Апремиласт - Apremilast
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / Ə р г ɛ м ɪ л æ с т / ə- ПРЕМ -i-последняя |
| Торговые наименования | Отезла, Аплекс, другие |
| Другие имена | CC-10004 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a614022 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь ( таблетки ) |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 73%; T макс = ~ 2,5 часа |
| Связывание с белками | c. 68% |
| Метаболизм | Печень ( CYP3A4 , с незначительным участием CYP2A6 , CYP1A2 ) |
| Метаболиты | О- дезметилапремиласт глюкуронид (и другие) |
| Ликвидация Период полураспада | 6–9 часов |
| Экскреция | Моча (58%), фекалии (39%) |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.234.786 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 22 H 24 N 2 O 7 S |
| Молярная масса | 460,50 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Апремиласт , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Otezla , является лекарством для лечения определенных типов псориаза и псориатического артрита . Он также может быть полезен при других воспалительных заболеваниях, связанных с иммунной системой. Препарат действует как селективный ингибитор фермента фосфодиэстеразы 4 (PDE4) и ингибирует спонтанную продукцию TNF-альфа из человеческих ревматоидных синовиальных клеток. Принимается внутрь.
Медицинское использование
Апремиласт показан в Соединенных Штатах для лечения взрослых с активным псориатическим артритом, людей с умеренным и тяжелым бляшечным псориазом, которые подходят для фототерапии или системной терапии, а также взрослых с язвами во рту, связанными с болезнью Бехчета.
В Европейском союзе апремиласт отдельно или в комбинации с модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами (DMARD) показан для лечения активного псориатического артрита (PsA) у взрослых, у которых был неадекватный ответ или у которых была непереносимость предшествующей терапии DMARD. . Он также показан для лечения хронического бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой степени у взрослых, которые не ответили, имеют противопоказания или не переносят другие системные методы лечения, включая циклоспорин, метотрексат или псорален и ультрафиолетовый свет.
Противопоказания.
В Европейском союзе препарат противопоказан во время беременности, поскольку у мышей и обезьян, получавших очень высокие дозы апремиласта, наблюдались выкидыши и другие проблемы с беременностью. В США его можно использовать для беременных, «если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода».
Побочные эффекты
Диарея и рвота
Диарея встречается примерно у 25% людей, принимающих апремиласт. Тяжелые желудочно-кишечные симптомы, когда они возникают, обычно проявляются в течение первых нескольких недель лечения.
Психологические
При приеме апремиласта может наблюдаться усугубление депрессии, суицидальные мысли и другие изменения настроения.
Потеря веса
С апремиластом связывают снижение веса. Отчеты о клинических исследованиях показали снижение массы тела на 5–10% у 10% пациентов, принимавших апремиласт (по сравнению с 3,3% пациентов, принимавших плацебо).
Другой
Общие побочные эффекты апремиласта, обычно от легких до умеренных, включают головную боль, боль в спине, тошноту, диарею, усталость , назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей .
Взаимодействия
Было показано, что одновременное применение сильных индукторов фермента цитохрома P450 снижает экспозицию апремиласта и может привести к снижению или потере эффективности апремиласта. Не рекомендуется использовать его одновременно с сильными индукторами фермента P450, включая рифампицин , фенобарбитал , карбамазепин , фенитоин и зверобой .
Фармакология
Механизм действия
Апремиласт представляет собой низкомолекулярный ингибитор PDE4, фермента, расщепляющего циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). В воспалительных клетках PDE4 является доминирующим ферментом, ответственным за эту реакцию. Возникающее в результате повышение уровней цАМФ подавляет экспрессию ряда провоспалительных факторов, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерлейкин 17 , интерлейкин 23 и многих других, а также повышает уровень противовоспалительного интерлейкина 10 . В моделях артрита ex vivo IL-12 / IL-23p40 был специфически идентифицирован как нижележащая мишень апремиласта. Важность этих индивидуальных факторов для клинического эффекта апремиласта не ясна.
Фармакокинетика.
Апремиласт хорошо всасывается из кишечника (73%) независимо от приема пищи и достигает максимальной концентрации в плазме крови через 2,5 часа. Связывание с белками плазмы составляет 68%. Он метаболизируется в печени, главным образом с помощью фермента CYP3A4 , но в меньшей степени с помощью CYP1A2 и CYP2A6 . Основным метаболитом является глюкуронид О- десметилапремиласта .
Его период полувыведения составляет 6–9 часов. Вещество выводится через почки (58%) и кал (39%), в основном в виде его метаболитов. Только 3% исходного вещества содержится в моче и 7% - в кале.
Химия
Апремиласт - производное фталимида . Это негигроскопичный порошок от белого до бледно-желтого цвета, который практически нерастворим в воде и буферных растворах в широком диапазоне pH , но растворим в липофильных растворителях, таких как ацетон , ацетонитрил , бутанон , дихлорметан и тетрагидрофуран .
In vitro апремиласт снижает активность PDE4, что приводит к увеличению концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных и неиммунных типах клеток, частично подавляя продукцию многих провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IFN-γ IL- 2, IL-12 и IL-23 и повышение выработки противовоспалительного цитокина IL-10. Сила подавления продукции TNF-α апремиластом аналогична леналидомиду.
Компания Celgene сообщила о семи типах кристаллических форм - A, B, C, D, E, F и G -n, и считает, что кристаллическая форма B является наиболее термодинамически стабильной безводной формой. Однако Utopharm сообщил о другой более термодинамически стабильной безводной кристаллической форме II, чем кристаллическая форма B.
Доступность
Otezla продается в США, но отпускается только через сеть специализированных аптек. Ориентировочная оптовая цена составляет 22 500 долларов США за год лечения. В Австрии препарат доступен во всех аптеках, а годовая стоимость лечения составляет около 11000 евро. В Индии препарат доступен во всех аптеках, а год лечения стоит около 22 000 драм. Компания Celgene сделала Otezla доступной в Великобритании в мае 2021 года.
История
Апремиласт был одобрен США продовольствия и медикаментов (FDA) в 2014 году для лечения взрослых с активным псориатическим артритом и умеренной до тяжелой бляшки псориаза , и утвержден в 2019 году, для язвы в полости рта , связанных с болезнью Бехчета . Апремиласт принимают внутрь.
Апремиласт был одобрен к применению в Европейском Союзе в январе 2015 года.
В 2019 году Amgen приобрела Otezla у Celgene за 13,4 млрд долларов США .
В 2020 году компания Otezla принесла Amgen 2,2 миллиарда долларов США .
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- «Апремиласт» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.