Аристолоховая кислота - Aristolochic acid

Аристолоховая кислота I
Имена
	Предпочтительное название IUPAC 8-Метокси-6-нитро-2 H- фенантро [3,4- d ] [1,3] диоксол-5-карбоновая кислота
	Другие имена Аристиновая кислота; Аристолохия желтая; Аристолоховая кислота А; Аристолочин; Аристолочин; Descresept; Тардолит; TR 1736
Идентификаторы
Количество CAS
3D модель ( JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
КЕГГ
PubChem CID
UNII
	ИнЧИ InChI = 1S / C17H11NO7 / c1-23-12-4-2-3-8-9 (12) 5-11 (18 (21) 22) 14-10 (17 (19) 20) 6-13-16 ( 15 (8) 14) 25-7-24-13 / ч2-6Н, 7Н2,1Н3, (Н, 19,20) Ключ: BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYSA-N ; InChI = 1 / C17H11NO7 / c1-23-12-4-2-3-8-9 (12) 5-11 (18 (21) 22) 14-10 (17 (19) 20) 6-13-16 ( 15 (8) 14) 25-7-24-13 / ч2-6Н, 7Н2,1Н3, (Н, 19,20) Ключ: BBFQZRXNYIEMAW-UHFFFAOYAG ;
	Улыбки [O -] [N +] (= O) c1cc4c (c2c1c (C (= O) O) cc3OCOc23) cccc4OC;
Характеристики
Химическая формула	C 17 H 11 N O 7
Молярная масса	341,275 г · моль -1
Появление	желтый порошок
Температура плавления	От 260 до 265 ° C (от 500 до 509 ° F; от 533 до 538 K)
Растворимость в воде	Слабо растворим
Опасности
NFPA 704 (огненный алмаз)	2 1 0
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
	проверить ( что есть ?)
	Ссылки на инфобоксы

Aristolochic кислоты ( английский: / ə ˌ г ɪ ы т ə л oʊ к ɪ к / ) представляют собой семейство канцерогенных , мутагенных и нефротоксических фитохимические обычно встречаются в цветущих растений семейства Aristolochiaceae (birthworts). Аристолоховая кислота (АК) I является наиболее распространенной. Семейство Aristolochiaceae включает роды Aristolochia и Asarum (дикий имбирь), которые обычно используются в китайской фитотерапии . Хотя эти соединения широко связаны с проблемами почек, раком печени и уротелием, использование растений, содержащих АК, в лечебных целях имеет долгую историю. FDA выпустило предупреждение относительно потребления АА-содержащих добавок.

История

Раннее медицинское использование

Растения полыни и содержащиеся в них аристолоховые кислоты были довольно распространены в древнегреческих и римских медицинских текстах, а к пятому веку до нашей эры стали там использоваться в качестве травы. Дворники появились в аюрведических текстах к 400 году нашей эры, а в китайских текстах позже, в пятом веке. В те древние времена его использовали для лечения проблем с почками и мочеиспусканием, а также от подагры, укусов змей и множества других заболеваний. Он также считался эффективным противозачаточным средством. Во многих из этих случаев родинки были лишь некоторыми из многих ингредиентов, используемых для создания мазей или бальзамов. В начале первого века в римских текстах аристолоховая кислота впервые упоминается как компонент часто принимаемых лекарств для лечения таких заболеваний, как астма, икота, спазмы, боли и изгнание последа .

Открытие токсичности

Повреждение почек

Отравление аристолоховой кислотой было впервые диагностировано в клинике в Брюсселе, Бельгия, когда случаи нефрита, приводящего к быстрой почечной недостаточности, были замечены в группе женщин, которые все принимали одну и ту же добавку для похудания Aristolochia fangchi , которая содержала аристолоховую кислоту. Этот нефрит получил название «нефропатия китайских трав» (CHN) из-за происхождения добавки для похудания. Подобное состояние, ранее известное как балканская эндемическая нефропатия (BEN), впервые проявившееся в 1950-х годах в юго-восточной Европе, позже было обнаружено, что оно также является результатом потребления аристолоховой кислоты (АК). BEN прогрессирует медленнее, чем нефрит, наблюдаемый при CHN, но, вероятно, вызван воздействием низкого уровня AA, возможно, из-за заражения семян пшеничной муки растением семейства полынных, Aristolochia clematitis . CHN и BEN подпадают под действие того, что сейчас известно как нефропатия аристолоховой кислоты, распространенный симптом отравления АА.

Клематит Aristolochia , растение, ответственное за балканскую эндемическую нефропатию

Рак печени

В исследовании, опубликованном в журнале Science Translational Medicine в октябре 2017 года, сообщается о высокой заболеваемости раком печени в Азии, особенно на Тайване, который несет «четко определенную мутационную сигнатуру» аристолоховой кислоты. Такая же связь была обнаружена во Вьетнаме и других странах Юго-Восточной Азии. Это сравнивалось с гораздо более низкими показателями в Европе и Северной Америке.

Биосинтез

Растительный препарат, известный как аристолоховая кислота, содержит смесь многочисленных структурно связанных нитрофенантренкарбоновых кислот, обычно состоящих из двух основных соединений: аристолоховая кислота I (AA-I) и аристолоховая кислота II (AA-II). Биосинтез этих соединений представляет значительный интерес в значительной степени из-за включения в их структуры как арилкарбоновой кислоты, так и арилнитро-функциональной группы (редко встречающейся в природных продуктах), что предполагает очевидную биогенетическую связь с хорошо известным апорфином. алкалоиды. Кроме того, эта ассоциация, таким образом, предполагает биосинтетическую связь с норлауданозолином ( тетрагидропапаверолином ) или родственными предшественниками бензилизохинолина , которые, в свою очередь, являются производными тирозина (2). Кормление исследований ( Aristolochia Sipho ) независимо друг от друга с помощью однозначно ¹⁴ С-меченого соединения [3- ¹⁴ С] тирозин, [2- ¹⁴ С] -dopamine и [2- ¹⁴ С] -dihydroxyphenylalanine привело к выделению [ ¹⁴ C] - AA-I в каждом случае, что свидетельствует о том, что апорфиновый алкалоид стефанин (11) может быть предшественником AA-I, поскольку тирозин, L-DOPA (3) и дофамин (4) были известными предшественниками норлауданозолина: тирозин (2) является метаболизируется до L- ДОФА (3), который превращается в дофамин (4), который метаболизируется до 3,4-дигидроксифенилацетальдегида (ДОПАЛ); циклизация этих двух соединений приводит к образованию норлауданозолина посредством конденсации, подобной Пикте-Шпенглеру, катализируемой норлауданозолинсинтетазой.

Последующие исследования , которые использовали для кормления (±) - [4- ¹⁴ С] -norlaudanosoline также привели к образованию ¹⁴ С-меченого-AAI, дополнительно предполагая , что norlaudanosoline и stephanine (11) может иметь возможное посредство в биосинтезе AA- Я. Исследования разложения изолированного ¹⁴ C-меченного AA-I показали, что атом углерода в положении C4 кольца бензилтетрагидроизохинолина норлауданозолина включен исключительно в фрагмент карбоновой кислоты AAI. Когда это исследование было повторено , но с использованием [4- ¹⁴ С] -tetrahydropapaverine не помечен СИА был выделен; Это наблюдение установило, что для биосинтеза AA-I из норлауданозолина требуется фенольная окислительная реакция, что дополнительно подтверждает промежуточную роль промежуточных соединений апорфина. Результаты эксперимента по кормлению ( A. sipho ) с (±) - [ ^3‑14 C, ¹⁵ N] -тирозином с последующей деградацией изолированного дважды меченого AA-I подтвердили, что нитрогруппа AA-I происходит от аминогруппа тирозина.

Подтверждение участия апорфиновых промежуточных продуктов в биогенетическом пути от норлауданозолина до AA-I было получено примерно два десятилетия спустя в результате серии исследований кормления ( Aristolochia bracteata ) с использованием нескольких меченых гипотетических предшественников бензилтетрагидроизохинолина и апорфина. Кормление эксперименты с (±) - [5' , 8- ³ H ₂ ; 6- метокси - ¹⁴ С] -nororientaline привело к выделению из двукратно меченого AA-I. Расщепление метилендиоксигруппы с улавливанием образующегося ¹⁴ C ‑ меченного формальдегида подтвердило, что эта функциональная группа образована о ‑ метоксифенольным сегментом тетрагидроизохинолинового кольца норориенталина. (±) - [5' , 8- ³ Н ₂ ] -Orientaline также включены в AA-I. Эти наблюдения предполагали, что апорфин-престефанин (10) будет обязательным промежуточным звеном в биосинтезе, который будет включать промежуточное взаимодействие проапорфинов ориенталинона (8) и ориенталинола (9) через известную внутримолекулярную последовательность диенон-диенол-фенол для преобразования бензилтетрагидроизохинолины в апорфины. Предполагается потенциальная роль CYP80G2, цитохрома P450, который, как было продемонстрировано, катализирует внутримолекулярное связывание CC фенола нескольких бензилтетрагидроизохинолинов в превращении ориенталина (7) в престефанин (10). (±) - [ арил - ³ Н] -Prestephanine была включена в АА-я подтверждающей ее в посредство биосинтеза; а также (±) - [ арил - ³ Н] -stephanine была включена в AA-I. Это окончательное превращение стефанина (11) в AA-I (12) включает необычное окислительное расщепление B-кольца структуры апорфина с образованием нитрозамещенной фенантренкарбоновой кислоты. Следовательно, взятые вместе эти эксперименты подтверждают последовательность, изложенную для биосинтеза аристолоховой кислоты I из норлауданозолина.

Биосинтетический путь аристолоховой кислоты

Симптомы и диагностика

Воздействие аристолоховой кислоты связано с высокой частотой уроэпителиального туморогенеза и связано с уротелиальным раком. Поскольку аристолоховая кислота является мутагеном, со временем она наносит вред. Пациентам часто сначала ставится диагноз нефропатии аристолоховой кислоты (AAN), которая представляет собой быстро прогрессирующую нефропатию и подвергает их риску почечной недостаточности и уротелиального рака. Однако уротелиальный рак наблюдается только спустя долгое время после употребления. Одно исследование показало, что в среднем обнаруживаемый рак развивается через десять лет после начала ежедневного употребления аристолоховой кислоты.

Пациента с подозрением на наличие ААН можно подтвердить с помощью фитохимического анализа потребляемых растительных продуктов и обнаружения аддуктов аристолактама ДНК в почечных клетках. (Aristolochic кислота метаболизируется в aristolactam.) Кроме того, мутированные белки рака почки в результате трансверсии из : Т спариваний до Т: А имеют характерный видно из мутаций aristolochic кислоты индуцированных. В некоторых случаях раннее обнаружение, приводящее к прекращению употребления продукта аристолохии, может привести к обратному повреждению почек.

Фармакология

Всасывание, распределение, метаболизм и выведение

При пероральном приеме аристолоховая кислота I всасывается через желудочно-кишечный тракт в кровоток. Он распространяется по всему телу через кровоток.

Аристолактам I имеет R1 = R2 = H, R3 = OMe; известны несколько других родственных натуральных продуктов с R-группами H, OH или OMe.

Aristolochic кислоты метаболизируются окисления и восстановления путей, или фазы I метаболизма . При восстановлении аристолоховой кислоты I образуется аристолактам I, который обнаруживается в моче. Дальнейшая обработка аристолактама I путем O-деметилирования приводит к аристолактаму Ia, первичному метаболиту. Кроме того, нитровосстановление приводит к образованию иона N-ацилнитрении, который может образовывать аддукты оснований ДНК, что придает аристолоховой кислоте I ее мутагенные свойства.

Аддукты аристолактама I, связанные с ДНК, чрезвычайно стабильны; они были обнаружены в образцах биопсии пациентов, взятых через 20 лет после воздействия растений, содержащих аристолоховую кислоту.

Выведение аристолоховых кислот и их метаболитов с мочой.

Механизм действия

Точный механизм действия аристолоховой кислоты неизвестен, особенно в отношении нефропатии. Считается, что канцерогенные эффекты аристолоховой кислоты являются результатом мутации гена- супрессора опухолей TP53 , который, по-видимому, является уникальным для канцерогенеза, связанного с аристолоховой кислотой. Нефропатия, вызванная потреблением аристолоховой кислоты, механически не изучена, но аддукты ДНК, характерные для мутаций, вызванных аристолоховой кислотой, обнаруживаются в почках пациентов с AAN, что указывает на то, что они могут играть определенную роль.

Регулирование

В апреле 2001 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выпустило предупреждение о вреде для здоровья потребителей от употребления растительных продуктов, продаваемых как « традиционные лекарства » или как ингредиенты пищевых добавок, содержащих аристолоховую кислоту. Агентство предупредило, что потребление продуктов, содержащих аристолохиевую кислоту, было связано с «необратимым повреждением почек, иногда приводящим к почечной недостаточности, что потребовало диализа почек или трансплантации почки. Кроме того, у некоторых пациентов развились определенные типы рака, чаще всего возникающие в мочеиспускательный канал."

В августе 2013 года два исследования выявили мутационную сигнатуру аристолоховой кислоты у пациентов с раком верхних мочевых путей из Тайваня. Канцерогенный эффект является наиболее сильным из обнаруженных до сих пор, он превышает количество мутаций при раке легких, вызванном курением, и меланоме, подвергшейся воздействию УФ-излучения. Воздействие аристолоховой кислоты также может вызывать определенные типы рака печени.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

Аронсон, Дж. К. (2008). «Aristolochicae» . Побочные эффекты лекарственных трав Мейлера . Эльзевир. п. 55. ISBN 978-0-444-53269-5.
Миллс, Саймон и Боун, Керри (2005). «Нефропатия аристолохиевой кислоты» . Важное руководство по безопасности трав . Elsevier Health Sciences. п. 15. ISBN 978-0-443-07171-3.
Пун, Крыло-Тат; Лай, Чи-Конг; Ян-Во Чан, Альберт (2007). «Нефропатия аристолоховой кислоты: гонконгская перспектива» . Гонконгский журнал нефрологии . 9 (1): 7–14. DOI : 10.1016 / s1561-5413 (07) 60003-9 .

Languages

In other projects