Антиандрогены - Antiandrogen

Антиандрогены
Класс препарата
Бикалутамид.svg
Идентификаторы класса
Синонимы Антагонисты андрогенов; Блокаторы андрогенов; Блокаторы тестостерона
Использовать • Мужчины и мальчики: рак простаты ; Доброкачественная гиперплазия простаты ; Выпадение волос на коже головы ; Парафилии ; Гиперсексуальность ; Сексуальные преступники ; Преждевременное половое созревание ; Приапизм
• Женщины и девушки: угри ; Себорея ; Гнойный гидраденит ; Гирсутизм ; Выпадение волос на коже головы ; Гиперандрогенизм ; Трансгендерная гормональная терапия
Код УВД L02BB
Биологическая мишень Рецептор андрогенов ; Рецептор прогестерона ; Рецептор эстрогена ; Рецептор GnRH ; 5α-редуктаза ; CYP17A1 (17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза); P450scc ; Другие
Химический класс Стероидный ; Нестероидный ; Пептид
внешние ссылки
MeSH D000726
В Викиданных

Антиандрогены , также известные как антагонисты андрогенов или блокаторы тестостерона , представляют собой класс лекарств, которые не позволяют андрогенам, таким как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), опосредовать свое биологическое действие в организме. Они действуют путем блокирования на андрогенного рецептора (AR) и / или ингибирования или подавления андрогенов производства . Их можно рассматривать как функциональные противоположности агонистов AR , например андрогенов и анаболических стероидов (AAS), таких как тестостерон, DHT и нандролон, и селективных модуляторов рецепторов андрогенов (SARM), таких как энобосарм . Антиандрогены - это один из трех типов антагонистов половых гормонов , другие - антиэстрогены и антипрогестагены .

Антиандрогены используются для лечения ряда андроген-зависимых состояний . У мужчин антиандрогены используются при лечении рака простаты , увеличения простаты , выпадения волос на коже головы , чрезмерно высокого полового влечения , необычных и проблематичных сексуальных побуждений и раннего полового созревания . У женщин антиандрогены используются для лечения акне , себореи , чрезмерного роста волос, выпадения волос на коже головы и высокого уровня андрогенов , например, при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Антиандрогены также используются как компонент феминизирующей гормональной терапии для трансгендерных женщин и как блокаторы полового созревания у трансгендерных девушек .

Побочные эффекты антиандрогенов зависят от типа антиандрогена и конкретного рассматриваемого антиандрогена. В любом случае, общие побочные эффекты антиандрогенов у мужчин включают болезненность груди , увеличение груди , феминизации , приливы , сексуальная дисфункция , бесплодие и остеопороз . У женщин антиандрогены гораздо лучше переносятся , а антиандрогены, которые действуют только путем прямого блокирования андрогенов, связаны с минимальными побочными эффектами. Однако, поскольку эстрогены производятся из андрогенов в организме, антиандрогены, которые подавляют выработку андрогенов, могут вызывать низкий уровень эстрогенов и связанные с ними симптомы, такие как приливы, нарушения менструального цикла и остеопороз у женщин в пременопаузе .

Есть несколько основных типов антиандрогенов. К ним относятся антагонисты AR , ингибиторы синтеза андрогенов и антигонадотропины . Антагонисты AR работают, напрямую блокируя эффекты андрогенов, в то время как ингибиторы синтеза андрогенов и антигонадотропины работают, снижая уровни андрогенов. Антагонисты AR можно далее разделить на стероидные антиандрогены и нестероидные антиандрогены ; ингибиторы синтеза андрогена могут быть дополнительно разделены на основном ингибиторы CYP17A1 и ингибиторы 5α-редуктазы ; а антигонадотропины можно далее разделить на модуляторы гонадотропин-рилизинг-гормона (модуляторы GnRH), прогестагены и эстрогены .

Медицинское использование

Антиандрогены используются при лечении ряда андроген-зависимых состояний как у мужчин, так и у женщин. Они используются для лечения мужчин с раком простаты , доброкачественной гиперплазией предстательной железы , характерным облысением , гиперсексуальностью , парафилиями и приапизмом , а также мальчиков с преждевременным половым созреванием . У женщин и девочек антиандрогены используются для лечения акне , себореи , гнойного гидраденита , гирсутизма и гиперандрогении . Антиандрогены также используются у трансгендерных женщин как компонент феминизирующей гормональной терапии и как блокаторы полового созревания у трансгендерных девушек .

Мужчины и мальчики

Рак простаты

Андрогены, такие как тестостерон и особенно ДГТ, играют важную роль в развитии и прогрессировании рака простаты. Они действуют как факторы роста в предстательной железе , стимулируя деление клеток и рост тканей . В соответствии с этим терапевтические методы, которые снижают передачу сигналов андрогенов в предстательной железе, совместно именуемые терапией депривации андрогенов , способны значительно замедлить течение рака простаты и продлить жизнь у мужчин с этим заболеванием. Хотя антиандрогены эффективны в замедлении прогрессирования рака простаты, они обычно не излечивают, и со временем болезнь адаптируется, и терапия андрогенной депривации в конечном итоге становится неэффективной. Когда это происходит, можно рассмотреть другие подходы к лечению, такие как химиотерапия .

Наиболее распространенными методами андрогенной депривации, применяемыми в настоящее время для лечения рака простаты, являются кастрация (с модулятором гонадолиберин или орхиэктомия ), прием нестероидных антиандрогенов и ингибитор синтеза андрогенов абиратерона ацетат . Кастрацию можно использовать отдельно или в сочетании с одним из двух других методов лечения. Когда кастрация сочетается с нестероидными антиандрогенами, такими как бикалутамид , эта стратегия называется комбинированной андрогенной блокадой (также известной как полная или максимальная андрогенная блокада). Энзалутамид , апалутамид и абиратерона ацетат специально одобрены для использования в сочетании с кастрацией для лечения резистентного к кастрации рака простаты. Монотерапия нестероидным антиандрогеном бикалутамидом также используется при лечении рака простаты в качестве альтернативы кастрации с сопоставимой эффективностью, но с другим и потенциально выгодным профилем побочных эффектов.

Высокие дозы эстрогена были первым функциональным антиандрогеном, использованным для лечения рака простаты. Он широко использовался, но в основном от него отказались по этому показанию в пользу более новых агентов с улучшенными профилями безопасности и меньшим количеством феминизирующих побочных эффектов. Ципротерона ацетат был разработан впоследствии на основе высоких доз эстрогена и является единственным стероидным антиандрогеном, который широко используется при лечении рака простаты, но его в значительной степени заменили нестероидные антиандрогены, которые являются более новыми и обладают большей эффективностью, переносимостью и безопасностью. . Бикалутамид, так же как и энзалутамид, в значительной степени заменили более ранние нестероидные антиандрогены флутамид и нилутамид , которые сейчас используются мало. Более ранние ингибиторы синтеза андрогенов аминоглютетимид и кетоконазол лишь ограниченно использовались при лечении рака простаты из-за опасений токсичности и были заменены ацетатом абиратерона.

Помимо активного лечения рака простаты, антиандрогены эффективны в качестве профилактики (превентивных средств), снижая риск когда-либо развития рака простаты. Антиандрогены оценивались для этой цели лишь ограниченно, но ингибиторы 5α-редуктазы финастерид и дутастерид и антагонист стероидного AR спиронолактон были связаны со значительным снижением риска рака простаты. Кроме того, примечательно, что рак простаты крайне редко встречается у трансгендерных женщин, которые длительное время получали феминизирующую гормональную терапию.

Увеличенная простата

Ингибиторы 5α-редуктазы финастерид и дутастерид используются для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, состояния, при котором простата увеличивается в размерах, что приводит к непроходимости мочеиспускания и дискомфорту. Они эффективны, потому что андрогены действуют как факторы роста предстательной железы. Антиандрогены хлормадинона ацетат и оксендолон, а также функциональные антиандрогены аллилестренол и гестонорон капроат также одобрены в некоторых странах для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Выпадение волос на коже головы

Ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид, дутастерид и альфатрадиол, а также местный нестероидный антагонист AR топилутамид (флуридил) одобрены для лечения типичного облысения, также известного как выпадение волос на коже головы или облысение. Это состояние обычно вызывается андрогенами, поэтому антиандрогены могут замедлить или остановить его прогрессирование. Системные антиандрогены, помимо ингибиторов 5α-редуктазы, обычно не используются для лечения выпадения волос на коже головы у мужчин из-за таких рисков, как феминизация (например, гинекомастия) и сексуальная дисфункция. Тем не менее, они были оценены и признаны эффективными при этом показании.

Прыщи

Антиандрогены обычно не используются для лечения акне у мужчин из-за высокого риска феминизации (например, гинекомастии) и сексуальной дисфункции. Однако они были изучены на предмет акне у мужчин и оказались эффективными. Класкотерон , антиандроген для местного применения, эффективен при угревой сыпи у мужчин и может быть одобрен для этого показания в будущем.

Сексуальные отклонения

Андрогены увеличивают половое влечение , и по этой причине антиандрогены способны снижать половое влечение у мужчин. Соответственно, антиандрогены используются при лечении состояний сексуальных отклонений, таких как гиперсексуальность (чрезмерно высокое половое влечение) и парафилии (атипичные, а иногда и неприемлемые для общества сексуальные интересы), такие как педофилия (сексуальное влечение к детям). Они использовались для снижения полового влечения у лиц, совершивших сексуальные преступления, чтобы снизить вероятность рецидивизма (повторных преступлений). Антиандрогены , используемые для этих показаний включают ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат и GnRH модуляторов.

Раннее половое созревание

Антиандрогены используются для лечения преждевременного полового созревания у мальчиков. Они работают, противодействуя воздействию андрогенов и задерживая развитие вторичных половых признаков и начало изменений полового влечения и функций до более подходящего возраста. Антиандрогены , которые были использованы для этой цели , включают ципротерона ацетат , медроксипрогестерона ацетат , GnRH модуляторов, спиронолактон , бикалутамид и кетоконазол . Спиронолактон и бикалутамид требуют комбинации с ингибитором ароматазы, чтобы предотвратить эффекты очевидных эстрогенов , в то время как другие можно использовать отдельно.

Длительная эрекция

Антиандрогены эффективны при лечении рецидивирующего приапизма (потенциально болезненная эрекция полового члена, длящаяся более четырех часов).

Женщины и девушки

Состояние кожи и волос

Антиандрогены используются для лечения андроген-зависимых состояний кожи и волос, включая угри, себорею, гнойный гидраденит, гирсутизм и типичное выпадение волос у женщин. Все эти состояния зависят от андрогенов, и по этой причине антиандрогены эффективны при их лечении. Наиболее часто применяемыми антиандрогенами по этим показаниям являются ципротерона ацетат и спиронолактон . Флутамид также широко изучался для таких целей, но потерял популярность из-за его связи с гепатотоксичностью . Бикалутамид , который имеет относительно минимальный риск гепатотоксичности, был оценен для лечения гирсутизма и признан эффективным так же, как флутамид, и может использоваться вместо него. Помимо антагонистов AR, пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол , эффективны при лечении этих состояний, и их можно комбинировать с антагонистами AR.

Высокий уровень андрогенов

Гиперандрогения - это состояние у женщин, при котором уровни андрогенов чрезмерно и аномально высоки. Это обычно наблюдается у женщин с СПКЯ, а также у женщин с интерсексуальными состояниями, такими как врожденная гиперплазия надпочечников . Гиперандрогенизм связан с вирилизацией, то есть развитием мужских вторичных половых признаков, таких как рост волос на лице и теле по мужскому типу (или гирсутизм), снижение голоса , увеличение мышечной массы и силы , а также расширение плеч . Андроген-зависимые состояния кожи и волос, такие как прыщи и облысение, также могут возникать при гиперандрогении и часто наблюдаются нарушения менструального цикла , такие как аменорея . Хотя антиандрогены не лечат основную причину гиперандрогении (например, СПКЯ), они способны предотвратить и обратить вспять его проявления и эффекты. Как и в случае андрогензависимых состояний кожи и волос, наиболее часто используемыми антиандрогенами при лечении гиперандрогении у женщин являются ацетат ципротерона и спиронолактон. В качестве альтернативы можно использовать другие антиандрогены, такие как бикалутамид.

Трансгендерная гормональная терапия

Антиандрогены используются для предотвращения или обратного маскулинизация и способствовать феминизации в транссексуалов женщин , которые проходят гормональную терапию , и которые не подверглись операции по смене пола или орхэктомию . Помимо эстрогенов, основными антиандрогенами, которые использовались для этой цели, являются ципротерона ацетат, спиронолактон и модуляторы гонадолиберина. По этому показанию также используются нестероидные антиандрогены, такие как бикалутамид. Помимо использования у трансгендерных женщин, антиандрогены, в основном модуляторы гонадолиберина, используются в качестве блокаторов полового созревания для предотвращения полового созревания у трансгендерных девушек, пока они не станут старше и не будут готовы начать гормональную терапию.

Доступные формы

Существует несколько различных типов антиандрогенов, в том числе следующие:

Некоторые антиандрогены сочетают в себе несколько вышеперечисленных механизмов. Примером может служить стероидный антиандроген ципротерона ацетат, который является мощным антагонистом AR, мощным прогестагеном и, следовательно, антигонадотропином, слабым глюкокортикоидом и, следовательно, антикортикотропином, и слабым ингибитором синтеза андрогенов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты антиандрогенов варьируются в зависимости от типа антиандрогена, а именно от того, является ли он селективным антагонистом AR или снижает уровень андрогенов, а также от наличия нецелевой активности в рассматриваемом антиандрогене. Например, в то время как антигонадотропные антиандрогены, такие как модуляторы гонадолиберин и ацетат ципротерона, связаны с выраженной сексуальной дисфункцией и остеопорозом у мужчин, селективные антагонисты AR, такие как бикалутамид, не связаны с остеопорозом и связаны лишь с минимальной сексуальной дисфункцией. Считается, что эти различия связаны с тем фактом, что антигонадотропины подавляют уровни андрогенов и за счет увеличения уровней биоактивных метаболитов андрогенов, таких как эстрогены и нейростероиды, тогда как селективные антагонисты AR аналогичным образом нейтрализуют эффекты андрогенов, но оставляют уровни андрогенов и, следовательно, их метаболитов нетронутыми (и фактически может даже увеличить их в результате их прогонадотропных эффектов). В качестве другого примера, стероидные антиандрогены ципротерона ацетат и спиронолактон обладают нецелевыми действиями, включая прогестагенную , антиминералокортикоидную и / или глюкокортикоидную активность в дополнение к их антиандрогенной активности, и эти нецелевые активности могут приводить к дополнительным побочным эффектам.

У мужчин основными побочными эффектами антиандрогенов являются демаскулинизация и феминизация . Эти побочные эффекты включают боль / болезненность груди и гинекомастию ( развитие / увеличение груди ), снижение роста / плотности волос на теле , снижение мышечной массы и силы , женские изменения в массе и распределении жира , а также уменьшение длины полового члена и размера яичек . Было обнаружено, что частота гинекомастии у мужчин при монотерапии селективными антагонистами AR составляет от 30 до 85%. Кроме того, антиандрогены могут вызывать бесплодие , остеопороз , приливы , сексуальную дисфункцию (включая потерю либидо и эректильную дисфункцию ), депрессию , усталость , анемию и уменьшение объема спермы / эякулята у мужчин. И наоборот, побочные эффекты селективных антагонистов AR у женщин минимальны. Однако антигонадотропные антиандрогены, такие как ацетат ципротерона, могут вызывать гипоэстрогенизм , аменорею и остеопороз у женщин в пременопаузе, а также другие побочные эффекты.

Некоторые антиандрогены связаны с гепатотоксичностью . К ним относятся, в различной степени, ацетат ципротерона, флутамид, нилутамид, бикалутамид, аминоглутетимид и кетоконазол. Напротив, спиронолактон, энзалутамид и другие антиандрогены не связаны со значительными показателями гепатотоксичности. Однако, хотя спиронолактон не представляет риска гепатотоксичности, он имеет риск гиперкалиемии, а энзалутамид - судорог .

У женщин , которые беременны , антиандрогены могут мешать андроген-опосредованных половой дифференцировки из гениталий и мозга мужских плодов . Это проявляется в первую очередь как неоднозначные гениталии - то есть недовирилизованные или феминизированные гениталии, которые анатомически представляют собой нечто среднее между пенисом и влагалищем, - а теоретически также как женственность . Таким образом, антиандрогены являются тератогенами , и беременным женщинам не следует лечить антиандрогенами. Более того, женщинам, которые могут или могут забеременеть, настоятельно рекомендуется принимать антиандрогены только в сочетании с надлежащими контрацептивами .

Передозировка

Антиандрогены относительно безопасны при острой передозировке .

Взаимодействия

Ингибиторы и индукторы из цитохрома Р450 ферментов могут взаимодействовать с различными антиандрогенами.

Механизм действия

Антагонисты рецепторов андрогенов

Родство
Сложный РБА
Метриболон 100
Дигидротестостерон 85
Ципротерона ацетат 7,8
Бикалутамид 1.4
Нилутамид 0,9
Гидроксифлутамид 0,57
Флутамид <0,0057
Примечания:
Относительные силы выбранных антиандрогенов
Антиандрогены Относительная сила
Бикалутамид 4.3
Гидроксифлутамид 3.5
Флутамид 3.3
Ципротерона ацетат 1.0
Занотерон 0,4
Описание: Относительные потенции перорально антиандрогенов в антагонистического от 0,8 до 1,0 мг / кг подкожно тестостерон пропионат индуцированного вентральной простата увеличение веса в кастрируют незрелые самец крыс. Источники: см. Шаблон.

Антагонисты AR действуют путем прямого связывания и конкурентного вытеснения андрогенов, таких как тестостерон и DHT, из AR, тем самым предотвращая активацию рецептора и опосредуя их биологические эффекты. Антагонисты AR делятся на два типа в зависимости от химической структуры : стероидные и нестероидные. Антагонисты стероидных AR структурно родственны стероидным гормонам, таким как тестостерон и прогестерон , тогда как нестероидные антагонисты AR не являются стероидами и отличаются по своей структуре. Антагонисты Стероидных AR , как правило, вне целевые гормональные действия из - за их структурное сходство с другими стероидными гормонами. Напротив, нестероидные антагонисты AR являются селективными по отношению к AR и не обладают гормональной активностью вне мишени. По этой причине их иногда называют «чистыми» антиандрогенами.

Хотя они описаны как антиандрогены и действительно проявляют только такие эффекты в целом, большинство или все антагонисты стероидных AR на самом деле не являются молчащими антагонистами AR, а скорее являются слабыми частичными агонистами и способны активировать рецептор в отсутствие более сильных агонистов AR, таких как тестостерон и ДГТ. Это может иметь клинические последствия в конкретном контексте лечения рака простаты. Например, стероидные антагонисты AR способны увеличивать вес простаты и ускорять рост клеток рака простаты в отсутствие более сильных агонистов AR, а в отчетах о случаях было обнаружено, что спиронолактон ускоряет прогрессирование рака простаты. Кроме того, в то время как ацетат ципротерона вызывает неоднозначные гениталии за счет феминизации плодов мужского пола при введении беременным животным, было обнаружено, что он вызывает маскулинизацию гениталий плодов женского пола беременных животных. В отличие от стероидных антагонистов AR, нестероидные антагонисты AR являются молчащими антагонистами AR и не активируют рецептор. Это может быть причиной того, что они более эффективны, чем стероидные антагонисты AR при лечении рака простаты, и является важной причиной того, почему они в значительной степени заменили их по этому показанию в медицине.

Нестероидные антиандрогены имеют относительно низкое сродство к AR по сравнению со стероидными лигандами AR. Например, бикалутамид имеет около 2% сродства DHT к AR и около 20% сродства CPA к AR. Однако, несмотря на их низкое сродство к AR, отсутствие слабой частичной агонистической активности NSAA, по-видимому, улучшает их эффективность по сравнению со стероидными антиандрогенами. Например, хотя флутамид имеет примерно в 10 раз меньшее сродство к AR, чем CPA, он показывает равную или немного большую эффективность по отношению к CPA в качестве антиандрогена в биоанализах . Кроме того, циркулирующие терапевтические концентрации нестероидных антиандрогенов очень высоки, в тысячи раз выше, чем у тестостерона и DHT, и это позволяет им эффективно конкурировать и блокировать передачу сигналов AR.

Антагонисты AR могут не связываться или блокировать мембранные рецепторы андрогенов (mAR), которые отличаются от классических ядерных AR. Однако, похоже, что mAR не участвуют в маскулинизации . Об этом свидетельствует совершенно женский фенотип женщин с синдромом полной нечувствительности к андрогенам . Эти женщины имеют кариотип 46, XY (т.е. генетически «мужские») и высокий уровень андрогенов, но обладают дефектным AR и по этой причине никогда не маскулинизируются. Их описывают как очень женственных как физически, так и умственно и поведенчески.

Антагонисты N-концевого домена

Антагонисты AR N-концевого домена представляют собой новый тип антагонистов AR, которые, в отличие от всех продаваемых в настоящее время антагонистов AR, связываются с N-концевым доменом (NTD) AR, а не с лиганд-связывающим доменом (LBD). В то время как обычные антагонисты AR связываются с LBD AR и конкурентно вытесняют андрогены, тем самым предотвращая их активацию рецептора, антагонисты AR NTD ковалентно связываются с NTD AR и предотвращают межбелковые взаимодействия после активации, которые необходимы для транскрипционной активности. . Таким образом, они являются неконкурентоспособными и необратимыми антагонистами АР. Примеры антагонистов AR NTD включают диглицидиловый эфир бисфенола A (BADGE) и его производные EPI-001 , раланитен (EPI-002) и раланитен ацетат (EPI-506). Антагонисты AR NTD исследуются на предмет потенциального лечения рака простаты, и считается, что они могут иметь большую эффективность в качестве антиандрогенов по сравнению с обычными антагонистами AR. В соответствии с этим представлением, антагонисты AR NTD активны против вариантов сплайсинга AR, которые не являются обычными антагонистами AR, а антагонисты AR NTD невосприимчивы к мутациям увеличения функции в AR LBD, которые превращают антагонисты AR в агонисты AR и часто возникают при раке простаты.

Разрушители рецепторов андрогенов

Селективные деструкторы рецепторов андрогенов (SARD) - еще один новый тип антиандрогенов, который был недавно разработан. Они работают за счет повышения деградации АР, и аналогичны селективных деструкторов рецептора эстрогена (SERDs) , как фулвестранта (лекарственное средство используется для лечения эстроген - рецептор-позитивных рака молочной железы ). Считается, что аналогично антагонистам AR NTD, SARD могут иметь большую эффективность, чем обычные антагонисты AR, и по этой причине они исследуются для лечения рака простаты. Примером SARD является диметилкуркумин (ASC-J9), который находится в стадии разработки в качестве местного лекарства для потенциального лечения акне. Такие SARD, как диметилкуркумин, отличаются от обычных антагонистов AR и антагонистов NTD тем, что они не обязательно могут напрямую связываться с AR.

Ингибиторы синтеза андрогенов

Ингибиторы синтеза андрогенов - это ингибиторы ферментов, которые предотвращают биосинтез андрогенов. Этот процесс происходит в основном в гонадах и надпочечниках , но также происходит и в других тканях, таких как предстательная железа , кожа и волосяные фолликулы . Эти препараты включают аминоглютетимид, кетоконазол и ацетат абиратерона. Аминоглутетимид подавляет фермент расщепления боковой цепи холестерина, также известный как P450scc или CYP11A1, который отвечает за превращение холестерина в прегненолон и, как следствие, за выработку всех стероидных гормонов, включая андрогены. Кетоконазол и абиратерона ацетат являются ингибиторами фермента CYP17A1, также известного как 17α-гидроксилаза / 17,20-лиаза, который отвечает за превращение прегнановых стероидов в андрогены, а также за превращение минералокортикоидов в глюкокортикоиды. Поскольку все эти препараты предотвращают образование глюкокортикоидов в дополнение к андрогенам, их необходимо сочетать с глюкокортикоидами, такими как преднизон, во избежание надпочечниковой недостаточности . Новый препарат, который в настоящее время разрабатывается для лечения рака простаты, севитеронел , является селективным в отношении ингибирования 17,20-лиазной функциональности CYP17A1, и по этой причине, в отличие от более ранних препаратов, не требует одновременного лечения глюкокортикоидами.

Ингибиторы 5α-редуктазы

Ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, являются ингибиторами 5α-редуктазы , фермента, который отвечает за образование DHT из тестостерона. ДГТ в 2,5-10 раз более эффективен, чем тестостерон в качестве андрогена, и продуцируется ткане-селективным образом на основе экспрессии 5α-редуктазы. Ткани, в которых ДГТ образуется с высокой скоростью, включают предстательную железу , кожу и волосяные фолликулы . Соответственно, DHT участвует в патофизиологии доброкачественной гиперплазии предстательной железы, облысения и гирсутизма, и для лечения этих состояний используются ингибиторы 5α-редуктазы.

Антигонадотропины

Уровни эстрадиола и тестостерона после однократной внутримышечной инъекции 320 мг полиэстрадиолфосфата , полимерного эфира эстрадиола и пролекарства у мужчин с раком простаты.
Уровни тестостерона и лютеинизирующего гормона при пероральном приеме ципротерона ацетата 100 мг / день у мужчин.

Antigonadotropins препараты , которые подавляют ГнРГ-опосредованную секрецию из гонадотропинов из гипофиза . Гонадотропины включают лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и представляют собой пептидные гормоны, которые сигнализируют гонадам о выработке половых гормонов . Подавляя секрецию гонадотропинов, антигонадотропины подавляют выработку половых гормонов гонад и за счет увеличения уровней циркулирующих андрогенов. Модуляторы ГнРГ , включая как агонисты ГнРГ, так и антагонисты ГнРГ , являются мощными антигонадотропинами, которые способны подавлять уровни андрогенов на 95% у мужчин. Кроме того, эстрогены и прогестагены являются антигонадотропинами за счет проявления отрицательной обратной связи по оси гипоталамус-гипофиз-гонад (ось HPG). Высокие дозы эстрогенов способны подавлять уровни андрогенов, чтобы кастрировать уровни у мужчин аналогично модуляторам ГнРГ, в то время как высокие дозы прогестагенов способны подавлять уровни андрогенов примерно на 70-80% у мужчин.

Примеры агонистов GnRH включают лейпрорелин (лейпролид) и гозерелин , а примером антагониста GnRH является цетрореликс . Эстрогены , которые являются или которые были использованы в качестве antigonadotropins включают эстрадиол, эстрадиола сложные эфиры , такие как эстрадиол валерат , эстрадиол undecylate и polyestradiol фосфат , конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, диэтилстильбестрол (больше не широко не используется) и bifluranol . Прогестагены, которые используются в качестве антигонадотропинов, включают ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, капроат гестонорона, капроат гидроксипрогестерона , ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола и оксендолон.

Разное

Модуляторы глобулина, связывающие половые гормоны

В дополнение к их антигонадотропным эффектам, эстрогены также являются функциональными антиандрогенами за счет снижения свободных концентраций андрогенов за счет увеличения выработки печенью глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), и за счет увеличения уровней циркулирующего SHBG. Было обнаружено, что комбинированные пероральные контрацептивы, содержащие этинилэстрадиол, повышают уровни циркулирующего ГСПГ в 2–4 раза у женщин и снижают концентрацию свободного тестостерона на 40–80%. Однако было обнаружено , что комбинированные оральные контрацептивы, которые содержат особенно андрогенный прогестин левоноргестрел , увеличивают уровни SHBG только на 50-100%, что, вероятно, связано с тем, что активация AR в печени имеет противоположный эффект эстрогена и подавляет производство SHBG. Левоноргестрел и некоторые другие прогестины 19-нортестостерона, используемые в комбинированных пероральных контрацептивах, таких как норэтистерон, также напрямую связываются и вытесняют андрогены из SHBG, что может дополнительно противодействовать функциональным антиандрогенным эффектам этинилэстрадиола. У мужчин исследование показало, что лечение относительно низкой дозировкой этинилэстрадиола 20 мкг / день в течение 5 недель увеличивало уровни циркулирующего SHBG на 150% и, из-за сопутствующего снижения уровней свободного тестостерона, увеличивало общие уровни циркулирующего тестостерона на 50% ( за счет уменьшения отрицательной обратной связи андрогенов на оси HPG).

Модуляторы глобулина, связывающие кортикостероиды

Эстрогены в высоких дозах могут частично подавлять выработку андрогенов надпочечниками. Исследование показало, что лечение высокими дозами этинилэстрадиола (100 мкг / день) снижает уровни основных циркулирующих надпочечников андрогенов на 27-48% у трансгендерных женщин . Снижение андрогенов надпочечников с эстрогенами очевидно при пероральном приеме и синтетических эстрогенах, таких как этинилэстрадиол и эстрамустинфосфат, но минимально при парентеральном биоидентичных формах эстрадиола, таких как фосфат полиэстрадиола . Считается, что это опосредуется печеночным механизмом, вероятно, повышением продукции и уровней кортикостероидсвязывающего глобулина (CBG), а также компенсаторными изменениями в продукции стероидов надпочечниками (например, шунтирование синтеза андрогенов надпочечниками на продукцию кортизола ). В этом отношении примечательно, что пероральные и синтетические эстрогены из-за перорального первого прохождения и устойчивости к метаболизму в печени оказывают гораздо более сильное влияние на синтез белка в печени, чем парентеральный эстрадиол. Снижение уровня андрогенов в надпочечниках при терапии высокими дозами эстрогенов может быть полезным при лечении рака простаты .

Антикортикотропины

Антикортикотропины, такие как глюкокортикоиды и минералокортикоиды, действуют, оказывая отрицательную обратную связь по оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники ( ось HPA), тем самым подавляя секрецию кортикотропин-высвобождающего гормона (CRH) и, следовательно, адренокортикотропного гормона (ACTH; соответственно, подавляя выработку кортикотропина). из андрогенных прогормонов как дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-с), и андростендионом в надпочечниках . Они редко используются клинически в качестве функциональных антиандрогенов, но используются как таковые в случае врожденной гиперплазии надпочечников у девочек и женщин, при которых наблюдается чрезмерное производство и уровни андрогенов надпочечников из-за дефицита глюкокортикоидов и, следовательно, повышенной активности оси HPA.

Сенсибилизаторы инсулина

У женщин с инсулинорезистентностью , например, с синдромом поликистозных яичников , уровень андрогенов часто повышен. Метформин , лекарство , повышающее чувствительность к инсулину , оказывает на таких женщин непрямое антиандрогенное действие, снижая уровень тестостерона на 50% в результате его положительного воздействия на чувствительность к инсулину.

Иммуногены и вакцины

Овандротон-альбумин (Фекундин, Овастим) и Андровакс (андростендион-альбумин) - это иммуногены и вакцины против андростендиона , которые используются в ветеринарии для повышения плодовитости (репродуктивной способности) овец (взрослых самок овец). Считается, что образование антител против андростендиона этими агентами снижает циркулирующие уровни андростендиона и его метаболитов (например, тестостерона и эстрогенов), что, в свою очередь, увеличивает активность оси HPG за счет уменьшения отрицательной обратной связи и увеличивает скорость овуляции , в результате чего в большей плодовитости и плодовитости.

Химия

Антиандрогены можно разделить на несколько различных типов в зависимости от химической структуры , включая стероидные антиандрогены , нестероидные антиандрогены и пептиды . Стероидные антиандрогены включают такие соединения, как ацетат ципротерона , спиронолактон , эстрадиол , ацетат абиратерона и финастерид ; нестероидные антиандрогены включают такие соединения, как бикалутамид , элаголикс , диэтилстильбестрол , аминоглутетимид и кетоконазол ; и пептиды включают аналоги GnRH, такие как лейпрорелин и цетрореликс .

История

Антигонадотропины, такие как эстрогены и прогестагены, были впервые представлены в 1930-х годах. Благоприятные эффекты андрогенной депривации с помощью хирургической кастрации или терапии высокими дозами эстрогенов на рак простаты были обнаружены в 1941 году. Антагонисты AR были впервые обнаружены в начале 1960-х годов. Стероидный антиандроген ципротерона ацетат был открыт в 1961 году и представлен в 1973 году и часто описывается как первый антиандроген, поступивший на рынок. Тем не менее, спиронолактон был представлен в 1959 году, хотя его антиандрогенные эффекты не были признаны или использованы лишь позже, и изначально были непреднамеренным нецелевым действием препарата. Помимо спиронолактона, хлормадинона ацетат и мегестрола ацетат являются стероидными антиандрогенами, которые слабее ципротерона ацетата, но также были введены ранее, в 1960-х годах. Другие ранние стероидные антиандрогены, которые были разработаны примерно в это время, но никогда не поступали в продажу, включают бенортерон (SKF-7690; 17α-метил- B- нортестостерон), BOMT (Ro 7-2340), ципротерон (SH-80881) и триметилтриенолон (R- 2956).

О нестероидном антиандрогене флутамиде впервые было сообщено в 1967 году. Он был представлен в 1983 году и был первым на рынке нестероидным антиандрогеном. Другой ранний нестероидный антиандроген, DIMP (Ro 7-8117), который структурно родственен талидомиду и является относительно слабым антиандрогеном, был впервые описан в 1973 году и никогда не продавался. За флутамидом последовали нилутамид в 1989 году и бикалутамид в 1995 году. В дополнение к этим трем препаратам, которые считались нестероидными антиандрогенами первого поколения, в 2012 и 2018 годах были представлены нестероидные антиандрогены второго поколения энзалутамид и апалутамид соответственно. Они отличаются от более ранних нестероидных антиандрогенов именно тем, что по сравнению с ними они намного более эффективны.

Ингибиторы синтеза андрогенов аминоглутетимид и кетоконазол были впервые представлены на рынке в 1960 и 1977 годах соответственно, а новый лекарственный препарат абиратерона ацетат был представлен в 2011 году. Модуляторы гонадолиберина были впервые представлены в 1980-х годах. Ингибиторы 5α-редуктазы финастерид и дутастерид были представлены в 1992 и 2002 годах соответственно. Elagolix , первый поступающий на рынок орально активный модулятор ГнРГ, был представлен в 2018 году.

Лента новостей

Ниже приводится хронология событий в истории антиандрогенов:

  • 1941: Хаджинс и Ходжес показывают, что депривация андрогенов с помощью терапии высокими дозами эстрогенов или хирургической кастрации лечит рак простаты.
  • 1957: Впервые синтезирован стероидный антиандрогенный спиронолактон.
  • 1960: Спиронолактон впервые представлен для медицинского применения в качестве антиминералокортикоида.
  • 1961: Впервые синтезирован стероидный антиандроген ципротерона ацетат.
  • 1962: Впервые сообщается, что спиронолактон вызывает гинекомастию у мужчин.
  • 1963: Обнаружена антиандрогенная активность ципротерона ацетата.
  • 1966: Бенортерон - первый известный антиандроген, который будет изучен клинически для лечения акне и гирсутизма у женщин.
  • 1967: Впервые сообщается, что известный антиандроген, бенортерон, вызывает гинекомастию у мужчин.
  • 1967: Впервые синтезирован нестероидный антиандрогенный флутамид первого поколения.
  • 1967: Ципротерона ацетат впервые был исследован клинически для лечения сексуальных отклонений у мужчин.
  • 1969: Ципротерона ацетат впервые был изучен для лечения акне, гирсутизма, себореи и выпадения волос на коже головы у женщин.
  • 1969: Обнаружена антиандрогенная активность спиронолактона.
  • 1972: Впервые сообщается об антиандрогенной активности флутамида.
  • 1973: Ципротерона ацетат был впервые использован в медицине для лечения сексуальных отклонений.
  • 1977: Впервые описан антиандроген нилутамид первого поколения.
  • 1978: Спиронолактон впервые исследован для лечения гирсутизма у женщин.
  • 1979: Впервые изучена комбинированная андрогенная блокада.
  • 1980: Впервые проведена медицинская кастрация аналогом гонадолиберина.
  • 1982: Впервые описан антиандрогенный бикалутамид первого поколения.
  • 1982: Разработана комбинированная андрогенная блокада при раке простаты.
  • 1983: Флутамид впервые представлен в Чили для медицинского применения для лечения рака простаты.
  • 1987: во Франции впервые представлен нилутамид для медицинского применения для лечения рака простаты.
  • 1989: обнаружено, что комбинированная андрогенная блокада с помощью флутамида и аналога ГнРГ превосходит один только аналог ГнРГ при раке простаты.
  • 1989: Флутамид впервые представлен для медицинского применения в США для лечения рака простаты.
  • 1989: Флутамид впервые исследован для лечения гирсутизма у женщин.
  • 1992: Впервые описан ингибитор синтеза андрогенов абиратерона ацетат.
  • 1995: Бикалутамид впервые используется в медицине для лечения рака простаты.
  • 1996: Нилутамид впервые представлен для медицинского применения в США для лечения рака простаты.
  • 2006: Впервые описан нестероидный антиандрогенный энзалутамид второго поколения.
  • 2007: Впервые описан нестероидный антиандроген апалутамид второго поколения.
  • 2011: Абиратерона ацетат впервые используется в медицине для лечения рака простаты.
  • 2012: Энзалутамид впервые используется в медицине для лечения рака простаты.
  • 2018: Апалутамид впервые используется в медицине для лечения рака простаты
  • 2018: Elagolix - первый перорально активный антагонист ГнРГ, представленный для медицинского применения.
  • 2019: Relugolix - второй перорально активный антагонист ГнРГ, который будет представлен для медицинского применения.

Общество и культура

Этимология

Термин антиандроген обычно используется для обозначения конкретно антагонистов AR, как описано Dorfman (1970):

Антиандрогены - это вещества, которые не позволяют андрогенам проявлять свою активность на сайтах-мишенях. Следовательно, ингибирующее действие этих веществ следует дифференцировать от соединений, которые уменьшают синтез и / или высвобождение гипоталамических (высвобождающих) факторов, от гормонов передней доли гипофиза (гонадотропинов, особенно лютеинизирующего гормона) и от материала, который действует непосредственно на гонады, чтобы подавляют биосинтез и / или секрецию андрогенов.

Однако, несмотря на вышесказанное, этот термин может также использоваться для описания функциональных антиандрогенов, таких как ингибиторы синтеза андрогенов и антигонадотропины, включая даже эстрогены и прогестагены. Например, прогестаген и, следовательно, антигонадотропин медроксипрогестерона ацетат иногда описывают как стероидный антиандроген, даже если он не является антагонистом AR.

Исследовать

Актуальное применение

Большой интерес и усилия были направлены на разработку местных антагонистов AR для лечения андроген-зависимых состояний, таких как угри и типичное облысение у мужчин. К сожалению, несмотря на то, что системное введение антиандрогенов очень эффективно при лечении этих состояний, местное введение, к сожалению, обычно имеет ограниченную и лишь умеренную эффективность, даже когда использовались высокоаффинные стероидные антагонисты AR, такие как ципротерона ацетат и спиронолактон. Более того, в конкретном случае лечения акне местные антагонисты AR оказались гораздо менее эффективными по сравнению с общепринятыми методами лечения, такими как перекись бензоила и антибиотики .

Разнообразные антагонисты AR были разработаны для местного применения, но еще не завершили разработку и, следовательно, никогда не поступали в продажу. К ним относятся стероидные антагонисты AR класкотерон , ципротерон , ростеролон и топтерон и нестероидные антагонисты AR циотеронел , инокотерона ацетат , RU-22930 , RU-58642 и RU-58841 . Тем не менее, один местный антагонист AR, топилутамид (флуридил), был представлен в нескольких европейских странах для лечения облысения у мужчин. Кроме того, местный ингибитор 5α-редуктазы и слабый эстроген, альфатрадиол , также был введен в некоторые европейские страны по тем же показаниям, хотя его эффективность неоднозначна. Спиронолактон продавался в Италии в форме крема для местного применения под торговой маркой Spiroderm для лечения акне и гирсутизма, но этот препарат был прекращен и, следовательно, больше не доступен.

Мужская контрацепция

Антиандрогены, такие как ацетат ципротерона, изучались на предмет потенциального использования в качестве мужских гормональных контрацептивов . Несмотря на то, что они эффективны в подавлении мужской фертильности , их использование в качестве монотерапии исключается из-за побочных эффектов, таких как дефицит андрогенов (например, демаскулинизация , сексуальная дисфункция , приливы , остеопороз ) и феминизация (например, гинекомастия ). Комбинация первичного антигонадотропина, такого как ацетат ципротерона, для предотвращения фертильности и андрогена, подобного тестостерону, для предотвращения системного андрогенного дефицита, приводящего к селективному антиандрогенному действию локально в яичках, была тщательно изучена и дала многообещающие результаты, но не была одобрена. для клинического использования в настоящее время. Диметандролона ундеканоат (кодовое название развития CDB-4521), перорально активный двойной ААС и гестаген, исследуется как потенциальное мужское противозачаточное средство и как первая мужская противозачаточная таблетка .

Рак молочной железы

Антиандрогены, такие как бикалутамид , энзалутамид и абиратерона ацетат , исследуются на предмет потенциального лечения рака груди , включая AR-экспрессирующий тройной отрицательный рак молочной железы и другие типы AR-экспрессирующего рака молочной железы.

Разное

Антиандрогены могут быть эффективны при лечении обсессивно-компульсивного расстройства .

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Neumann, F .; Стейнбек, Х. (1974). «Антиандрогены». Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . С. 235–484. DOI : 10.1007 / 978-3-642-80859-3_6 . ISBN 978-3-642-80861-6.
  • Gräf, K.-J .; Brotherton, J .; Нойман, Ф. (1974). «Клиническое использование антиандрогенов». Андрогены II и антиандрогены / Андрогены II и антиандрогены . С. 485–542. DOI : 10.1007 / 978-3-642-80859-3_7 . ISBN 978-3-642-80861-6.