Антимюллеров гормон - Anti-Müllerian hormone

AMH
Идентификаторы
Псевдонимы AMH , антим, MIF, MIS, антимюллеров гормон
Внешние идентификаторы OMIM : 600957 MGI : 88006 HomoloGene : 68060 GeneCards : АМГ
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000479

NM_007445

RefSeq (белок)

NP_000470

NP_031471

Расположение (UCSC) Chr 19: 2.25 - 2.25 Мб Chr 10: 80.81 - 80.81 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Антимюллер гормон ( АМГ ), также известные как Мюллеровый ингибирующий гормон (MIH), представляет собой гликопротеин , гормон , структурно связан с ингибиной и активином от фактора роста бета трансформирующего надсемейства, чьи ключевых роли в дифференциации и роста фолликулогенезе . У человека геном AMH является AMH на хромосоме 19p 13.3, а ген AMHR2 кодирует свой рецептор на хромосоме 12 .

AMH активируется SOX9 в клетках Сертоли мужского плода. Его экспрессия подавляет развитие женских половых путей или Мюллерова протоков ( парамезонефрических протоков ) у мужского эмбриона , тем самым останавливая развитие маточных труб, матки и верхних отделов влагалища. Экспрессия AMH имеет решающее значение для дифференциации пола в определенное время во время развития плода и, по-видимому, жестко регулируется ядерным рецептором SF-1 , факторами транскрипции GATA , геном изменения пола DAX1 и фолликулостимулирующим гормоном (FSH). Было показано, что мутации как в гене AMH, так и в рецепторе AMH типа II вызывают сохранение производных Мюллера у мужчин, которые в остальном обычно маскулинизируются.

АМГ также является продуктом гранулезных клеток преантральных и малых антральных фолликулов у женщин. Таким образом, АМГ присутствует только в яичниках до наступления менопаузы. Продукция AMH регулирует фолликулогенез путем ингибирования рекрутирования фолликулов из пула в состоянии покоя для выбора доминирующего фолликула, после чего производство AMH уменьшается. Являясь продуктом гранулезных клеток, которые обволакивают каждую яйцеклетку и обеспечивают их энергией, АМГ также может служить молекулярным биомаркером относительного размера яичникового резерва . У людей это полезно, потому что количество клеток в фолликулярном резерве можно использовать для прогнозирования времени наступления менопаузы. У крупного рогатого скота АМГ можно использовать для отбора самок в программах многоовуляторного переноса эмбрионов путем прогнозирования количества антральных фолликулов, развившихся до овуляции. АМГ также может использоваться в качестве маркера дисфункции яичников, например, у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).


Структура

AMH, связанный со своим рецептором типа II, AMHR2 (PDB: 7L0J)

АМГ представляет собой димерный гликопротеин с молярной массой 140 кДа . Молекула состоит из двух идентичных субъединиц, связанных сульфидными мостиками, и характеризуется N-концевым димером (про-областью) и C-концевым димером. AMH связывается со своим рецептором типа 2 AMHR2 , который фосфорилирует рецептор типа I по сигнальному пути TGF beta .

Функция

Эмбриогенез

У самцов млекопитающих АМГ предотвращает развитие мюллерова протоков в матку и другие мюллеровы структуры. Эффект ипсилатеральный, то есть каждое яичко подавляет развитие Мюллера только на своей стороне. У людей это действие происходит в течение первых восьми недель беременности. Если половые железы не производят гормонов, автоматически развиваются мюллеровы протоки, а вольфовы протоки , отвечающие за мужские репродуктивные органы, автоматически умирают. Количество AMH, которое можно измерить в крови, зависит от возраста и пола. АМГ работает путем взаимодействия со специфическими рецепторами на поверхности клеток тканей-мишеней ( рецепторами антимюллерова гормона ). Наиболее известный и наиболее специфический эффект, опосредованный рецепторами AMH типа II, включает запрограммированную гибель клеток ( апоптоз ) ткани-мишени (мюллеровы протоки плода).

Яичников

АМГ выражается зернистыми клетками из яичника в течение репродуктивного периода, и ограничивает образование первичных фолликулов путем ингибирования чрезмерного фолликулярного набора ФСГА. Экспрессия AMH максимальна на стадии рекрутирования фолликулогенеза в преантральных и малых антральных фолликулах. Эта экспрессия уменьшается по мере развития фолликулов и перехода на стадию отбора, после которой экспрессия ФСГ увеличивается. Некоторые авторитетные источники предполагают, что это мера определенных аспектов функции яичников, полезная при оценке таких состояний, как синдром поликистозных яичников и преждевременная недостаточность яичников .

