Аполипопротеин B - Apolipoprotein B

APOB
Идентификаторы
Псевдонимы APOB , FLDB, LDLCQ4, апоВ-100, апоВ-48, аполипопротеин В, FCHL2
Внешние идентификаторы OMIM : 107730 MGI : 88052 HomoloGene : 328 GeneCards : APOB
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_000384

NM_009693

RefSeq (белок)

NP_000375

NP_033823

Расположение (UCSC) Chr 2: 21 - 21,04 Мб Chr 12: 7.98 - 8.02 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Аполипопротеина В ( апоВ ) представляет собой белок , который у человека кодируется APOB гена .

Функция

Аполипопротеин является первичным аполипопротеина из хиломикронов , ЛПОНП , Lp (а) , IDL , и LDL частиц (LDL - известный обычно как «плохой холестерин » , когда в отношении как болезни сердца и сосудистых заболеваний в целом), который отвечает за выполнение молекулы жира ( липиды ), включая холестерин , по всему телу ко всем клеткам во всех тканях . Хотя все функциональные роли ApoB внутри частиц ЛПНП (и всех более крупных) остаются в некоторой степени неясными, он является основным организующим белком (всей сложной оболочки, включающей / несущей молекулы жира внутри) компонентом частиц и абсолютно необходим для образования этих частиц. Также ясно, что ApoB на частице LDL действует как лиганд для рецепторов LDL в различных клетках по всему телу (то есть, менее формально, ApoB указывает на то, что частицы, несущие жир, готовы проникать в любые клетки с рецепторами ApoB и доставлять жиры, переносимые внутри. в клетки).

Благодаря механизмам, понятным лишь частично, высокие уровни ApoB, особенно связанные с более высокими концентрациями частиц ЛПНП, являются основным фактором образования бляшек , вызывающих сосудистые заболевания ( атеросклероз ), которые обычно сначала становятся очевидными симптомами, такими как болезнь сердца , инсульт и многие другие осложнения в масштабе всего организма. после десятилетий прогресса. Имеются убедительные доказательства того, что концентрации ApoB и особенно анализ ЯМР (специфический для концентраций частиц ЛПНП) являются лучшими индикаторами физиологии сосудистых / сердечных заболеваний, чем общий холестерин или холестерин ЛПНП (при условии, что NIH, начиная с раннего 1970-е годы). Однако, в первую очередь по причинам исторической стоимости / сложности, холестерин и предполагаемый холестерин ЛПНП по расчетам остается наиболее часто продвигаемым липидным тестом на фактор риска атеросклероза. ApoB обычно измеряется с помощью иммуноанализов, таких как ELISA или нефелометрия . Уточненные и автоматизированные методы ЯМР позволяют измерять различия между множеством различных частиц ApoB.

Генетические расстройства

Высокий уровень ApoB связан с сердечными заболеваниями. Гипобеталипопротеинемия - это генетическое заболевание, которое может быть вызвано мутацией в гене ApoB, APOB . Абеталипопротеинемия обычно вызывается мутацией в гене MTP , MTP .

Мутации в гене APOB100 также могут вызывать семейную гиперхолестеринемию , наследственную (аутосомно-доминантную) форму метаболического нарушения. Гиперхолестеринемия .

Исследования на мышах

Наиболее важная информация о гомологе мышиного ApoB, mApoB, получена из исследований на мышах . Мыши, сверхэкспрессирующие мАтроВ, имеют повышенные уровни «плохого холестерина» ЛПНП и пониженные уровни «хорошего холестерина» ЛПВП . Мыши, содержащие только одну функциональную копию гена mApoB, демонстрируют противоположный эффект, будучи устойчивыми к гиперхолестеринемии . Мыши, не содержащие функциональных копий гена, нежизнеспособны.

Молекулярная биология

Белка происходит в плазме в 2 основных изоформ, ApoB48 и ApoB100. Первый синтезируется исключительно тонким кишечником , второй - печенью . АпоВ-100 - самый крупный из белков группы апоВ, состоящий из 4563 аминокислот. Обе изоформы кодируются APOB и одним транскриптом мРНК размером более 16 т.п.н. ApoB48 образуется, когда стоп-кодон (UAA) в остатке 2153 создается путем редактирования РНК . Там , как представляется, транс -Актерских тканеспецифического ген сплайсинга , который определяет , какие изоформы, в конечном счете производится. Альтернативно, есть некоторые свидетельства того, что цис- действующий элемент на несколько тысяч п.н. выше по течению определяет, какая изоформа продуцируется.

В результате редактирования РНК ApoB48 и ApoB100 имеют общую N-концевую последовательность, но ApoB48 не имеет C-концевой области связывания рецептора LDL ApoB100 . Фактически, ApoB48 называется так, потому что он составляет 48% последовательности для ApoB100.

ApoB 48 - это уникальный белок хиломикронов тонкого кишечника. После того, как большая часть липидов в хиломикроне абсорбируется, ApoB48 возвращается в печень как часть остатка хиломикрона, где он подвергается эндоцитозу и деградации.

Клиническое значение

Преимущества

Роль в врожденной иммунной системе

Очень липопротеины низкой плотности и липопротеины низкой плотности мешают чувствительной Кворум системы , что гены активируют необходимые для инвазивного стафилококка Staphylococcus инфекции. Механизм антагонизма включает связывание ApoB с феромоном аутоиндуктора S. aureus , предотвращая передачу сигналов через его рецептор. Мыши с дефицитом ApoB более восприимчивы к инвазивной бактериальной инфекции.

Побочные эффекты

Роль в инсулинорезистентности

Избыточное производство аполипопротеина B может привести к индуцированному липидами стрессу эндоплазматического ретикулума и инсулинорезистентности в печени.

Роль липопротеинов и атеросклероза

ApoB100 находится в липопротеидов , происходящих из печени ( ЛПОНП , IDL , LDL ). Важно отметить, что на липопротеин печеночного происхождения приходится одна молекула ApoB100. Следовательно, используя этот факт, можно количественно определить количество липопротеиновых частиц, отметив общую концентрацию ApoB100 в кровотоке. Поскольку существует один и только один ApoB100 на частицу, количество частиц отражается концентрацией ApoB100. Тот же метод может быть применен к отдельным классам липопротеинов (например, ЛПНП) и, таким образом, позволяет также подсчитывать их.

Хорошо известно, что уровни ApoB100 связаны с ишемической болезнью сердца , они являются гораздо лучшим предиктором этого заболевания, чем концентрации LDL-C. Причина: ХС-ЛПНП не отражает фактическую концентрацию частиц, а холестерин не может растворяться или перемещаться (в воде) без частиц, которые его переносят. Простой способ понять это наблюдение заключается в том, что ApoB100, один на частицу, отражает фактическую концентрацию липопротеиновых частиц (независимо от их холестерина или другого содержания липидов). Таким образом, можно понять, что количество липопротеиновых частиц, содержащих ApoB100, которые могут переносить липиды в стенки артерий, является ключевым фактором, приводящим к атеросклерозу и сердечным заболеваниям.

Один из способов объяснить вышесказанное - это учесть, что большое количество липопротеиновых частиц и, в частности, большое количество частиц ЛПНП приводит к конкуренции рецептора ApoB100 (т.е. рецептора ЛПНП) периферических клеток. Поскольку такая конкуренция продлит время пребывания частиц ЛПНП в циркуляции, это может привести к большей возможности для них подвергнуться окислению и / или другим химическим модификациям. Такие модификации могут уменьшать способность частиц очищаться классическим рецептором ЛПНП и / или увеличивать их способность взаимодействовать с так называемыми рецепторами «скавенджеров». Конечным результатом является шунтирование частиц ЛПНП к этим рецепторам поглотителей. Рецепторы скавенджеров обычно обнаруживаются на макрофагах , причем макрофаги , нагруженные холестерином, более известны как « пенистые клетки ». Пенистые клетки характеризуют атеросклеротические поражения. В дополнение к этому возможному механизму образования ячеек пены, увеличение уровней химически модифицированных частиц ЛПНП может также привести к увеличению повреждения эндотелия . Это происходит в результате токсического действия модифицированных ЛПНП на эндотелий сосудов, а также его способности привлекать иммунные эффекторные клетки и способствовать активации тромбоцитов .

Исследование INTERHEART показало, что соотношение ApoB100 / ApoA1 более эффективно для прогнозирования риска сердечного приступа у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда, чем измерение только ApoB100 или ApoA1. ( ApoA1 является основным белком HDL.) В общей популяции это остается неясным, хотя в недавнем исследовании ApoB был самым сильным маркером риска сердечно-сосудистых событий. Небольшое исследование показывает, что добавление к лечению флувастатином омега-3 жирных кислот, содержащих 460 мг E-EPA и 380 мг E-DHA (этиловые эфиры), может снизить уровень ApoB48 у диабетиков с гиперлипемией 2 типа.

Взаимодействия

Было показано , что ApoB взаимодействует с апо (а) , PPIB , рецептором кальцитонина и HSP90B1 . Считается, что взаимодействие ApoB с протеогликанами , коллагеном и фибронектином вызывает атеросклероз .

Интерактивная карта проезда

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.

[[Файл:
Statin_Pathway_WP430go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
Statin_Pathway_WP430go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article go to article
| alt = Путь статинов править ]]
Путь статинов править

Регулирование

Выражение из APOB регулируется цис-регуляторных элементов в APOB 5 'UTR и 3' UTR.

Редактирование РНК

МРНК этого белка подвергается цитидин до уридин (С до U) на конкретных участках редактирование РНК . ApoB100 и ApoB48 кодируются одним и тем же геном, однако различия в транслируемых белках происходят не из-за альтернативного сплайсинга, а из-за события редактирования тканеспецифической РНК. Редактирование мРНК ApoB было первым примером редактирования, наблюдаемым у позвоночных. Редактирование мРНК ApoB происходит у всех плацентарных млекопитающих . Редактирование происходит посттранскрипционно, поскольку возникающие полинуклеотиды не содержат отредактированных нуклеозидов.

Тип

Для редактирования C в U мРНК ApoB требуется редактирующий комплекс или холофермент (editosome), состоящий из C-U-редактирующего фермента, редактирующего мРНК аполипопротеина B, каталитического полипептида 1 (ApoBEC-1), а также других вспомогательных факторов. ApoBEC-1 - это белок, который у человека кодируется геном APOBEC1 . [1] Он является членом семейства цитидиндезаминаз . Одного ApoBEC-1 недостаточно для редактирования мРНК ApoB, и для его редактирования требуется по крайней мере один из этих вспомогательных факторов, фактор комплементации APOBEC1 (A1CF). A1CF содержит 3 неидентичных повтора. Он действует как субъединица связывания РНК и направляет ApoBEC-1 к мРНК ApoB ниже редактируемого цитидина. Известно, что в состав холофермента входят и другие вспомогательные факторы. Некоторые из этих белков были идентифицированы. это CUG-связывающий белок 2 ( CUGBP2 ), SYNCRIP (глицин-аргинин-тирозин-богатый связывающий белок РНК, GRY-RBP), гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин (hnRNP) -C1, ApoBEC-1-связывающий белок (ABBP) 1, ABBP2, KH -тип сплайсинга, регуляторный связывающий белок (KSRP), Bcl-2-ассоциированный антоген 4 (BAG4) и вспомогательный фактор (AUX) 240. Все эти белки были идентифицированы с помощью анализов обнаружения, и было продемонстрировано, что все они взаимодействуют с РНК ApoBEC-1, A1CF или ApoB. Функция этих вспомогательных белков в редактирующем комплексе неизвестна. Помимо редактирования мРНК ApoB, часть редактирования ApoBEC-1 также редактирует мРНК NF1 . Редактирование мРНК мРНК ApoB является наилучшим определенным примером этого типа редактирования РНК от C до U у людей.

