных и противогрибковых препаратов (путь LPAD). Он также был одобрен в рамках ускоренной процедуры утверждения . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) удовлетворил заявки на амикацин липосомами ингаляционная подвеска быстро отслеживать , прорыв терапии , приоритетного рассмотрения и квалифицированных инфекционное заболевание продукт (QIDP) обозначения. FDA предоставило Insmed, Inc. одобрение Arikayce.
Безопасность и эффективность ингаляционной суспензии амикацина липосом, ингаляционного лечения, проводимого через небулайзер, была продемонстрирована в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором пациенты были разделены на одну из двух групп лечения. Одна группа пациентов получала ингаляционную суспензию липосом амикацина плюс фоновый комбинированный антибактериальный режим, в то время как другая группа лечения получала только фоновый комбинированный антибактериальный режим. К шестому месяцу лечения у 29 процентов пациентов, получавших ингаляционную суспензию липосом амикацина, не было роста микобактерий в культурах мокроты в течение трех месяцев подряд, по сравнению с 9 процентами пациентов, которые не получали ингаляционную суспензию липосом амикацина.
Рекомендации
Внешние ссылки
- «Амикацин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Амикацина сульфат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.