Другой

Производство АМГ клетками Сертоли семенников остается высоким в детстве у мужчин, но снижается до низких уровней в период полового созревания и взрослой жизни. Было показано, что АМГ регулирует выработку половых гормонов , и изменение уровня АМГ (повышение у женщин, падение у мужчин) может быть связано с наступлением половой зрелости у обоих полов. Также было обнаружено, что функциональные рецепторы AMH экспрессируются в нейронах мозга эмбриональных мышей и, как полагают, играют роль в половом диморфном развитии мозга и последующем развитии гендерно-специфического поведения. В кладе морских окуней Sebastes в северо-западной части Тихого океана дублированная копия гена amh (называемого amhy ) является основным геном, определяющим пол. Эксперименты in vitro демонстрируют, что сверхэкспрессия amhy вызывает смену пола от самки к самцу по крайней мере у одного вида, S. schlegelii .

Патология

У мужчин неадекватная эмбриональная активность AMH может привести к стойкому синдрому Мюллерова протока (PMDS), при котором присутствует рудиментарная матка и яички обычно не опущены . Ген AMH ( AMH ) или ген его рецептора ( AMH-RII ) обычно аномальны. Измерения АМГ также стали широко использоваться для оценки наличия и функции яичек у младенцев с интерсексуальными состояниями, неоднозначными гениталиями и крипторхизмом .

Исследование, опубликованное в журнале Nature Medicine, обнаружило связь между гормональным дисбалансом в матке и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), особенно пренатальным воздействием антимюллерова гормона. Для исследования ученые вводили беременным мышам АМГ, чтобы у них была более высокая, чем обычно, концентрация гормона. Действительно, они родили дочерей, у которых позже развились склонности, подобные СПКЯ. К ним относятся проблемы с фертильностью, задержка полового созревания и беспорядочная овуляция. Чтобы обратить это вспять, исследователи вводили поликистозным мышам препарат ЭКО под названием цетрореликс , который заставил симптомы исчезнуть. Эти эксперименты должны быть подтверждены на людях, но они могут стать первым шагом в понимании взаимосвязи между поликистозом яичников и антимюллеровым гормоном.

Уровни в крови

У здоровых женщин АМГ либо просто обнаруживается, либо не обнаруживается в пуповинной крови при рождении и демонстрирует заметный рост к трехмесячному возрасту; хотя он все еще обнаруживается, он падает до четырехлетнего возраста, а затем линейно растет до восьми лет, оставаясь довольно постоянным с середины детства до ранней взрослой жизни - он существенно не изменяется в период полового созревания . Рост в детском и подростковом возрасте, вероятно, отражает разные стадии развития фолликулов. С 25 лет АМГ снижается до неопределяемого уровня в период менопаузы.

Стандартное измерение AMH соответствует анализу поколения II . Это должно дать те же значения, что и в ранее используемом анализе IBC, но значения AMH из ранее использованного анализа DSL следует умножить на 1,39, чтобы соответствовать текущим стандартам, поскольку в нем использовались другие антитела.

Слабые данные свидетельствуют о том, что АМГ следует измерять только на ранней фолликулярной фазе из-за колебаний менструального цикла . Кроме того, уровень АМГ снижается при текущем использовании оральных контрацептивов и курении табака .

Референсные диапазоны

Референсные диапазоны для антимюллерова гормона, оцененные референтными группами в США , следующие:

Самки:

Возраст Единица измерения Стоимость
Моложе 24 месяцев нг / мл Менее 5
пмоль / л Менее 35
От 24 месяцев до 12 лет нг / мл Менее 10
пмоль / л Менее 70
13–45 лет нг / мл От 1 до 10
пмоль / л От 7 до 70
Более 45 лет нг / мл Менее 1
пмоль / л Менее 7

Самцы:

Возраст Единица измерения Стоимость
Моложе 24 месяцев нг / мл От 15 до 500
пмоль / л От 100 до 3500
От 24 месяцев до 12 лет нг / мл От 7 до 240
пмоль / л От 50 до 1700
Более 12 лет нг / мл 0,7 до 20
пмоль / л От 5 до 140

Измерения АМГ могут быть менее точными, если у человека, у которого проводится измерение, наблюдается дефицит витамина D. Обратите внимание, что мужчины рождаются с более высокими уровнями АМГ, чем женщины, чтобы инициировать половую дифференциацию, а у женщин уровни АМГ со временем снижаются по мере снижения фертильности.

Клиническое использование

Общая оценка фертильности

Сравнение индивидуального уровня АМГ со средними уровнями полезно при оценке фертильности, поскольку оно дает представление о резерве яичников и выявляет женщин, которым, возможно, потребуется рассмотреть возможность замораживания яйцеклеток или попытки забеременеть раньше, чем позже, если у них есть долгосрочные будущая рождаемость оставляет желать лучшего. Было обнаружено, что более высокий уровень антимюллерова гормона у женщин в общей популяции имеет положительную корреляцию с естественной фертильностью у женщин в возрасте 30–44 лет, стремящихся к спонтанному зачатию, даже после поправки на возраст. Однако эта корреляция не была обнаружена в сопоставимом исследовании более молодых женщин (в возрасте от 20 до 30 лет).

Экстракорпоральное оплодотворение

АМГ является предиктором ответа яичников при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО). Измерение АМГ поддерживает клинические решения, но само по себе не является подходящим предиктором успеха ЭКО. Кроме того, уровни АМГ используются для оценки оставшегося количества яйцеклеток у женщины.

Согласно NICE руководящих принципов по ин витро оплодотворения , анти-мюллеровой уровень гормона меньше или равна 5,4 пмоль / л (0,8 нг / мл) предсказывает низкий ответ на гиперстимуляции яичников , в то время как более высокий уровень , чем или равно 25,0 пмоль / л (3,6 нг / мл) прогнозирует высокий ответ. Другие пороговые значения, найденные в литературе, варьируются от 0,7 до 20 пмоль / л (от 0,1 до 2,97 нг / мл) для слабого ответа на гиперстимуляцию яичников. Следовательно, более высокие уровни АМГ связаны с большей вероятностью живорождения после ЭКО, даже с поправкой на возраст. Таким образом, АМГ можно использовать для рационализации программы индукции овуляции и принятия решений о количестве эмбрионов для переноса в методах вспомогательной репродукции, чтобы максимизировать показатели успешности беременности и минимизировать риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). АМГ может прогнозировать чрезмерный ответ при гиперстимуляции яичников с чувствительностью и специфичностью 82% и 76% соответственно.

Измерение только AMH может ввести в заблуждение, поскольку высокие уровни возникают при таких состояниях, как синдром поликистозных яичников, и поэтому уровни AMH следует рассматривать в сочетании с трансвагинальным сканированием яичников для оценки количества антральных фолликулов и объема яичников.

Природные средства

Исследования методов лечения низкого резерва яичников и низкого уровня АМГ увенчались успехом. На сегодняшний день наиболее достоверные данные свидетельствуют о том, что ДГЭА улучшает функцию яичников, увеличивает шансы на беременность и, уменьшая анеуплоидию, снижает частоту выкидышей. Исследования DHEA при низком уровне АМГ показывают, что следует принимать дозу 75 мг в течение 16 недель. Улучшение качества ооцитов / эмбрионов с помощью добавок DHEA потенциально предполагает новую концепцию старения яичников, при которой стареет среда яичников, но не сами ооциты. ДГЭА дает положительные результаты для женщин с уровнем АМГ более 0,8 нг / мл или 5,7 пмоль / л. ДГЭА не оказывает видимого воздействия на ооциты или среду яичников в этом диапазоне.

Исследования добавок CoQ10 на модели пожилых животных замедлили истощение резерва яичников, восстановили экспрессию митохондриальных генов ооцитов и улучшили митохондриальную активность. Авторы отмечают, что повторение 12–16 недель использования добавок CoQ10 на мышах для достижения этих результатов было бы эквивалентно десятилетию у людей.

Считается, что витамин D играет роль в регуляции АМГ. Промотор гена AMH содержит элемент ответа на витамин D, который может влиять на уровень витамина D в сыворотке крови. Женщины с уровнем витамина D 267,8 ± 66,4 нмоль / л демонстрируют в 4 раза лучший результат при процедуре ЭКО, чем женщины с низким уровнем 104,3 ± 21 нмоль / л. При определении сывороточного уровня АМГ для диагностики следует учитывать дефицит витамина D.

Женщины с раком

У женщин с онкологическими заболеваниями лучевая терапия и химиотерапия могут повредить яичниковый резерв. В таких случаях предварительное лечение AMH полезно для прогнозирования долгосрочной потери функции яичников после химиотерапии, что может указывать на стратегии сохранения фертильности, такие как криоконсервация ооцитов . АМГ после лечения связан со снижением фертильности.