Место нахождения

Несмотря на то, что это транскрипт длиной 14 000 остатков, единственный цитидин нацелен на редактирование. В мРНК ApoB обнаружена последовательность из 26 нуклеотидов, необходимая для редактирования. Это известно как мотив редактирования. Эти нуклеотиды (6662–6687) были определены как существенные в экспериментах по сайт-специфическому мутагенезу. Часть этой последовательности из 11 нуклеотидов, расположенная на 4–5 нуклеотидов ниже сайта редактирования, является важной областью, известной как закрепляющая последовательность. Область, называемая спейсерным элементом, находится в 2-8 нуклеотидах между редактируемым нуклеозидом и этой закрепляющей последовательностью. Также существует регуляторная последовательность 3 'для сайта редактирования. Считается, что активный сайт ApoBEC-1, каталитического компонента редактирующего холофермента, связывается с богатой AU областью закрепленной последовательности с помощью ACF в связывании комплекса с мРНК. Отредактированный остаток цитидина расположен на нуклеотиде 6666, расположенном в экзоне 26 гена. Редактирование на этом сайте приводит к изменению кодона с кодона глутамина (CAA) на стоп-кодон внутренней части (UAA). Компьютерное моделирование обнаружило необходимость редактирования, отредактированный цитидин находится в петле. Выбор отредактированного цитидина также сильно зависит от этой вторичной структуры окружающей РНК. Есть также некоторые указания на то, что эта область петли образуется между закрепляющей последовательностью и 3'-регуляторной областью мРНК ApoB. Предполагается, что предсказанная вторичная структура, образованная мРНК ApoB, обеспечивает контакт между редактируемым остатком и активным сайтом APOBEC1, а также для связывания ACF и других вспомогательных факторов, связанных с редактированием.

Регулирование

Редактирование мРНК ApoB у людей регулируется тканями, при этом ApoB48 является основным белком ApoB тонкого кишечника человека. Он встречается в меньших количествах в толстой кишке, почках и желудке вместе с неотредактированной версией. Редактирование также регулируется с точки зрения развития: неотредактированная версия переводится только на ранних этапах разработки, но отредактированная форма увеличивается во время разработки в тканях, где может происходить редактирование. Было показано, что редактируемые уровни мРНК ApoB изменяются в ответ на изменения в диете. воздействие алкоголя и гормонов.

Сохранение

Редактирование мРНК ApoB также происходит у мышей и крыс. В отличие от людей редактирование происходит в печени у мышей и крыс с частотой до 65%. Это не наблюдалось у птиц или меньших видов.

Последствия

Состав

Редактирование приводит к изменению кодона, создающему стоп-кодон в рамке считывания, что приводит к трансляции усеченного белка ApoB48. Этот стоп-кодон приводит к трансляции белка, у которого отсутствует карбоксильный конец, который содержит связывающий домен белка LDLR. Полный белок ApoB100, который содержит почти 4500 аминокислот, присутствует в VLDL и LDL. Поскольку многие части ApoB100 находятся в амфипатическом состоянии, структура некоторых из его доменов зависит от основных липидных состояний. Однако известно, что у ЛПНП имеется такая же общая укладка, имеющая пять основных доменов. Недавно с помощью криоэлектронной микроскопии с разрешением 16 ангстрем была обнаружена первая структура ЛПНП при температуре человеческого тела в естественных условиях. Подтверждена полная укладка ApoB-100 и картирована некоторая гетерогенность в локальной структуре его доменов. [требуется ссылка]

Функция

Редактирование ограничено теми транскриптами, которые экспрессируются в тонком кишечнике . Эта более короткая версия белка имеет функцию, специфичную для тонкого кишечника. Основная функция полноразмерного печеночного экспрессированного ApoB100 - это лиганд для активации LDL-R. Однако редактирование приводит к тому, что в белке отсутствует эта связывающая область LDL-R белка. Это изменяет функцию белка и более короткого белка ApoB48 как специфических функций по отношению к тонкому кишечнику. ApoB48 идентичен N-концевому 48% ApoB100. Функция этой изоформы заключается в абсорбции жира в тонком кишечнике и участвует в синтезе, сборке и секреции хиломикронов . Эти хиломикроны транспортируют пищевые липиды к тканям, в то время как оставшиеся хиломикроны вместе с ассоциированными остаточными липидами за 2–3 часа поглощаются печенью посредством взаимодействия аполипопротеина E (ApoE) с рецепторами липопротеинов. Это доминирующий белок ApoB в тонком кишечнике большинства млекопитающих. Это ключевой белок в экзогенном пути метаболизма липопротеинов. Белки кишечника, содержащие ApoB48, метаболизируются до остаточных частиц хиломикронов, которые захватываются остаточными рецепторами.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки