Киназа анапластической лимфомы - Anaplastic lymphoma kinase
Анапластический лимфомы киназы (ALK) , также известный как ALK рецептор тирозинкиназы или CD246 (кластерной дифференциации 246) представляет собой фермент , который у человека кодируется ALK гена .
Удостоверение личности
Киназа анапластической лимфомы (ALK) была первоначально обнаружена в 1994 году в клетках анапластической крупноклеточной лимфомы (ALCL). ALCL вызывается хромосомной транслокацией (2; 5) (p23: q35), которая генерирует гибридный белок NPM-ALK, в котором киназный домен ALK слит с аминоконцевой частью белка нуклеофозмина (NPM). Димеризация NPM постоянно активирует киназный домен ALK.
Полноразмерный белок ALK был идентифицирован в 1997 году двумя группами. Выведенные аминокислотные последовательности показали, что ALK представляет собой новую рецепторную тирозинкиназу (RTK), имеющую внеклеточный лиганд-связывающий домен , трансмембранный домен и внутриклеточный домен тирозинкиназы . Хотя тирозинкиназный домен человеческого ALK имеет высокую степень сходства с таковым из рецептора инсулина , его внеклеточный домен является уникальным среди семейства RTK тем, что он содержит два домена MAM ( меприн , белок A5 и рецепторный белок тирозинфосфатазы mu), LDLa домен ( рецептор липопротеинов низкой плотности класса А) и богатая глицином область. Основываясь на общей гомологии, ALK тесно связан с тирозинкиназой рецептора лейкоцитов (LTK) и вместе с рецептором инсулина образует подгруппу в суперсемействе RTK. Ген человека ALK кодирует белок длиной 1620 аминокислот с молекулярной массой 180 кДа .
С момента первоначального открытия рецептора у млекопитающих было идентифицировано несколько ортологов ALK: dAlk у плодовой мухи ( Drosophila melanogaster ) в 2001 г., scd-2 у нематоды ( Caenorhabditis elegans ) в 2004 г. и DrAlk у рыбок данио ( Danio rerio ) в 2013 году.
В 2014 году были идентифицированы лиганды человеческих рецепторов ALK / LTK: FAM150A (AUGβ) и FAM150B (AUGα), два небольших секретируемых пептида, которые сильно активируют передачу сигналов ALK. У беспозвоночных активирующими ALK лигандами являются Jelly belly (Jeb) у Drosophila и колебательное поведение 1 (HEN-1) у C. elegans . О таких лигандах у рыбок данио и других позвоночных пока не сообщалось .
Механизм
После связывания лиганда полноразмерный рецептор ALK димеризуется , изменяет конформацию и аутоактивирует свой собственный киназный домен, который, в свою очередь, фосфорилирует другие рецепторы ALK в транс по определенным аминокислотным остаткам тирозина . Фосфорилированные остатки ALK служат сайтами связывания для рекрутирования нескольких адаптерных и других клеточных белков, таких как GRB2 , IRS1 , Shc , Src , FRS2 , PTPN11 / Shp2 , PLCγ , PI3K и NF1 . Другие сообщения о цели вниз по течению ALK включают Foxo3a , cdkn1b / p27kip , циклин D2 , Nipa , Rac1 , CDC42 , p130CAS, SHP1 и PIKFYVE .
Фосфорилированный ALK активирует несколько нижестоящих путей передачи сигнала, включая MAPK-ERK , PI3K-AKT , PLCγ , CRKL-C3G и JAK-STAT .
Функция
Рецептор ALK играет ключевую роль в клеточной коммуникации, а также в нормальном развитии и функционировании нервной системы . Это наблюдение основано на обширной экспрессии информационной РНК (мРНК) ALK во всей нервной системе во время эмбриогенеза мыши . В пробирке функциональные исследования показали , что активация АЛК способствует нейрональной дифференцировки из PC12 или нейробластомы клеточных линий.
ALK важен для эмбрионального развития у дрозофилы . Мухи, лишенные рецептора, погибают из-за нарушения спецификации клеток-основателей в эмбриональных висцеральных мышцах. Однако, хотя мыши с нокаутом ALK обнаруживают дефекты нейрогенеза и выработки тестостерона , они остаются жизнеспособными, что позволяет предположить, что ALK не является критическим для процессов их развития.
ALK регулирует нацеливание на аксоны сетчатки , рост и размер, развитие синапсов в нервно-мышечном соединении , поведенческие реакции на этанол и сон . Он ограничивает и ограничивает обучение и долгосрочную память, а низкомолекулярные ингибиторы рецептора ALK могут улучшить обучение и долгосрочную память и продлить здоровую жизнь . АЛК также является кандидат тонкости ген, так как его генетическое исключение приводит к устойчивости к рациону лептина -mutation-индуцированному ожирения .
Патология
Ген ALK может быть онкогенным по трем причинам - путем формирования слитного гена с любым из нескольких других генов, путем получения дополнительных копий гена или с помощью мутаций фактического кода ДНК для самого гена.
Анапластическая крупноклеточная лимфома
Хромосомная транслокация 2; 5 связана примерно с 60% анапластических крупноклеточных лимфом (ALCL), типом ALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой и очень редкими случаями первичной кожной анапластической крупноклеточной лимфомы типа ALCL . Транслокация создает гибридный ген, состоящий из гена ALK (киназы анапластической лимфомы) и гена нуклеофозмина (NPM) : 3'-половина ALK, полученная из хромосомы 2 и кодирующая каталитический домен, сливается с 5'-частью NPM из хромосомы 5. Продукт слитого гена NPM-ALK является онкогенным. У меньшей части пациентов с ALCL 3'-половина ALK сливается с 5'-последовательностью гена TPM3 , кодирующей тропомиозин 3. В редких случаях ALK сливается с другими 5'-партнерами по слиянию, такими как TFG, ATIC , CLTC1, TPM4 , MSN, ALO17, MYH9 .
Аденокарцинома легкого
EML4 слитый ген алк является причиной примерно 3-5% от рака легких , не-мелкоклеточный (NSCLC). В подавляющем большинстве случаев это аденокарциномы. Стандартным тестом, используемым для обнаружения этого гена в образцах опухолей, является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) с помощью набора, одобренного FDA США. Недавно компания Roche Ventana получила одобрение в Китае и странах Европейского Союза на тестирование этой мутации с помощью иммуногистохимии. Другие методы, такие как ПЦР с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР), также могут использоваться для обнаружения рака легких со слиянием генов ALK, но это не рекомендуется. Рак легких ALK обнаруживается у пациентов любого возраста, хотя в среднем эти пациенты, как правило, моложе. Рак легких ALK чаще встречается у курильщиков сигарет или некурящих, но значительное число пациентов с этим заболеванием являются нынешними или бывшими курильщиками сигарет. Перестройка EML4-ALK при NSCLC является исключительной и не обнаруживается в опухолях с мутациями EGFR или KRAS.
Перестройки генов и сверхэкспрессия в других опухолях
- Семейные случаи нейробластомы
- Воспалительная миофибробластическая опухоль
- Почечно- клеточный рак у взрослых и детей
- Плоскоклеточный рак пищевода
- Рак груди , особенно воспалительный подтип
- Аденокарцинома толстой кишки
- Мультиформная глиобластома
- Анапластический рак щитовидной железы
Ингибиторы ALK
- Xalkori ( кризотиниб ), производимый Pfizer, был одобрен FDA для лечения рака легких на поздней стадии 26 августа 2011 года. Первые результаты первоначального исследования фазы I с 82 пациентами с ALK-индуцированным раком легких показали общую скорость ответа 57 %, уровень контроля заболевания через 8 недель - 87%, а выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев - 72%.
У пациентов, страдающих рецидивом или рефрактерной ALK + анапластической крупноклеточной лимфомой, кризотиниб давал объективный ответ в диапазоне от 65% до 90% и 3-летнюю выживаемость без прогрессирования заболевания 60-75%. Рецидивов лимфомы после первых 100 дней лечения не наблюдалось. В настоящее время лечение необходимо продолжать бесконечно.
- Церитиниб был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с анапластической лимфомой, положительным по киназе (ALK), которые прогрессировали или не переносят кризотиниб.
- Entrectinib (RXDX-101) представляет собой селективный ингибитор тирозинкиназы , разработанный Ignyta, Inc., со специфичностью, при низких концентрациях наномолярными, для всех трех Trk белков (кодируются тремя НТРК генов, соответственно), а также ROS1 и Тирозинкиназы рецепторов ALK . Открытой этикетки, многоцентровое, глобальная фаза 2 клиническое исследование называется STARTRK-2 в настоящее время ведется для тестирования препарата у пациентов с ROS1 / НТРК / ALK генных перестроек.
Смотрите также
Ссылки и примечания
использованная литература
Примечания
- ^ В 2020 году в Биобанке Эстонского центра генома Тартуского университета (EGCUT) было опубликовано полногеномное исследование ассоциации (GWAS) с участием 47 102 человек, в котором ДНК здоровых худых людей с самым низким 6-м процентилем индекса массы тела сравнивалась с ДНК людей с нормальным весом. Это исследование выявило ряд генетических вариаций гена ALK, связанных с худобой. В качестве следующего шага эксперименты на мышах и плодовых мушках дрозофилы показали, что мыши, у которых был отключен ген ALK, имели такую же активность и уровни диеты, что и нормальные мыши, но имели более низкий уровень жира и веса с раннего возраста до взрослого возраста. Это означает, что ингибирование этой киназы, уже представляющей интерес в качестве химиотерапевтического средства для лечения рака, связанного с этим геном, может быть способом предотвратить увеличение веса.
дальнейшее чтение
- Benharroch D, Meguerian-Bedoyan Z, Lamant L, Amin C, Brugières L, Terrier-Lacombe MJ, et al. (Март 1998 г.). «ALK-положительная лимфома: единичное заболевание с широким спектром морфологии» . Кровь . 91 (6): 2076–84. DOI : 10.1182 / blood.V91.6.2076 . PMID 9490693 .
- Пулфорд К., Ламант Л., Эспинос Э., Цзян К., Сюэ Л., Туртурро Ф. и др. (Декабрь 2004 г.). «Новые нормальные и связанные с заболеванием роли киназы анапластической лимфомы». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (23): 2939–53. DOI : 10.1007 / s00018-004-4275-9 . PMID 15583856 .
- Эрнандес Л., Пиньоль М., Эрнандес С., Беа С., Пулфорд К., Розенвальд А. и др. (Ноябрь 1999 г.). «TRK-слитый ген (TFG) - новый партнер ALK в анапластической крупноклеточной лимфоме, продуцирующий две структурно разные транслокации TFG-ALK». Кровь . 94 (9): 3265–8. DOI : 10.1182 / blood.V94.9.3265 . PMID 10556217 .
- Simonitsch I, Polgar D, Hajek M, Duchek P, Skrzypek B, Fassl S, et al. (Июнь 2001 г.). «Гомодимер ALK усеченного цитоплазматического рецептора тирозинкиназы иммортализует и взаимодействует с ras в клеточной трансформации». Журнал FASEB . 15 (8): 1416–8. DOI : 10,1096 / fj.00-0678fje . PMID 11387242 . S2CID 44855189 .
- Замо А., Кьярле Р., Пива Р., Хоус Дж., Фан И., Чилози М. и др. (Февраль 2002 г.). «Киназа анапластической лимфомы (ALK) активирует Stat3 и защищает кроветворные клетки от гибели клеток» . Онкоген . 21 (7): 1038–47. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205152 . PMID 11850821 .
- Пассони Л., Скардино А., Бертаццоли С., Галло Б., Колучча А. М., Лемонье Ф. А. и др. (Март 2002 г.). «ALK как новый опухолевый антиген, связанный с лимфомой: идентификация 2 HLA-A2.1-ограниченных эпитопов CD8 + Т-клеток» . Кровь . 99 (6): 2100–6. DOI : 10.1182 / blood.V99.6.2100 . PMID 11877285 .
- Бонвини П., Гастальди Т., Фалини Б., Розолен А. (март 2002 г.). «Нуклеофозмин-анапластическая киназа лимфомы (NPM-ALK), новая тирозинкиназа клиента Hsp90: подавление экспрессии NPM-ALK и фосфорилирования тирозина в клетках лимфомы ALK (+) CD30 (+) антагонистом Hsp90 17-аллиламино, 17-деметоксигельданамицин ». Исследования рака . 62 (5): 1559–66. PMID 11888936 .
- Эрнандес Л., Беа С., Беллосильо Б., Пиньоль М., Фалини Б., Карбоне А. и др. (Апрель 2002 г.). «Разнообразие геномных точек разрыва в транслокациях TFG-ALK в анапластических крупноклеточных лимфомах: идентификация нового химерного гена TFG-ALK (XL) с трансформирующей активностью» . Американский журнал патологии . 160 (4): 1487–94. DOI : 10.1016 / S0002-9440 (10) 62574-6 . PMC 1867210 . PMID 11943732 .
- ten Berge RL, Meijer CJ, Dukers DF, Kummer JA, Bladergroen BA, Vos W. и др. (Июнь 2002 г.). «Уровни экспрессии белков, связанных с апоптозом, позволяют прогнозировать клинический исход анапластической крупноклеточной лимфомы» . Кровь . 99 (12): 4540–6. DOI : 10.1182 / blood.V99.12.4540 . PMID 12036886 .
- Dirks WG, Fähnrich S, Lis Y, Becker E, MacLeod RA, Drexler HG (июль 2002 г.). «Экспрессия и функциональный анализ гена киназы анапластической лимфомы (ALK) в линиях опухолевых клеток» . Международный журнал рака . 100 (1): 49–56. DOI : 10.1002 / ijc.10435 . PMID 12115586 . S2CID 29955293 .
внешние ссылки
- ALK + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
- Корреляции ALK, эксперименты, публикации и клинические испытания
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о чувствительности нейробластомы, связанной с ALK
- Записи OMIM о чувствительности к нейробластомам, связанным с ALK
- Расположение генома человека ALK и страница сведений о гене ALK в браузере генома UCSC .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .