Ангиотензин-превращающий фермент - Angiotensin-converting enzyme

Ангиотензин-превращающий фермент
Идентификаторы
ЕС нет. 3.4.15.1
№ CAS 9015-82-1
Базы данных
IntEnz Просмотр IntEnz
BRENDA BRENDA запись
ExPASy Просмотр NiceZyme
КЕГГ Запись в KEGG
MetaCyc метаболический путь
ПРИАМ профиль
Структуры PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
ТУЗ
PDB 1o86 EBI.jpg
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы АПФ , фермент, превращающий ангиотензин I, ACE1, CD143, DCP, DCP1, ICH, MVCD3, фермент, превращающий ангиотензин
Внешние идентификаторы OMIM : 106180 MGI : 87874 HomoloGene : 37351 GeneCards : ACE
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_009598
NM_207624
NM_001281819

RefSeq (белок)

NP_001268748
NP_033728
NP_997507

Расположение (UCSC) Chr 17: 63,48 - 63,5 Мб Chr 11: 105.97 - 105.99 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Ангиотензин-превращающий фермент ( EC 3.4.15.1 ), или АПФ , является центральным компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС), который контролирует кровяное давление, регулируя объем жидкости в организме. Он превращает гормон ангиотензин I в активный сосудосуживающий ангиотензин II . Следовательно, АПФ косвенно увеличивает кровяное давление, вызывая сужение кровеносных сосудов. Ингибиторы АПФ широко используются в качестве фармацевтических препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний .

Фермент был открыт Леонардом Т. Скеггсом-младшим в 1956 году. Первая кристаллическая структура АПФ семенников человека была обнаружена в 2002 году Р. Натешем в лаборатории К. Рави Ачарьи, и работа была опубликована в журнале Nature in Январь 2003 г. Он расположен в основном в капиллярах легких, но также может быть обнаружен в эндотелиальных и эпителиальных клетках почек .

Другими менее известными функциями ACE являются расщепление брадикинина , вещества P и амилоидного бета-белка .

Номенклатура

ACE также известен под следующими именами:

  • дипептидилкарбоксипептидаза I
  • пептидаза P
  • дипептид гидролаза
  • пептидил дипептидаза
  • фермент, превращающий ангиотензин
  • кининаза II
  • фермент, превращающий ангиотензин I
  • карбоксикатепсин
  • дипептидилкарбоксипептидаза
  • «гипертензинпревращающий фермент» пептидилдипептидаза I
  • пептидил-дипептид гидролаза
  • пептидипептид гидролаза
  • пептидил дипептидаза эндотелиальных клеток
  • пептидил дипептидаза-4
  • PDH
  • пептидил дипептид гидролаза
  • DCP
  • CD143

Функция

АПФ гидролизует пептиды путем удаления дипептида с С-конца. Аналогичным образом он превращает неактивный декапептид ангиотензин I в октапептид ангиотензин II путем удаления дипептида His-Leu.

предложенный каталитический механизм ACE

АПФ является центральным компонентом ренин-ангиотензиновой системы (РАС), который контролирует кровяное давление, регулируя объем жидкости в организме.

Ангиотензин II является сильнодействующим сосудосуживающим средством в зависимости от концентрации субстрата. Ангиотензин II связывается с рецептором ангиотензина II типа 1 (AT1) , что вызывает ряд действий, которые приводят к сужению сосудов и, следовательно, к повышению артериального давления.

Анатомическая диаграмма ренин-ангиотензиновой системы, показывающая роль АПФ в легких.

АПФ также является частью кинин-калликреиновой системы, где он расщепляет брадикинин , мощный сосудорасширяющий агент , и другие вазоактивные пептиды.

Кининаза II - это то же самое, что и ангиотензин-превращающий фермент. Таким образом, тот же фермент (ACE), который производит сосудосуживающее средство (ANG II), также избавляется от сосудорасширяющих средств (брадикинин).

Механизм

АПФ - металлопротеиназа цинка . Ион цинка необходим для его активности, поскольку он непосредственно участвует в катализе гидролиза пептидов. Следовательно, АПФ можно ингибировать хелатирующими металлами агентами.

АПФ в комплексе с ингибитором лизиноприлом, катион цинка показан серым цветом, анионы хлорида - желтым. На основе визуализации PDB 1o86 с помощью PyMOL . Изображение показывает, что лизиноприл является конкурентным ингибитором, поскольку он имеет структуру, аналогичную ангиотензину I, и связывается с активным сайтом АПФ. Структура комплекса АПФ и лизиноприла была решена в 2002 году и опубликована в 2003 году.

Было обнаружено, что остаток E384 выполняет двойную функцию. Сначала он действует как общая основа для активации воды как нуклеофила. Затем он действует как обычная кислота, разрывая связь CN.

