Ароматаза - Aromatase

CYP19A1
Белок PGR PDB 1a28.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CYP19A1 , ARO, ARO1, CPV1, CYAR, CYP19, CYPXIX, P-450AROM, цитохром P450, семейство 19, подсемейство A, член 1
Внешние идентификаторы OMIM : 107910 MGI : 88587 HomoloGene : 30955 GeneCards : CYP19A1
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_007810
NM_001348171
NM_001348172
NM_001348173

RefSeq (белок)

NP_001335100
NP_001335101
NP_001335102
NP_031836

Расположение (UCSC) Chr 15: 51.21 - 51.34 Мб Chr 9: 54,17 - 54,27 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Ароматазы , также называемый эстроген - синтетазы или эстроген - синтазы , является фермент , ответственный за ключевой стадии в биосинтезе из эстрогенов . Это CYP19A1 , член суперсемейства цитохромов P450 ( EC 1.14.14.1 ), которые представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, участвующие в стероидогенезе . В частности, ароматазы отвечает за ароматизации из андрогенов в эстрогены . Фермент ароматазы могут быть найдены во многих тканях , включая гонады ( зернистые клетки ), головной мозг , жировую ткань , плаценты , кровеносные сосуды , кожу и кости , а также в ткани эндометриоза , миомы матки , рака молочной железы и рак эндометрия . Это важный фактор полового развития .

Функция

Ароматаза локализована в эндоплазматическом ретикулуме, где она регулируется тканеспецифическими промоторами , которые, в свою очередь, контролируются гормонами , цитокинами и другими факторами. Он катализирует последние стадии биосинтеза эстрогенов из андрогенов (в частности, он превращает андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол ). Эти стадии включают три последовательных гидроксилирования 19-метильной группы андрогенов с последующим одновременным отщеплением метильной группы в виде формиата и ароматизацией A-кольца.

Андростендион + 3O 2 + 3НАДФ + 3Н + эстрон + формиат + 4Н 2 О + 3НАДФ +
Тестостерон + 3O 2 + 3НАДФН + 3Н + 17β-эстрадиол + Формиат + 4Н 2 О + 3НАДФ +
Общая реакция превращения тестостерона в эстрадиол, катализируемая ароматазой. Стероиды состоят из четырех слитых колец (обозначенных AD). Ароматаза переводит кольцо, обозначенное буквой «А», в ароматическое состояние.
Каталитический механизм ароматазы. Метил группа окисляется и впоследствии устранены .

Выражение

Ароматаза экспрессируется в гонадах , плаценте , головном мозге , жировой ткани , костях и других тканях . В печени взрослого человека он практически не обнаруживается .

Геномика

Ген экспрессирует два варианта транскрипта. У человека ген CYP19, расположенный на хромосоме 15q 21.1, кодирует ароматазу. Ген имеет девять кодирующих экзонов и ряд альтернативных некодирующих первых экзонов, которые регулируют тканеспецифическую экспрессию.

CYP19 присутствует в ранней расходящейся хордовой , цефалохордовой амфиоксусе (флоридский ланцетник , Branchiostoma floridae ), но не в более ранней расходящейся оболочке Ciona Кишечник . Таким образом, ген ароматазы возник на ранней стадии эволюции хордовых и, по-видимому, не присутствует у нехордовых беспозвоночных (например, насекомых , моллюсков , иглокожих , губок , кораллов ). Однако эстрогены могут синтезироваться в некоторых из этих организмов другими неизвестными путями.

Мероприятия

Активность ароматазы снижается пролактином , антимюллеровым гормоном . Активность ароматазы , как представляется, усиливается в определенной эстроген-зависимой местной ткани рядом с ткани молочной железы, рак эндометрия , эндометриоза и миомы матки .

Роль в определении пола

Ароматаза обычно присутствует в большом количестве во время дифференциации яичников. Он также подвержен влиянию окружающей среды, особенно температуре. У видов с определением пола в зависимости от температуры ароматаза экспрессируется в более высоких количествах при температурах, которые дают потомство женского пола. Несмотря на то, что данные предполагают, что количество ароматазы регулируется температурой, другие исследования показали, что ароматаза может подавлять влияние температуры: если подвергнуться большему воздействию ароматазы при температуре, вызывающей самцов, организм разовьется в женском состоянии, и, наоборот, если подвергнуться меньшему воздействию ароматазы на температуры, вызывающие самок, организм разовьется по мужскому типу (см. изменение пола ). У организмов, которые развиваются в результате генетического определения пола, температура не влияет на экспрессию и функцию ароматазы, предполагая, что ароматаза является молекулой-мишенью для температуры во время TSD (для проверки этого аргумента см. Определение пола в зависимости от температуры ). От вида к виду зависит, является ли белок ароматазы различной активностью при разных температурах или степень транскрипции, которой подвергается ген ароматазы, зависит от температуры, но в любом случае при разных температурах наблюдается дифференцированное развитие.

Роль в нейрозащите

Ароматаза в головном мозге обычно экспрессируется только в нейронах . Однако было показано , что после проникающего повреждения головного мозга у мышей и зебра он экспрессируется в астроцитах . Также было показано, что он снижает апоптоз после травмы головного мозга у зебровых вьюрков. Считается, что это связано с нейрозащитным действием эстрогенов, включая эстрадиол. Исследования показали, что два провоспалительных цитокина , интерлейкин-1β (IL-1β) и интерлейкин-6 (IL-6), ответственны за индукцию экспрессии ароматазы в астроцитах после проникающего повреждения головного мозга у зябликов.

Расстройства

Синдром избытка ароматазы

Ряд исследователей сообщили о довольно редком синдроме избыточной активности ароматазы. У мальчиков он вызывает гинекомастию , а у девочек - преждевременное половое созревание и гигантомастию . У обоих полов раннее закрытие эпифиза приводит к низкому росту. Это состояние связано с мутациями в гене CYP19A1, который кодирует ароматазу. Он наследуется по аутосомно-доминантному типу. Было высказано предположение, что фараон Эхнатон и другие члены его семьи, возможно, страдали этим заболеванием, но более поздние генетические тесты говорят об обратном. Это одна из причин преждевременного полового созревания в семье - состояния, впервые описанного в 1937 году.

Синдром дефицита ароматазы

Этот синдром возникает из-за мутации гена CYP19 и передается по аутосомно-рецессивному типу . Накопление андрогенов во время беременности может привести к вирилизации женщины при рождении (мужчины не подвержены влиянию). У женщин будет первичная аменорея . Люди обоих полов будут высокими, так как недостаток эстрогена не приводит к закрытию эпифизарных линий.

Подавление ароматазы

Подавление ароматазы может вызвать гипоэстрогенизм (низкий уровень эстрогена). Было обнаружено, что следующие натуральные продукты оказывают ингибирующее действие на ароматазу.

Экстракты некоторых грибов (разновидность белой пуговицы: Agaricus bisporus ) ингибируют ароматазу in vitro .

Фармацевтические ингибиторы ароматазы

Ингибиторы ароматазы , которые останавливают выработку эстрогена у женщин в постменопаузе , стали полезными при лечении пациентов с раком груди , поражение которых оказалось положительным по рецепторам эстрогена . Ингибиторы, которые в настоящее время используются в клинической практике, включают анастрозол , экземестан и летрозол . Ингибиторы ароматазы также начинают прописывать мужчинам, проходящим заместительную терапию тестостероном, как способ удержать уровень эстрогена от скачков после введения доз тестостерона в их системы.

Смотрите также

Рекомендации

дальнейшее чтение

  • Аттар Э., Булун С.Е. (май 2006 г.). «Ингибиторы ароматазы: новое поколение лекарств от эндометриоза?». Фертильность и бесплодие . 85 (5): 1307–18. DOI : 10.1016 / j.fertnstert.2005.09.064 . PMID  16647373 .
  • Чен С. (август 1998 г.). «Ароматаза и рак груди». Границы биологических наук . 3 (4): d922–33. DOI : 10.2741 / A333 . PMID  9696881 .
  • Штробель HW, Томпсон CM, Антонович L (июнь 2001 г.). «Цитохромы P450 в головном мозге: функция и значение». Текущий метаболизм лекарств . 2 (2): 199–214. DOI : 10.2174 / 1389200013338577 . PMID  11469726 .
  • Simpson ER, Clyne C, Rubin G, Boon WC, Robertson K, Britt K, Speed ​​C, Jones M (2002). «Ароматаза - краткий обзор». Ежегодный обзор физиологии . 64 : 93–127. DOI : 10.1146 / annurev.physiol.64.081601.142703 . PMID  11826265 .
  • Булун С.Е., Ян С., Фанг З., Гуратес Б., Тамура М., Чжоу Дж., Себастьян С. (декабрь 2001 г.). «Роль ароматазы в заболевании эндометрия». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 79 (1–5): 19–25. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (01) 00134-0 . PMID  11850203 . S2CID  7642211 .
  • Бальтазарт Дж, Байен М, Болл Г.Ф. (декабрь 2001 г.). «Процессы фосфорилирования опосредуют быстрые изменения активности ароматазы мозга». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 79 (1–5): 261–77. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (01) 00143-1 . PMID  11850233 . S2CID  34269540 .
  • Ричардс Дж. А., Буревестник Т. А., Брюггемайер Р. В. (февраль 2002 г.). «Сигнальные пути, регулирующие ароматазу и циклооксигеназу в нормальных и злокачественных клетках груди». Журнал биохимии стероидов и молекулярной биологии . 80 (2): 203–12. DOI : 10.1016 / S0960-0760 (01) 00187-X . PMID  11897504 . S2CID  12728545 .
  • Бальтазарт Дж, Байен М., Болл Г.Ф. (май 2002 г.). «Взаимодействие между ароматазой (эстроген-синтазой) и дофамином в контроле мужского сексуального поведения у перепелов». Сравнительная биохимия и физиология. Часть B, Биохимия и молекулярная биология . 132 (1): 37–55. DOI : 10.1016 / S1096-4959 (01) 00531-0 . PMID  11997208 .
  • Meinhardt U, Mullis PE (2002). «Ароматаза цитохром Р-450 и его клиническое влияние». Гормональные исследования . 57 (5–6): 145–52. DOI : 10.1159 / 000058374 . PMID  12053085 . S2CID  24115725 .
  • Карро С., Бургиба С., Ламбар С., Галеро-Дени И., Жениссель С., Левалле Дж. (Июль 2002 г.). «Репродуктивная система: ароматаза и эстрогены». Молекулярная и клеточная эндокринология . 193 (1-2): 137–43. DOI : 10.1016 / S0303-7207 (02) 00107-7 . PMID  12161013 . S2CID  34446206 .
  • Meinhardt U, Mullis PE (август 2002 г.). «Существенная роль ароматазы / p450arom». Семинары по репродуктивной медицине . 20 (3): 277–84. DOI : 10,1055 / с-2002-35374 . PMID  12428207 .
  • Карро С., Бургиба С., Ламбар С., Галеро-Дени I (2003). «[Яичковая ароматаза]». Журнал де ла Сосьете де Биология . 196 (3): 241–4. DOI : 10.1051 / jbio / 2002196030241 . PMID  12462076 .
  • Карани С., Фабби М., Зирилли Л., Сгарби И. (2003). «[Устойчивость к эстрогенам и дефицит ароматазы у людей]». Журнал де ла Сосьете де Биология . 196 (3): 245–8. DOI : 10.1051 / jbio / 2002196030245 . PMID  12462077 .
  • Крэги Л. (август 2002 г.). «Ароматаза при беременности приматов: обзор». Эндокринные исследования . 28 (3): 121–8. DOI : 10.1081 / ERC-120015041 . PMID  12489562 . S2CID  8509882 .
  • Simpson ER (июль 2000 г.). «Биология ароматазы в молочной железе». Журнал биологии и неоплазии молочных желез . 5 (3): 251–8. DOI : 10,1023 / A: 1009590626450 . PMID  14973387 . S2CID  13296474 .
  • Булун С.Е., Такаяма К., Сузуки Т., Сасано Х., Йилмаз Б., Себастьян С. (февраль 2004 г.). «Организация человеческого гена ароматазы p450 (CYP19)». Семинары по репродуктивной медицине . 22 (1): 5–9. DOI : 10,1055 / с-2004-823022 . PMID  15083376 .
  • Симпсон ER (февраль 2004 г.). «Ароматаза: биологическое значение тканеспецифической экспрессии». Семинары по репродуктивной медицине . 22 (1): 11–23. DOI : 10,1055 / с-2004-823023 . PMID  15083377 .
  • Булун С.Е., Фанг З., Имир Дж., Гуратес Б., Тамура М., Йилмаз Б., Лангой Д., Амин С., Ян С., Деб С. (февраль 2004 г.). «Ароматаза и эндометриоз». Семинары по репродуктивной медицине . 22 (1): 45–50. DOI : 10,1055 / с-2004-823026 . PMID  15083380 .
  • Сёзу М., Мураками К., Иноуэ М. (февраль 2004 г.). «Ароматаза и лейомиома матки». Семинары по репродуктивной медицине . 22 (1): 51–60. DOI : 10,1055 / с-2004-823027 . PMID  15083381 .
  • Чен С., Йе Дж., Кидзима И., Киношита Ю., Чжоу Д. (май 2005 г.). «Положительная и отрицательная транскрипционная регуляция экспрессии ароматазы в ткани рака груди человека». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 95 (1–5): 17–23. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2005.04.002 . PMID  15955695 . S2CID  22138523 .
  • Ламбар С., Силандре Д., Делаланд С., Дени-Галеро I, Бургиба С., Карро С. (май 2005 г.). «Ароматаза в семенниках: выражение и роль в мужском воспроизводстве». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 95 (1–5): 63–9. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2005.04.020 . PMID  16019206 . S2CID  40087589 .
  • Булун С.Е., Имир Г., Уцуномия Х., Тунг С., Гуратес Б., Тамура М., Лин З. (май 2005 г.). «Ароматаза при эндометриозе и лейомиомах матки». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 95 (1–5): 57–62. DOI : 10.1016 / j.jsbmb.2005.04.012 . PMID  16024248 . S2CID  37228186 .
  • Ламбард С., Карро С. (октябрь 2005 г.). «Ароматаза и эстрогены в мужских половых клетках человека» . Международный журнал андрологии . 28 (5): 254–9. DOI : 10.1111 / j.1365-2605.2005.00546.x . PMID  16128984 .
  • Эллем SJ, Risbridger GP (март 2006 г.). «Ароматаза и рак простаты». Minerva Endocrinologica . 31 (1): 1–12. PMID  16498360 .
  • Brueggemeier RW, Díaz-Cruz ES (март 2006 г.). «Взаимосвязь между ароматазой и циклооксигеназой при раке груди: потенциал для новых терапевтических подходов». Minerva Endocrinologica . 31 (1): 13–26. PMID  16498361 .
  • Йонген В.Х., Холлема Х., Ван дер Зи АГ, Хейнеман М.Дж. (март 2006 г.). «Ароматаза в контексте рака груди и эндометрия. Обзор». Minerva Endocrinologica . 31 (1): 47–60. PMID  16498363 .
  • Хилтунен М., Иивонен С., Сойнинен Х. (март 2006 г.). «Фермент ароматаза и болезнь Альцгеймера». Minerva Endocrinologica . 31 (1): 61–73. PMID  16498364 .

Внешние ссылки