Антикоагулянт - Anticoagulant

Антитромботические средства
Класс препарата
Каскад коагуляции и основные классы антикоагулянтов.png
Каскад коагуляции и основные классы антикоагулянтов
Идентификаторы класса
Код УВД B01
внешние ссылки
MeSH D00534-класс
В Викиданных

Антикоагулянты , широко известные как разбавители крови , являются химическими веществами , которые предотвращают или уменьшают коагуляцию в крови , продлевая время свертывания . Некоторые из них встречаются естественным образом у кровопролитных животных, таких как пиявки и комары , где они помогают держать место укуса незащищенным на достаточно долгое время, чтобы животное могло получить немного крови. Как класс лекарственных препаратов , антикоагулянты используются в терапии для тромботических заболеваний . Многие люди принимают пероральные антикоагулянты в виде таблеток или таблеток , а в больницах используются различные лекарственные формы антикоагулянтов для внутривенного введения . Некоторые антикоагулянты используются в медицинском оборудовании, например пробирок, переливанию крови мешки, машины сердца легких и диализного оборудования. Один из первых антикоагулянтов, варфарин, был первоначально одобрен как родентицид .

Антикоагулянты тесно связаны с антиагрегантами и тромболитиками, поскольку они воздействуют на различные пути свертывания крови. В частности, антитромбоцитарные препараты ингибируют агрегацию тромбоцитов (слипание), тогда как антикоагулянты ингибируют определенные пути каскада коагуляции, который происходит после начальной агрегации тромбоцитов и в конечном итоге приводит к образованию фибрина и стабильных агрегированных продуктов тромбоцитов.

Общие антикоагулянты включают варфарин и гепарин .

Медицинское использование

Решение об использовании антикоагулянтов зависит от рисков и преимуществ антикоагулянтов. Самый большой риск антикоагулянтной терапии - это повышенный риск кровотечения. У здоровых людей повышенный риск кровотечения минимален, но у тех, кто недавно перенес операцию, церебральные аневризмы и другие состояния, может быть слишком велик риск кровотечения. Обычно преимущество антикоагуляции заключается в предотвращении или уменьшении прогрессирования тромбоэмболического заболевания. Некоторые показания для антикоагулянтной терапии, которые, как известно, приносят пользу, включают:

В этих случаях антикоагулянтная терапия может предотвратить образование опасных сгустков или предотвратить их рост.

Решение начать терапевтическую антикоагуляцию часто связано с использованием нескольких инструментов с предсказуемым исходом риска кровотечений в качестве неинвазивных предтестовых стратификаций из-за возможности кровотечений при приеме разжижающих кровь агентов. Среди этих инструментов - HAS-BLED , ATRIA , HEMORR2HAGES и CHA2DS2-VASc . Риск кровотечения с использованием вышеупомянутых инструментов оценки риска необходимо затем сопоставить с риском тромбоза, чтобы формально определить общую пользу пациента от начала антикоагулянтной терапии.

Побочные эффекты

Наиболее серьезным и частым побочным эффектом, связанным с антикоагулянтом, является повышенный риск кровотечения, как незначительного, так и большого кровотечения. Риск кровотечения зависит от класса используемого антикоагулянта, возраста пациента и уже существующих состояний здоровья. У варфарина частота кровотечений составляет 15-20% в год, а частота опасных для жизни кровотечений - 1-3% в год. Новые пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, по-видимому, вызывают меньше опасных для жизни кровотечений по сравнению с варфарином. Кроме того, пациенты в возрасте 80 лет и старше могут быть особенно предрасположены к кровотечениям с частотой 13 кровотечений на 100 человеко-лет. Риск кровотечения особенно важно учитывать у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов, принимающих NOAC, поскольку все NOAC в той или иной степени выводятся почками. Таким образом, пациенты с почечной недостаточностью могут подвергаться более высокому риску увеличения кровотечения.

Систематический обзор показал, что у людей с онкологическими заболеваниями варфарин не влияет на уровень смертности или риск образования тромбов. Однако это увеличило риск серьезного кровотечения еще у 107 человек на 1000 населения и небольшого кровотечения еще у 167 человек на 1000 населения. Апиксабан не повлиял на смертность, повторное образование тромбов в кровеносных сосудах, сильное или незначительное кровотечение, однако этот результат был получен только в одном исследовании.

Негеморрагические нежелательные явления встречаются реже, чем геморрагические нежелательные явления, но их все же следует тщательно контролировать. Негеморрагические побочные эффекты варфарина включают некроз кожи , гангрену конечностей и синдром пурпурного пальца стопы. Некроз кожи и гангрена конечностей чаще всего наблюдаются на третий-восьмой день терапии. Точный патогенез некроза кожи и гангрены конечностей до конца не изучен, но считается, что он связан с действием варфарина на ингибирование выработки протеина C и протеина S. Синдром пурпурного пальца ноги обычно развивается через три-восемь недель после начала терапии варфарином. Другие побочные эффекты варфарина связаны с истощением витамина К, что может привести к ингибированию белков G1a и гена 6, специфичного для остановки роста, что может привести к повышенному риску кальцификации артерий и сердечного клапана, особенно если присутствует слишком много витамина D. . Взаимодействие варфарина с белками G1a также было связано с аномалиями развития костей плода у матерей, получавших варфарин во время беременности. Длительное употребление варфарина и гепарина также связано с остеопорозом.

Другое потенциально серьезное осложнение, связанное с применением гепарина, называется гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ). Существует два различных типа HIT: 1) иммуноопосредованный и 2) неиммунный. Иммуноопосредованная ГИТ чаще всего возникает через пять-десять дней после воздействия гепарина. Патогенез иммуно-опосредованного HIT, как полагают, вызывается гепарин-зависимыми иммуноглобулиновыми антителами, связывающимися с комплексами фактора 4 тромбоцитов / гепарин на тромбоцитах, что приводит к широко распространенной активации тромбоцитов.

Взаимодействия

Пищевые продукты и пищевые добавки с разжижающим кровь эффектом включают наттокиназу , люмброкиназу , пиво , чернику , сельдерей , клюкву , рыбий жир , чеснок , имбирь , гинкго , женьшень , зеленый чай , конский каштан , солодку , ниацин , лук , папайю , гранат , красный цвет. клевер , соя , зверобой , куркума , пырей и кора ивы . Многие травяные добавки, такие как даншен и пиретрум, обладают разжижающими кровь свойствами . Мультивитамины, не взаимодействующие со свертыванием, доступны пациентам, принимающим антикоагулянты.

Однако некоторые продукты и добавки способствуют свертыванию крови. К ним относятся люцерна , авокадо , кошачий коготь , коэнзим Q10 и темная листовая зелень, такая как шпинат . Во время приема антикоагулянтов следует избегать чрезмерного потребления вышеупомянутой пищи или, если свертываемость контролируется, их потребление должно оставаться примерно постоянным, чтобы дозировка антикоагулянта могла поддерживаться на уровне, достаточно высоком, чтобы противодействовать этому эффекту без колебаний свертываемости.

Грейпфрут препятствует действию некоторых антикоагулянтов, увеличивая время, необходимое для их метаболизма из организма, поэтому при приеме антикоагулянтов его следует есть с осторожностью.

Антикоагулянты часто используются для лечения острого тромбоза глубоких вен . Людям, использующим антикоагулянты для лечения этого состояния, следует избегать использования постельного режима в качестве дополнительного лечения, потому что есть клинические преимущества в продолжении ходьбы и сохранении подвижности при использовании антикоагулянтов таким образом. Постельный режим при использовании антикоагулянтов может нанести вред пациентам в обстоятельствах, когда в этом нет необходимости с медицинской точки зрения.

Типы

Доступен ряд антикоагулянтов. Традиционные (варфарин, другие кумарины и гепарины) широко используются. С 2000 - х годов, ряд агентов были введены, которые в совокупности называются непосредственно действующих оральных антикоагулянтов ( DOACs ), новых пероральных антикоагулянтов ( NOACs ), или не-витаминных антагонистов К пероральных антикоагулянтов . Эти агенты включают прямой ингибитор тромбина ( дабигатран ) и ингибитор фактора Ха ( ривароксабан , апиксабан , бетриксабан и эдоксабан ), и было показано, что они не хуже или, возможно, лучше, чем кумарины, с менее серьезными побочными эффектами. Новые антикоагулянты (NOAC / DOAC) более дорогие, чем традиционные, и их следует использовать с осторожностью у пациентов с проблемами почек.

Кумарины (антагонисты витамина К)

Эти пероральные антикоагулянты получают из кумарина , который содержится во многих растениях. Видным представителем этого класса является варфарин (кумадин), который оказался доминирующим антикоагулянтом, назначаемым в большой многопрофильной клинике. Для развития антикоагулянтного эффекта требуется не менее 48-72 часов. Если требуется немедленный эффект, одновременно следует вводить гепарин . Эти антикоагулянты используются для лечения пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) и для предотвращения эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) и механическими протезами клапанов сердца . Другие примеры являются аценокумарол , фенпрокумон , atromentin и фениндион .

Кумарины бродифакума и difenacoum используются в качестве родентициды , но не используются с медицинской точки зрения .

Гепарин и производные вещества

Гепарин является наиболее широко используемым внутривенным клиническим антикоагулянтом во всем мире. Гепарин - это встречающийся в природе гликозаминогликан . Существует три основных категории гепарина: нефракционированный гепарин (UFH), низкомолекулярный гепарин (LMWH) и сверхнизкомолекулярный гепарин (ULMWH). Нефракционированный гепарин обычно получают из кишечника свиней и легких крупного рогатого скота. UFH связывается с ингибитором фермента антитромбином III (AT), вызывая конформационное изменение, которое приводит к его активации. Затем активированный AT инактивирует фактор Ха , тромбин и другие факторы свертывания крови. Гепарин можно использовать in vivo (путем инъекции), а также in vitro для предотвращения свертывания крови или плазмы в медицинских устройствах или на них. В венепункции , Vacutainer бренд крови сбора пробирки , содержащие гепарин , как правило , имеют зеленую шапочку.

Низкомолекулярный гепарин (НМГ)

Низкомолекулярный гепарин (НМГ) производится путем контролируемой деполимеризации нефракционированного гепарина. НМГ демонстрирует более высокое соотношение активности анти-Ха / анти-IIa и является полезным, поскольку не требует мониторинга параметра свертывания АЧТВ и имеет меньше побочных эффектов.

Синтетические пентасахаридные ингибиторы фактора Ха

Прямое действие устное

Пероральные антикоагулянты прямого действия (DOAC) были представлены в 2008 году и после. В настоящее время на рынке представлено пять DOAC: дабигатран , ривароксабан , апиксабан , эдоксабан и бетриксабан . Они также ранее назывались пероральными антикоагулянтами (NOAC) "новыми / новыми" и "не являющимися антагонистами витамина К".

По сравнению с варфарином, DOAC обладают быстрым началом действия и относительно коротким периодом полураспада; следовательно, они быстрее и эффективнее выполняют свою функцию и позволяют лекарствам быстро снижать их антикоагулянтный эффект. Регулярный мониторинг и корректировка дозы DOAC менее важны, чем для варфарина, поскольку они обладают более предсказуемой антикоагулянтной активностью.

И DOAC, и варфарин одинаково эффективны, но по сравнению с варфарином, DOAC имеют меньшее количество лекарственных взаимодействий, не известны диетические взаимодействия, более широкий терапевтический индекс и имеют обычное дозирование, которое не требует корректировки дозы при постоянном мониторинге. Однако в настоящее время нет никаких контрмер для большинства DOAC, в отличие от варфарина; тем не менее, короткий период полураспада DOAC приведет к быстрому ослаблению его эффектов. В настоящее время доступен препарат, отменяющий действие дабигатрана, идаруцизумаб , который одобрен для использования FDA. Показатели приверженности DOAC лишь незначительно выше, чем приверженность варфарину среди пациентов, которым прописаны эти препараты, и, таким образом, приверженность антикоагулянтам в целом низкая, несмотря на надежды на то, что DOAC приведут к более высоким показателям приверженности.

DOAC намного дороже варфарина, если учесть стоимость частых анализов крови, связанных с варфарином.

Прямые ингибиторы фактора Ха

Такие препараты, как ривароксабан , апиксабан и эдоксабан, действуют путем прямого ингибирования фактора Ха (в отличие от гепаринов и фондапаринукса, которые действуют через активацию антитромбина). Также бетриксабан от Portola Pharmaceuticals, дарексабан (YM150) от Astellas и совсем недавно летаксабан (TAK-442) от Takeda и эрибаксабан (PD0348292) от Pfizer. Бетриксабан имеет важное значение, поскольку это единственный пероральный ингибитор фактора Ха, одобренный FDA для использования у пациентов с острыми заболеваниями. Разработка дарексабана была прекращена в сентябре 2011 года: в исследовании по профилактике рецидивов инфаркта миокарда в дополнение к двойной антитромбоцитарной терапии (ДАПТ) препарат не продемонстрировал эффективности, и риск кровотечения увеличился примерно на 300%. Разработка летаксабана была прекращена из-за острого коронарного синдрома в мае 2011 года после отрицательных результатов исследования фазы II.

Прямые ингибиторы тромбина

Другой тип антикоагулянта - это прямой ингибитор тромбина . Текущие члены этого класса включают двухвалентные препараты гирудин , лепирудин и бивалирудин ; и моновалентные препараты аргатробан и дабигатран . Прямой пероральный ингибитор тромбина ксимелагатран (Exanta) был отклонен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в сентябре 2004 г. и полностью снят с продажи в феврале 2006 г. после сообщений о серьезных повреждениях печени и сердечных приступах. В ноябре 2010 года дабигатрана этексилат был одобрен FDA для лечения фибрилляции предсердий .

Актуальность стоматологического лечения

Как и при любых инвазивных процедурах, пациенты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют повышенный риск кровотечения, и следует соблюдать осторожность наряду с методами местного гемостаза, чтобы минимизировать риск кровотечения во время операции, а также после операции. Однако, что касается DOAC и инвазивного стоматологического лечения, не было достаточно клинических данных и опыта, чтобы доказать какие-либо надежные побочные эффекты, актуальность или взаимодействие между ними. Необходимы дальнейшие клинические проспективные исследования DOAC для изучения риска кровотечений и гемостаза, связанных с хирургическими стоматологическими процедурами.

Рекомендации по изменению использования / дозировки DOAC перед стоматологическим лечением основаны на балансе тяжести каждой процедуры, а также индивидуального риска кровотечения и функции почек. При низком риске кровотечений при стоматологических процедурах рекомендуется, чтобы лекарство DOAC все еще принималось пациентом в обычном режиме, чтобы избежать увеличения риска тромбоэмболии. Для стоматологических процедур с более высоким риском кровотечений (например, сложных удалений, смежных удалений, ведущих к большой ране или более трех удалений), пациенту рекомендуется пропустить или отложить прием дозы DOAC перед такими процедурами, чтобы свести к минимуму влияние на риск кровотечения.

Антитромбиновые белковые терапевтические средства

Сам белок антитромбин используется в качестве терапевтического белка, который может быть очищен из плазмы человека или получен рекомбинантно (например, Atryn, который продуцируется в молоке генетически модифицированных коз).

Антитромбин одобрен FDA в качестве антикоагулянта для предотвращения образования тромбов до, во время или после операции или родов у пациентов с наследственной недостаточностью антитромбина.

Другой

Существует множество других антикоагулянтов для использования в исследованиях и разработках , диагностике или в качестве кандидатов в лекарственные препараты.

Реверсивные агенты

С ростом числа пациентов, принимающих пероральную антикоагулянтную терапию, исследования средств обратного действия вызывают все больший интерес из-за серьезных кровотечений и необходимости срочной отмены антикоагулянтной терапии. Препараты для отмены варфарина более широко изучаются, и существуют установленные руководящие принципы для отмены, что связано с более длительной историей использования варфарина и возможностью более точного измерения антикоагулянтного эффекта у пациента путем измерения МНО (международного нормализованного отношения). В целом, витамин К чаще всего используется для того, чтобы обратить вспять действие варфарина в несрочных случаях. Однако в условиях неотложной помощи или в условиях чрезвычайно высокого INR (INR> 20) с доказанной эффективностью применялись гемостатические обратные агенты, такие как свежезамороженная плазма (FFP), рекомбинантный фактор VIIa и концентрат протромбинового комплекса (PCC). В частности, для варфарина было показано, что четырехфакторный PCC (4F-PCC) имеет более высокие преимущества в отношении безопасности и смертности по сравнению с FPP в отношении снижения уровней INR.

Несмотря на то, что специфические антидоты и агенты обратного действия для DOAC не так широко изучены, идаруцизумаб (для дабигатрана) и андексанет альфа (для ингибитора фактора Ха) использовались в клинических условиях с различной эффективностью. Идаруцизумаб - это моноклональное антитело, одобренное FDA США в 2015 году, которое отменяет действие дабигатрана путем связывания как со свободным, так и со связанным с тромбином дабигатраном. Andexanet alfa - это рекомбинантная модифицированная приманка фактора Ха человека, которая обращает действие ингибиторов фактора Ха путем связывания в активных центрах ингибитора фактора Ха и делает его каталитически неактивным. Andexanet alfa был одобрен Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами в 2018 году. Другой препарат под названием ciraparantag, потенциальный агент, отменяющий действие прямых ингибиторов фактора Ха, все еще исследуется. Кроме того, для отмены эффектов DOAC с различной эффективностью применялись гемостатические реверсивные агенты.

Измерение ингибитора свертывания

Блок Бетесда ( Б ) является мерой крови ингибитора коагуляции активности. Это количество ингибитора, которое инактивирует половину коагулянта в течение инкубационного периода. Это стандартная мера, используемая в Соединенных Штатах, и названа так потому, что была принята в качестве стандарта на конференции в Бетесде, штат Мэриленд .

Лабораторное использование

Лабораторные инструменты, пакеты для переливания крови, а также медицинское и хирургическое оборудование забьются и перестанут работать, если кровь начнет свертываться. Кроме того, в пробирки, используемые для лабораторных анализов крови, будут добавлены химические вещества, препятствующие свертыванию крови. Помимо гепарина , большинство этих химических веществ связывают ионы кальция , предотвращая их использование белками коагуляции .

  • Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) сильно и необратимо хелатирует (связывает) ионы кальция, предотвращая свертывание крови.
  • Цитрат находится в жидкой форме в пробирке и используется для тестов на коагуляцию, а также в пакетах для переливания крови. Он связывает кальций, но не так сильно, как ЭДТА. Правильная пропорция этого антикоагулянта в крови имеет решающее значение из-за разведения, и его можно отменить добавлением кальция. Это может быть цитрат натрия или кислота-цитрат-декстроза .
  • Оксалат имеет механизм, подобный цитрату. Это антикоагулянт, используемый в пробирках с фторидоксалатом для определения уровней глюкозы и лактата.

Стоматологические рекомендации для постоянных пользователей

Практикующие стоматологи играют важную роль в раннем обнаружении передозировки антикоагулянтами при пероральных проявлениях, поскольку у пациента не проявляются какие-либо симптомы. Стоматологическое лечение пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, вызывает опасения по поводу безопасности с точки зрения потенциального риска кровотечений после инвазивных стоматологических процедур. Следовательно, возникает необходимость в определенных рекомендациях по уходу за зубами пациентам, принимающим эти препараты.

Обнаружение передозировки

Передозировка антикоагулянтами обычно возникает у людей, которые имеют проблемы с сердцем и нуждаются в длительном приеме антикоагулянтов, чтобы снизить риск инсульта из-за высокого кровяного давления.

Для подтверждения передозировки рекомендуется провести тест на международное нормализованное отношение (INR) , чтобы дозировку можно было скорректировать до приемлемого стандарта. Тест INR измеряет время, необходимое для образования сгустка в образце крови по сравнению со стандартом.

Значение INR, равное 1, указывает на уровень коагуляции, эквивалентный среднему пациенту, не принимающему варфарин, а значения более 1 указывают на более длительное время свертывания и, следовательно, более длительное время кровотечения.

Оценка риска кровотечения

Оценка риска кровотечения состоит из двух основных частей:

  • Оценка вероятного риска кровотечения, связанного с необходимой стоматологической процедурой
  • Оценка риска кровотечения на индивидуальном уровне пациента

Управление риском кровотечения

Пациенту, который принимает антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты, может быть проведено стоматологическое лечение, которое вряд ли вызовет кровотечение, такое как инъекция местной анестезии, базовое обследование десен, удаление зубного налета, зубного камня и пятна выше уровня десны, прямые или непрямые пломбы, которые находятся над десной. , лечение корневых каналов , снятие слепка зубного протеза или коронки и установка или регулировка ортодонтических приспособлений . Для всех этих процедур стоматологу рекомендуется лечить пациента в соответствии с обычной стандартной процедурой и стараться избегать кровотечений.