Гранулезно-клеточные опухоли яичника секретируют АМГ, и тест на АМГ имеет чувствительность в диапазоне от 76 до 93% при диагностике таких опухолей. AMH также полезен при диагностике рецидивов опухолей гранулезных клеток.

Статус стерилизации животных

В ветеринарии измерения AMH используются для определения статуса стерилизации у самцов и самок собак и кошек. Уровни АМГ также можно использовать для диагностики синдрома остаточного яичника.

Биомаркер синдрома поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - это эндокринное заболевание, наиболее часто встречающееся у женщин репродуктивного возраста, которое характеризуется олиго- или ановуляцией , гиперандрогенизмом и поликистозом яичников (СПКЯ). Это эндокринное заболевание увеличивает уровень АМГ почти в два-три раза у женщин с СПКЯ, чем у женщин с нормальным типом. Это часто связывают с увеличением количества фолликулов, характерным для СПКЯ, что указывает на увеличение количества гранулезных клеток, поскольку они окружают каждую отдельную яйцеклетку. Однако повышенные уровни АМГ также связывают не только с увеличением количества фолликулов, но и с увеличением количества АМГ, продуцируемого одним фолликулом. Высокие уровни андрогенов, характерные для СПКЯ, также стимулируют и обеспечивают обратную связь для увеличения производства АМГ. Таким образом, AMH все чаще рассматривается как инструмент или биомаркер, который можно использовать для диагностики или индикации СПКЯ.

Биомаркер синдрома Тернера

Синдром Тернера является наиболее распространенным наследственным заболеванием, связанным с половыми хромосомами, у женщин во всем мире, с частотой 1 случая на 2000 живорожденных женщин. Одним из важных патологических признаков является преждевременная недостаточность яичников, приводящая к аменорее или даже бесплодию. Специалисты рекомендовали регулярно контролировать фолликулостимулирующий гормон и ингибин B, чтобы предположить состояние яичников. В последнее время несколько исследователей рекомендуют антимюллеров гормон в качестве более точного биомаркера развития фолликулов. Биологическая функция антимюллерова гормона в яичниках - противодействовать рекрутированию примордиальных фолликулов, запускаемому ФСГ, сохраняя пул фолликулов для дальнейшего рекрутирования и овуляции. Когда наступает менопауза, концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови у нормальных женщин практически не определяется. Таким образом, вариации уровней АМГ в детстве могут теоретически предсказать продолжительность репродуктивной жизни любой данной девочки, предполагая, что скорость непрерывной потери фолликулов сравнима между людьми.

Возможное использование в будущем

АМГ синтезирован. Его способность подавлять рост ткани, происходящей из мюллерова протоков, породила надежды на полезность при лечении различных заболеваний, включая эндометриоз , аденомиоз и рак матки . Исследования ведутся в нескольких лабораториях. Если были более стандартизированы AMH анализы, потенциально могут быть использованы в качестве биомаркеров от синдрома поликистозных яичников .

Было показано, что у мышей увеличение AMH снижает количество растущих фолликулов и, следовательно, общий размер яичников. Это увеличение продукции АМГ уменьшает первичные, вторичные и антральные фолликулы без уменьшения количества примордиальных фолликулов, что свидетельствует о блокаде активации примордиальных фолликулов. Это может обеспечить жизнеспособный метод контрацепции, который защищает яичниковый резерв ооцитов во время химиотерапии, не извлекая их из организма, обеспечивая возможность естественного воспроизводства в более позднем возрасте.

Имена

Прилагательное «Müllerian» пишется либо «Müllerian» , либо «Müllerian» , в зависимости от руководящего руководства по стилю ; производный термин с приставкой « анти- » означает «антимюллеровский», «антимюллерский» или «антимюллерский». Мюллеровы каналы названы в честь Иоганнеса Петера Мюллера .

Список названий антимюллерова гормона выглядит следующим образом. Для простоты в этом списке игнорируются некоторые орфографические вариации; например, он дает только одну строку для «гормона, ингибирующего Мюллериан», хотя для него существует 4 приемлемых стиля (заглавная буква M или строчная буква m, дефис или пробел).

Укладка имени белка Символ белка
Антимюллеров гормон AMH
Мюллерова-ингибирующий фактор МИФ
Гормон, ингибирующий Мюллериан MIH
Вещество, ингибирующее Мюллериан MIS
Фактор ингибирования мюллерова протока MDIF
Фактор регрессии Мюллера MRF
Антипарамезонефрический гормон APH

Смотрите также

использованная литература