Функция иона хлорида очень сложна и широко обсуждается. Активация анионов хлоридом - характерная особенность АПФ. Экспериментально установлено, что активация гидролиза хлоридом сильно зависит от субстрата. Хотя он увеличивает скорость гидролиза, например, Hip-His-Leu, он ингибирует гидролиз других субстратов, таких как Hip-Ala-Pro. В физиологических условиях фермент достигает примерно 60% своей максимальной активности по отношению к ангиотензину I, тогда как он достигает своей полной активности по отношению к брадикинину. Поэтому предполагается, что функция активации анионов в АПФ обеспечивает высокую субстратную специфичность. Другие теории говорят, что хлорид может просто стабилизировать общую структуру фермента.

Генетика

Ген ACE, ACE , кодирует два изофермента . Соматический изофермент экспрессируется во многих тканях, в основном в легких, включая эндотелиальные клетки сосудов , эпителиальные клетки почек и клетки Лейдига яичек , тогда как зародышевые экспрессируются только в сперматозоидах . Ткань мозга содержит фермент АПФ, который участвует в локальном РАС и превращает Aβ42 (который агрегируется в бляшки) в Aβ40 (который считается менее токсичным) формы бета-амилоида . Последний является преимущественно функцией участка N-домена фермента АПФ. Следовательно, ингибиторы АПФ, которые проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают преимущественно выбранной N-концевой активностью, могут вызывать накопление Aβ42 и прогрессирование деменции.

Актуальность болезни

Ингибиторы АПФ широко используются в качестве фармацевтических препаратов при лечении таких состояний, как высокое кровяное давление , сердечная недостаточность , диабетическая нефропатия и сахарный диабет 2 типа .

Ингибиторы АПФ конкурентно ингибируют АПФ. Это приводит к снижению образования ангиотензина II и метаболизма брадикинина , что приводит к систематическому расширению артерий и вен и снижению артериального давления. Кроме того, ингибирование образования ангиотензина II снижает опосредованную ангиотензином II секрецию альдостерона корой надпочечников , что приводит к снижению реабсорбции воды и натрия и уменьшению внеклеточного объема.

Влияние АПФ на болезнь Альцгеймера все еще широко обсуждается. У пациентов с болезнью Альцгеймера обычно наблюдается более высокий уровень АПФ в головном мозге. Некоторые исследования предполагают, что ингибиторы АПФ, которые способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), могут усиливать активность основных ферментов, разрушающих бета-амилоид-бета, таких как неприлизин, в головном мозге, что приводит к более медленному развитию болезни Альцгеймера. Более поздние исследования показывают, что ингибиторы АПФ могут снизить риск болезни Альцгеймера в отсутствие аллелей аполипопротеина E4 (ApoE4) , но не будут иметь эффекта у носителей ApoE4. Другая более поздняя гипотеза заключается в том, что более высокий уровень АПФ может предотвратить болезнь Альцгеймера. Предполагается, что АПФ может разрушать бета-амилоид в кровеносных сосудах головного мозга и, следовательно, помогает предотвратить прогрессирование заболевания.

Отрицательная корреляция между ACE1 D-аллель частотой и распространенностью и смертностью COVID-19 была создана.

Патология

Влияние на спортивные результаты

Ген ангиотензинпревращающего фермента имеет более 160 полиморфизмов, описанных на 2018 год.

Исследования показали, что разные генотипы ангиотензинпревращающего фермента могут по-разному влиять на спортивные результаты.

I / D-полиморфизм rs1799752 состоит либо из вставки (I), либо из отсутствия (D) последовательности аланина из 287 пар оснований в интрон 16 гена. Генотип DD связан с более высокими уровнями белка ACE в плазме, генотип DI - с промежуточными уровнями, а генотип II - с более низкими уровнями. Во время физических упражнений из-за более высоких уровней АПФ у носителей D-аллеля, следовательно, более высокой способности вырабатывать ангиотензин II, артериальное давление повышается раньше, чем у носителей I-аллеля. Это приводит к более низкой максимальной частоте сердечных сокращений и более низкому максимальному потреблению кислорода (VO 2max ). Следовательно, носители D-аллеля имеют на 10% повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, D-аллель связан с большим увеличением роста левого желудочка в ответ на тренировку по сравнению с I-аллелем. С другой стороны, носители I-аллеля обычно демонстрируют повышенную максимальную частоту сердечных сокращений из-за более низких уровней АПФ, более высокого максимального потребления кислорода и, следовательно, демонстрируют повышенную выносливость. Аллель I встречается с повышенной частотой у элитных бегунов на длинные дистанции, гребцов и велосипедистов. Пловцы на короткие дистанции демонстрируют повышенную частоту D-аллеля, поскольку их дисциплина больше зависит от силы, чем от выносливости.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки