Рецептор андрогенов - Androgen receptor

AR
2 AM9.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы AR , AIS, AR8, DHTR, HUMARA, HYSP1, KD, NR3C4, SBMA, SMAX1, TFM, рецептор андрогенов
Внешние идентификаторы OMIM : 313700 MGI : 88064 HomoloGene : 28 GeneCards : AR
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_001011645
NM_000044
NM_001348061
NM_001348063
NM_001348064

NM_013476

RefSeq (белок)

NP_038504

Расположение (UCSC) Chr X: 67,54 - 67,73 Мб Chr X: 98.15 - 98.32 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши
Androgen_recep
PDB 1xow EBI.jpg
кристаллическая структура лигандсвязывающего домена рецептора андрогена человека, связанного с nh2-концевым пептидом рецептора андрогена, ar20-30 и r1881
Идентификаторы
Условное обозначение Androgen_recep
Pfam PF02166
ИнтерПро IPR001103
Нормальная функция рецептора андрогенов. Тестостерон (Т) проникает в клетку и, если присутствует 5-альфа-редуктаза, превращается в дигидротестостерон (ДГТ). При связывании со стероидом рецептор андрогена (AR) претерпевает конформационные изменения и высвобождает белки теплового шока (hsps). Фосфорилирование (P) происходит до или после связывания стероидов. AR перемещается в ядро, где происходят димеризация, связывание ДНК и рекрутирование коактиваторов. Гены-мишени транскрибируются (мРНК) и транслируются в белки.

Рецептора андрогена ( AR ), также известный как NR3C4 (ядерный рецептор подсемейства 3, группа С, элемент 4), является типом ядерного рецептора , который активируется путем связывания любого из андрогенных гормонов , в том числе тестостерон и дигидротестостерон в цитоплазме , а затем перемещаясь в ядро . Рецептор андрогенов наиболее тесно связан с рецептором прогестерона , а прогестины в более высоких дозах могут блокировать рецептор андрогенов.

Основная функция рецептора андрогена - это ДНК-связывающий фактор транскрипции, который регулирует экспрессию генов ; однако рецептор андрогенов выполняет и другие функции. Гены, регулируемые андрогенами, имеют решающее значение для развития и поддержания мужского полового фенотипа .

Функция

Влияние на развитие

В некоторых типах клеток тестостерон напрямую взаимодействует с рецепторами андрогенов, тогда как в других тестостерон превращается 5-альфа-редуктазой в дигидротестостерон, еще более мощный агонист для активации рецепторов андрогенов. Тестостерон, по-видимому, является основным гормоном, активирующим рецепторы андрогенов в протоке Вольфа , тогда как дигидротестостерон является основным андрогенным гормоном в урогенитальном синусе , урогенитальном бугорке и волосяных фолликулах . Таким образом, тестостерон в первую очередь отвечает за развитие первичных мужских половых признаков , а дигидротестостерон - за вторичные мужские признаки .

Андрогены вызывают медленное созревание костей, но более мощный эффект созревания исходит от эстрогена, вырабатываемого ароматизацией андрогенов. Стероидные пользователей подросткового возраста могут обнаружить , что их рост был чахлым андрогена и / или избыток эстрогенов. Люди со слишком низким уровнем половых гормонов могут быть низкорослыми в период полового созревания, но в конечном итоге становятся выше во взрослом возрасте, например, при синдроме нечувствительности к андрогенам или синдроме нечувствительности к эстрогенам .

Исследования на мышах-нокаутах показали, что рецептор андрогенов важен для нормальной женской фертильности, необходим для развития и полной функциональности фолликулов яичников и овуляции , работая как через внутриовариальные, так и через нейроэндокринные механизмы.

Поддержание целостности мужского скелета

Через рецептор андрогенов андрогены играют ключевую роль в поддержании целостности мужского скелета. Регулирование этой целостности с помощью передачи сигналов рецептора андрогенов (AR) может быть связано как с остеобластами, так и с остеоцитами .

Роль у женщин

AR играет роль в регулировании женских сексуальных, соматических и поведенческих функций. Экспериментальные данные, полученные с использованием самок мышей с нокаутом AR , свидетельствуют о том, что стимуляция сердечного роста, гипертрофия почек, рост кортикальной кости и регуляция структуры губчатой кости являются результатом ДНК-зависимых действий AR у самок.

Более того, важность понимания женских рецепторов андрогенов заключается в их роли в нескольких генетических нарушениях, включая синдром нечувствительности к андрогенам (AIS). Полные (CAIS) и частичные (PAIS), которые являются результатом мутаций в генах, кодирующих AR. Эти мутации вызывают инактивацию AR из-за мутаций, придающих устойчивость к циркулирующему тестостерону, при этом сообщается о более чем 400 различных мутациях AR.

Механизм действия

Геномный

Основной механизм действия для рецепторов андрогенов является прямым регулированием в генной транскрипции . Связывание андрогена с рецептором андрогена приводит к конформационному изменению рецептора, которое, в свою очередь, вызывает диссоциацию белков теплового шока , перенос из цитозоля в ядро клетки и димеризацию . Димер рецептора андрогена связывается с определенной последовательностью ДНК, известной как элемент гормонального ответа . Рецепторы андрогенов взаимодействуют с другими белками ядра, что приводит к усилению или понижению регуляции транскрипции определенных генов . Повышающая регуляция или активация транскрипции приводит к усилению синтеза информационной РНК , которая, в свою очередь, транслируется рибосомами с образованием специфических белков. Одним из известных генов-мишеней активации рецепторов андрогенов является рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R). Таким образом, изменение уровней определенных белков в клетках - это один из способов, которым рецепторы андрогенов контролируют поведение клеток.

Одна функция рецептора андрогена, которая не зависит от прямого связывания с его последовательностью ДНК-мишени, облегчается за счет привлечения других ДНК-связывающих белков . Одним из примеров является сывороточный фактор ответа , белок, который активирует несколько генов, вызывающих рост мышц.

Рецептор андрогенов модифицируется посттрансляционной модификацией посредством ацетилирования , что напрямую способствует AR-опосредованной трансактивации , апоптозу и контактно-независимому росту клеток рака простаты . Ацетилирование AR индуцируется андрогенами и определяет рекрутирование в хроматин . Сайт ацетилирования AR является ключевой мишенью для NAD- зависимых и TSA- зависимых гистоновых деацетилаз и длинной некодирующей РНК .

Негеномный

Совсем недавно было показано, что рецепторы андрогенов обладают вторым механизмом действия. Как было также обнаружено для рецепторов других стероидных гормонов, таких как рецепторы эстрогенов, рецепторы андрогенов могут действовать независимо от их взаимодействия с ДНК. Рецепторы андрогенов взаимодействуют с определенными белками передачи сигналов в цитоплазме. Связывание андрогенов с цитоплазматическими рецепторами андрогенов может вызывать быстрые изменения функции клеток независимо от изменений транскрипции генов, таких как изменения в транспорте ионов . Регулирование путей передачи сигналов цитоплазматическими рецепторами андрогенов может косвенно приводить к изменениям транскрипции генов, например, приводя к фосфорилированию других факторов транскрипции.

Генетика

Ген

У человека рецептор андрогена кодируется геном AR , расположенным на X-хромосоме в Xq11–12.

Недостатки

Синдром нечувствительности к андрогенам , ранее известный как тестикулярной феминизации, обусловлена мутацией в гене рецептора андрогена на Х - хромосоме (локус: Xq11-Xq12). Рецептор андрогенов, по-видимому, влияет на физиологию нейронов и является дефектным при болезни Кеннеди . Кроме того, точечные мутации и полиморфизм тринуклеотидных повторов были связаны с рядом дополнительных нарушений.

CAG повторяется

Ген AR содержит повторы CAG, которые влияют на функцию рецептора, где меньшее количество повторов приводит к повышенной чувствительности рецептора к циркулирующим андрогенам, а большее количество повторов приводит к снижению чувствительности рецептора. Исследования показали, что существует расовая вариация повторов CAG, причем у афроамериканцев количество повторов меньше, чем у неиспаноязычных белых американцев. Расовые тенденции в CAG повторяются параллельно заболеваемости и смертности от рака простаты в этих группах.

Структура

Структурные домены двух изоформ ( AR-A и AR-B ) рецептора андрогенов человека. Цифры над столбиками относятся к аминокислотным остаткам, которые разделяют домены, начиная с N-конца (слева) и заканчивая C-концом (справа). NTD = N-концевой домен, DBD = ДНК-связывающий домен, LBD = лиганд-связывающий домен, AF = функция активации.

Изоформы

Идентифицированы две изоформы рецептора андрогенов ( А и В ):

Домены

Как и другие ядерные рецепторы, рецептор андрогена имеет модульную структуру и состоит из следующих функциональных доменов, обозначенных от A до F :

  • A / B ) - N-концевой регуляторный домен содержит:
    • функция активации 1 (AF-1) между остатками 101 и 370, необходимая для полной транскрипционной активности, активируемой лигандом
    • функция активации 5 (AF-5) между остатками 360-485 отвечает за конститутивную активность (активность без связанного лиганда)
    • поверхность димеризации с участием остатков 1–36 (содержащих мотив FXXLF; где F = фенилаланин , L = лейцин и X = любой аминокислотный остаток) и 370–494, оба из которых взаимодействуют с лиганд-связывающим доменом (LBD) во внутримолекулярном прямое взаимодействие
  • C ) - ДНК-связывающий домен (DBD)
  • Г ) - шарнирная область; гибкий регион, соединяющий DBD с LBD; вместе с DBD содержит лиганд-зависимый сигнал ядерной локализации
  • E ) - лиганд-связывающий домен (LBD), содержащий
    • функция активации 2 (AF-2), ответственная за активность, индуцированную агонистом (активность в присутствии связанного агониста)
    • AF-2 связывает либо N-концевой мотив FXXFL внутримолекулярно, либо коактиваторные белки (содержащие мотивы LXXLL или предпочтительно FXXFL).
    • Лиганд-зависимый сигнал ядерного экспорта
  • F ) - С-концевой домен

Варианты сращивания

AR-V7 представляет собой вариант сплайсинга андрогенных рецепторов, который может быть обнаружен в циркулирующих опухолевых клетках пациентов с метастатическим раком простаты и позволяет прогнозировать устойчивость к некоторым лекарствам.

Клиническое значение

Высокая экспрессия рецептора андрогенов связана с агрессией и половым влечением, влияя на оси HPA и HPG.

Аберрантная активность корегулятора рецепторов андрогенов может способствовать прогрессированию рака простаты .

Лиганды

Родство
Сложный РБА
Метриболон 100
Дигидротестостерон 85
Ципротерона ацетат 7,8
Бикалутамид 1.4
Нилутамид 0,9
Гидроксифлутамид 0,57
Флутамид <0,0057
Примечания:

Агонисты

Смешанный

Антагонисты

Как мишень для наркотиков

AR является важной терапевтической мишенью при раке простаты . Таким образом , было разработано много различных антиандрогенов , в первую очередь нацеленных на лиганд-связывающий домен белка. Лиганды AR можно классифицировать по их структуре ( стероидные или нестероидные ) или по их способности активировать или ингибировать транскрипцию ( агонисты или антагонисты ). Ингибиторы, нацеленные на альтернативные функциональные домены ( N-концевой домен , ДНК-связывающий домен ) белка, все еще находятся в стадии разработки.

Взаимодействия

Было показано, что рецептор андрогенов взаимодействует с:

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки