Антиген - Antigen

Иллюстрация, которая показывает, как антигены вызывают ответ иммунной системы , взаимодействуя с антителом, которое соответствует молекулярной структуре антигена.

В области иммунологии , антиген ( Ag ) представляет собой молекула или молекулярная структура , которая может связываться с конкретным антителом или Т-клеточным рецептором . Присутствие антигенов в организме может вызвать иммунный ответ . Термин «антиген» первоначально относился к веществу, которое является генератором антител . Антигенами могут быть белки , пептиды (аминокислотные цепи), полисахариды (цепи моносахаридов / простых сахаров), липиды , нуклеиновые кислоты или другие биомолекулы.

Антигены распознаются рецепторами антигенов, включая антитела и рецепторы Т-клеток. Клетки иммунной системы создают разнообразные антигенные рецепторы, поэтому каждая клетка обладает специфичностью к одному антигену. При воздействии антигена активируются и размножаются только лимфоциты, распознающие этот антиген. Этот процесс известен как клональный отбор . В большинстве случаев антитело может реагировать и связываться только с одним специфическим антигеном; Однако в некоторых случаях антитела могут перекрестно реагировать и связывать более одного антигена.

Антиген может происходить изнутри тела (« собственный белок ») или из внешней среды («чужой»). Система идентифицирует и иммунной атака «не-я» внешние антигены и обычно не реагируют на сам-белок из - за отрицательный отбор из Т - клеток в тимусе и В - клетках в костном мозге .

Вакцины являются примерами антигенов в иммуногенной форме, которые намеренно вводят реципиенту, чтобы вызвать функцию памяти адаптивной иммунной системы по отношению к антигенам патогена, вторгающимся в этого реципиента. Вакцина от сезонного гриппа - типичный пример.

Этимология

Пауль Эрлих ввел термин антитело (на немецком языке Antikörper ) в своей теории боковых цепей в конце 19 века. В 1899 году Ладислас Дойч (Ласло Детре) (1874–1939) назвал гипотетические вещества, находящиеся на полпути между бактериальными составляющими и антителами, «веществами, иммуногенами или антигенами» (антигенными или иммуногенными веществами). Первоначально он считал, что эти вещества являются предшественниками антител, так же как зимоген является предшественником фермента. Но к 1903 году он понял, что антиген индуцирует выработку иммунных тел (антител), и написал, что слово « антиген» означает сокращение антисоматогена ( Immunkörperbildner ). Оксфордский словарь английского языка указывает на то, что логическая конструкция должна быть «анти (тело) -gen».

Терминология

  • Эпитоп - отличительные особенности поверхности антигена, его антигенная детерминанта .
    Антигенные молекулы, обычно «большие» биологические полимеры, обычно имеют поверхностные элементы, которые могут действовать как точки взаимодействия для конкретных антител. Любая такая особенность составляет эпитоп. Большинство антигенов могут связываться с множеством антител, каждое из которых специфично к одному из эпитопов антигена. Используя метафору «замок и ключ», антиген можно рассматривать как цепочку ключей (эпитопов), каждый из которых соответствует другому замку (антителу). Различные идиотипы антител , каждый из которых имеет четко сформированные области, определяющие комплементарность .
  • Аллерген - вещество, способное вызывать аллергическую реакцию . (Пагубная) реакция может возникнуть в результате попадания в организм при проглатывании, вдыхании, инъекции или контакте с кожей.
  • Суперантиген - класс антигенов, которые вызывают неспецифическую активацию Т-клеток, что приводит к активации поликлональных Т-клеток и массовому высвобождению цитокинов .
  • Толероген - вещество, которое вызывает специфическую иммунную нечувствительность из-за своей молекулярной формы . Если его молекулярная форма изменена, толероген может стать иммуногеном .
  • Связывающий иммуноглобулин протеин - протеины, такие как протеин A , протеин G и протеин L , которые способны связываться с антителами в положениях за пределами антигенсвязывающего сайта. В то время как антигены являются «мишенью» антител, иммуноглобулин-связывающие белки «атакуют» антитела.
  • Т-зависимый антиген - Антигены, которым требуется помощь Т-клеток для индукции образования специфических антител.
  • Т-независимый антиген - Антигены, которые напрямую стимулируют В-клетки.
  • Иммунодоминантные антигены - антигены, которые доминируют (над всеми остальными от патогена ) по своей способности вызывать иммунный ответ. Т-клеточные ответы обычно направлены против относительно небольшого числа иммунодоминантных эпитопов, хотя в некоторых случаях (например, при заражении возбудителем малярии Plasmodium spp. ) Они распределяются по относительно большому количеству антигенов паразита.

Антиген-презентирующие клетки представляют антигены в виде пептидов на молекулах гистосовместимости . Т-клетки избирательно распознают антигены; В зависимости от антигена и типа молекулы гистосовместимости активируются различные типы Т-клеток. Для распознавания Т-клеточного рецептора (TCR) пептид должен быть обработан на небольшие фрагменты внутри клетки и представлен главным комплексом гистосовместимости (MHC). Антиген не может вызвать иммунный ответ без помощи иммунологического адъюванта . Точно так же адъювантный компонент вакцин играет важную роль в активации врожденной иммунной системы.

Иммуноген - это антигенное вещество (или аддукт ), способное запускать гуморальный (врожденный) или клеточно-опосредованный иммунный ответ. Сначала он запускает врожденный иммунный ответ, который затем вызывает активацию адаптивного иммунного ответа. Антиген связывает продукты иммунорецептора с высокой вариабельностью (В-клеточный рецептор или Т-клеточный рецептор) после их образования. Иммуногены - это антигены, называемые иммуногенными , которые способны вызывать иммунный ответ.

На молекулярном уровне антиген можно охарактеризовать по его способности связываться с паратопами антитела . Различные антитела могут различать специфические эпитопы, присутствующие на поверхности антигена. Гаптен представляет собой небольшую молекулу , которая может только вызывать иммунный ответ , если присоединен к более крупной молекулой - носителем, такой как белок . Антигенами могут быть белки , полисахариды, липиды , нуклеиновые кислоты или другие биомолекулы. Сюда входят части (оболочки, капсулы, клеточные стенки, жгутики, фимбрии и токсины) бактерий , вирусов и других микроорганизмов . Немикробные несамоантигены могут включать пыльцу, яичный белок и белки из трансплантированных тканей и органов или на поверхности перелитых клеток крови.

Источники

Антигены можно классифицировать по их источнику.

Экзогенные антигены

Экзогенные антигены - это антигены, попавшие в организм извне, например, путем вдыхания , проглатывания или инъекции . Ответ иммунной системы на экзогенные антигены часто субклинический. Путем эндоцитоза или фагоцитоза экзогенные антигены захватываются антигенпрезентирующими клетками (APC) и обрабатываются во фрагменты. Затем APC представляют фрагменты Т-хелперам ( CD4 + ) с помощью молекул гистосовместимости класса II на их поверхности. Некоторые Т-клетки специфичны для комплекса пептид: MHC. Они активируются и начинают секретировать цитокины, вещества, которые активируют цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), секретирующие антитела В-клетки , макрофаги и другие частицы.

Некоторые антигены начинаются как экзогенные, а затем становятся эндогенными (например, внутриклеточные вирусы). Внутриклеточные антигены могут быть возвращены в кровоток после разрушения инфицированной клетки.

Эндогенные антигены

Эндогенные антигены образуются в нормальных клетках в результате нормального клеточного метаболизма или из-за вирусной или внутриклеточной бактериальной инфекции . Фрагменты затем представлены на клеточной поверхности в комплексе с МНС класса I молекул. Если активированные цитотоксические CD8 + Т-клетки распознают их, Т-клетки выделяют различные токсины , вызывающие лизис или апоптоз инфицированной клетки. Чтобы цитотоксические клетки не убивали клетки только для представления собственных белков , цитотоксические клетки (самореактивные Т-клетки) удаляются в результате толерантности (отрицательный отбор). Эндогенные антигены включают ксеногенные (гетерологичные), аутологичные и идиотипические или аллогенные (гомологичные) антигены. Иногда антигены являются частью самого хозяина при аутоиммунном заболевании .

Аутоантигены

Аутоантиген , как правило, сам-белок или белковый комплекс (а иногда и ДНК или РНК), которая распознается иммунной системой пациентов , страдающих от определенного аутоиммунного заболевания . В нормальных условиях эти собственные белки не должны быть мишенью иммунной системы, но при аутоиммунных заболеваниях связанные с ними Т-клетки не удаляются, а вместо этого атакуют.

Неоантигены

Неоантигены - это те, которые полностью отсутствуют в нормальном геноме человека. По сравнению с немутантными собственными белками неоантигены важны для контроля опухолей, поскольку на качество пула Т-клеток, доступного для этих антигенов, не влияет толерантность центральных Т-клеток. Технология систематического анализа реактивности Т-клеток против неоантигенов стала доступной только недавно. Неоантигены могут быть непосредственно обнаружены и количественно определены с помощью метода под названием MANA-SRM, разработанного компанией молекулярной диагностики Complete Omics Inc. в сотрудничестве с командой Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.

Вирусные антигены

Для вирус-ассоциированных опухолей, таких как рак шейки матки и подгруппа рака головы и шеи , эпитопы, полученные из открытых рамок считывания вирусов, вносят вклад в пул неоантигенов.

Опухолевые антигены

Опухолевые антигены - это те антигены, которые представлены молекулами MHC класса I или MHC класса II на поверхности опухолевых клеток . Антигены, обнаруженные только на таких клетках, называютсяопухолеспецифическими антигенами (TSA) и обычно являются результатом опухолеспецифической мутации . Чаще встречаются антигены, представленные опухолевыми и нормальными клетками, называемые антигенами, ассоциированными с опухолью (ТАА). Цитотоксические Т-лимфоциты , распознающие эти антигены, могут разрушать опухолевые клетки.

Опухолевые антигены могут появляться на поверхности опухоли, например, в форме мутировавшего рецептора, и в этом случае они распознаются В-клетками .

Для опухолей человека без вирусной этиологии новые пептиды (неоэпитопы) создаются путем опухолеспецифических изменений ДНК.

Процесс

Большая часть мутаций опухолей человека зависит от конкретного пациента. Следовательно, неоантигены также могут быть основаны на индивидуальных опухолевых геномах. Технологии глубокого секвенирования могут идентифицировать мутации в кодирующей белок части генома ( экзома ) и предсказывать потенциальные неоантигены. На моделях мышей для всех новых белковых последовательностей были предсказаны потенциальные пептиды, связывающиеся с MHC. Полученный набор потенциальных неоантигенов использовали для оценки реактивности Т-клеток. Анализы на основе экзома использовались в клинических условиях для оценки реактивности у пациентов, получавших лечение лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), или блокадой контрольных точек. Идентификация неоантигенов была успешной для множества экспериментальных модельных систем и злокачественных опухолей человека.

Частота ложноотрицательных результатов при секвенировании экзома рака низка - то есть: большинство неоантигенов встречается в экзонной последовательности с достаточным охватом. Однако подавляющее большинство мутаций в экспрессируемых генах не продуцируют неоантигены, которые распознаются аутологичными Т-клетками.

По состоянию на 2015 г. разрешение масс-спектрометрии недостаточно, чтобы исключить множество ложноположительных результатов из пула пептидов, которые могут быть представлены молекулами MHC. Вместо этого используются алгоритмы для определения наиболее вероятных кандидатов. Эти алгоритмы учитывают такие факторы, как вероятность протеасомного процессинга, транспорт в эндоплазматический ретикулум , сродство к соответствующим аллелям MHC класса I и уровни экспрессии генов или трансляции белков.

Большинство человеческих неоантигенов, идентифицированных на объективных экранах, демонстрируют высокую прогнозируемую аффинность связывания с МНС. Незначительные антигены гистосовместимости, концептуально подобный класс антигенов также правильно идентифицируются с помощью алгоритмов связывания MHC. Другой потенциальный фильтр проверяет, улучшит ли мутация связывание MHC. Природа центральных TCR-экспонированных остатков MHC-связанных пептидов связана с иммуногенностью пептида.

Рождество

Нативный антиген - это антиген, который еще не процессируется APC на более мелкие части. Т-клетки не могут связывать нативные антигены, но требуют, чтобы они обрабатывались APC, тогда как B-клетки могут активироваться нативными.

Антигенная специфичность

Антигенная специфичность - это способность клеток-хозяев специфически распознавать антиген как уникальное молекулярное образование и отличать его от другого с исключительной точностью. Специфичность антигена в первую очередь обусловлена ​​конформациями боковых цепей антигена. Его можно измерить, и он не обязательно должен быть линейным или ограниченным по скорости шага или уравнения. И Т-клетки, и В-клетки являются клеточными компонентами адаптивного иммунитета .

Смотрите также

использованная литература