Для пациента, которому необходимо пройти стоматологическое лечение, которое с большей вероятностью вызовет кровотечение, такое как простое удаление зубов (1-3 зуба с небольшим размером раны), дренирование опухоли во рту, пародонтальная диаграмма, строгание корня , прямое или непрямое пломбирование, которое распространяется ниже десны, сложное пломбирование, процедура поднятия лоскута, реконтурирование десны и биопсия, стоматолог должен принять дополнительные меры предосторожности, помимо стандартной процедуры. Рекомендации следующие:

  • если у пациента есть другое заболевание или он принимает другие лекарства, которые могут увеличить риск кровотечения, проконсультируйтесь с терапевтом или специалистом.
  • если пациент проходит короткий курс антикоагулянтной или антитромбоцитарной терапии, отложите несрочные инвазивные процедуры до тех пор, пока лечение не будет прекращено.
  • спланировать лечение в начале дня и недели, где это возможно, чтобы дать время для управления длительным кровотечением или повторным кровотечением, если оно произойдет
  • выполняйте процедуру как можно более атравматично, используйте соответствующие местные меры и выписывайте пациента только после подтверждения гемостаза
  • если время в пути до места оказания неотложной помощи вызывает беспокойство, во время начального лечения особое внимание следует уделять применению мер, позволяющих избежать осложнений.
  • посоветуйте пациенту принимать парацетамол , если нет противопоказаний, для обезболивания, а не НПВП, такие как аспирин , ибупрофен , диклофенак или напроксен
  • предоставить пациенту письменные консультации после лечения и контактные данные для экстренных случаев
  • следуйте конкретным рекомендациям и советам по ведению пациентов, принимающих различные антикоагулянты или антитромбоцитарные препараты.

Существует общее мнение, что в большинстве случаев схемы лечения более старыми антикоагулянтами (например, варфарином) и антиагрегантами (например, клопидогрелом , тиклопидином , прасугрелом , тикагрелором и / или аспирином) не следует изменять перед стоматологическими процедурами. Риски прекращения или сокращения этих схем лечения (например, тромбоэмболия , инсульт , инфаркт миокарда ) намного перевешивают последствия длительного кровотечения, которые можно контролировать с помощью местных мер. У пациентов с другими существующими заболеваниями, которые могут увеличить риск длительного кровотечения после стоматологического лечения, или которые получают другую терапию, которая может увеличить риск кровотечения, практикующие стоматологи могут пожелать проконсультироваться с врачом пациента, чтобы определить, можно ли безопасно оказать помощь в первичном офис по уходу. Любые предлагаемые изменения схемы приема лекарств перед стоматологической операцией следует проводить после консультации и по совету врача пациента.

На основе ограниченных данных, общее мнение, по-видимому, заключается в том, что у большинства пациентов, которые получают новые пероральные антикоагулянты прямого действия (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан) и проходят стоматологическое лечение (в сочетании с обычными местными мерами по уходу за больными), остановить кровотечение), изменения режима антикоагулянтной терапии не требуется. У пациентов с повышенным риском кровотечения (например, пациенты с другими заболеваниями или пациенты, проходящие более обширные процедуры, связанные с более высоким риском кровотечения), по согласованию с врачом пациента и по его совету может быть рассмотрен вопрос о переносе сроков. суточной дозы антикоагулянта до окончания процедуры; назначить стоматологическое вмешательство как можно позже после приема последней дозы антикоагулянта; или временное прерывание лекарственной терапии на 24-48 часов.

Исследовать

Значительное количество соединений исследуется на предмет использования в качестве антикоагулянтов. Наиболее перспективные из них действуют на систему активации контактов ( Фактор XIIa и Фактор XIa ); ожидается, что это может обеспечить средства, предотвращающие тромбоз, не создавая риска кровотечения.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки