Недостаток ароматазы - Aromatase deficiency

Дефицит ароматазы
Другие имена Врожденный дефицит эстрогенов
Белок PGR PDB 1a28.png
AES возникает при нарушении функции ароматазы. Белок ароматазы (на фото) необходим для биосинтеза эстрогенов, таких как эстрадиол, в организме человека.
Специальность Эндокринология
Осложнения Вирилизация , высокий рост, первичная аменорея , поликистозные яичники ,
Обычное начало Совершеннолетие
Продолжительность Продолжительность жизни
Типы Эндокринное нарушение
Причины Генетические мутации CPY19
Диагностический метод Чрезвычайно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень андрогенов
Уход Трансдермальная заместительная терапия эстрадиолом, заместительная гормональная терапия

Дефицит ароматазы - очень редкое состояние, характеризующееся крайне низкой активностью фермента ароматазы в организме или ее отсутствием . Это аутосомно-рецессивное заболевание, возникшее в результате различных мутаций гена CPY19 (P450arom), которые могут приводить к задержке полового созревания у женщин, остеопорозу у мужчин и вирилизации у беременных женщин . По состоянию на 2016 год в медицинской литературе описано всего 35 случаев.

Признаки и симптомы

Дефицит вызывает вирилизацию ХХ плодов. Начало симптомов обычно проявляется в подростковом или раннем взрослом возрасте. Недостаток эстрогена приводит к первичной аменорее и высокому росту. Более высокий, чем ожидалось, рост происходит потому, что эстроген обычно вызывает слияние эпифизарных пластинок роста в костях, и в его отсутствие пациент будет продолжать расти дольше. Гонадотропины ЛГ и ФСГ будут повышены, и пациенты будут иметь поликистоз яичников . Кроме того, низкий уровень эстрогена предрасполагает людей с этим заболеванием к остеопорозу .

женский

  • После рождения у младенца женского пола обычно наблюдаются неоднозначные гениталии, включая слияние губ и мошонки, клиторомегалию и гениталии фаллической структуры. Гиперандрогения присутствует при рождении наряду с низким уровнем эстрогена в крови. Однако у них нормальные внутренние женские гениталии. Другие представленные симптомы помогают правильно диагностировать.
  • В пубертатном возрасте прогрессирующий признак вирилизации, такой как рост волос на теле, может наблюдаться наряду с нарушением полового созревания из-за отсутствия действия эстрадиола. Нарушение оси LHRH-LH / FSH вызывает замедление костного возраста при отсутствии скачка роста.
  • В зрелом возрасте симптомы включают вирилизацию, отсутствие развития груди, первичную аменорею и бесплодие, а также поликистоз яичников.
  • Другие симптомы включают гипергонадотропный гипогонадизм , поликистоз яичников , гипоплазию яичников и высокий рост.

Мужчина

Симптомы обычно проявляются в зрелом возрасте:

Во время беременности

Во время вынашивания ребенка с дефицитом ароматазы мать может стать вирилизованной, вызывая сужение голоса, кистозные угри, клитеромегалию и гирсутизм . У матери также повышен уровень циркулирующего тестостерона. Однако в послеродовом периоде симптомы обычно регрессируют.

Коморбидность

Дефицит ароматазы может сочетаться с аутизмом из- за их взаимосвязи с дефицитом RORA . Это влияет как на мужчин, так и на женщин, однако влияние на мужчин более распространено из-за защитного эффекта женщин . RORA - это ген ароматазы, фермента, преобразующего мужские гормоны в женские. Таким образом, дефицит RORA связан с дефицитом ароматазы, что, в свою очередь, может привести к повышению уровня тестостерона, предполагаемому фактору риска аутизма.

Осложнения

Беременная мать

Ароматаза - это эстроген-синтаза, которая синтезирует эстрон (E1) и эстрадиол (E2) из андростендиона и тестостерона соответственно. Во время беременности плацента , представляющая собой ткань плода, синтезирует большое количество промежуточных продуктов в биосинтезе эстрогенов, андростендиона и тестостерона , но не может преобразовать их в эстрогены из-за отсутствия ароматазы. Уровни накопленных андрогенов у матери могут в 100 раз превышать нормальные уровни циклической активности, что впоследствии вирилизует как мать, так и плод. У матери появятся кистозные прыщи, огрубение голоса и гирсутизм. Однако эти симптомы обычно проходят после родов.

Если плод - мужской, у него разовьются нормальные мужские гениталии, он продолжит нормально расти и проявит вторичные мужские половые признаки. Если плод женского пола, он родится с неоднозначными гениталиями, включая слияние губ и мошонки, и сильно увеличенный фаллос .

женский

Самки с дефицитом ароматазы не могут синтезировать эстрон или эстрадиол в отсутствие ароматазы. Количество андрогенов будет накапливаться в крови с очень высокой скоростью, нарушая ось LHRH-LH / FSH, что потенциально может привести к поликистозу яичников во взрослом возрасте. В отсутствие эстрогена высокий уровень циркулирующих ЛГ и ФСГ может привести к гипергонадотропному гипогонадизму.

В то время как у женщин в подростковом возрасте начинается вирилизация и рост волос в различных местах, они не могут менструировать без присутствия эстрадиола, что впоследствии вызывает первичную аменорею, клитормегалию и отсутствие развития груди. Когда период полового созревания не наступает, скачок роста отсутствует, а костный возраст задерживается. Без лечения скопление чрезмерного количества андрогенов в крови может привести к развитию поликистоза яичников.

Мужчина

У самцов с дефицитом ароматазы нормальный рост во взрослой жизни. С очень низким уровнем циркулирующего эстрогена (<7 пг / мл), что приводит к более высокому уровню ФСГ и ЛГ в крови. Повышенный уровень андрогенов не способствует гармоничному росту скелетных мышц, как эстроген, поэтому пациенты демонстрируют евнухоидный габитус тела.

Пациенты, как правило, высокого роста и имеют тенденцию к постоянному линейному росту костей во взрослом возрасте. Без эстрогена эпифизарные пластинки не могут правильно срастаться, что приводит к постоянному росту в высоту. Как необходимый стероид для поддержания гомеостаза костей, низкий уровень эстрогена также приводит к остеопении и остеопорозу поясничного отдела позвоночника и кортикального слоя кости. Считается, что эстроген также связан с аномальным липидным профилем и гиперинсулинемией у мужчин, однако подробный механизм неизвестен.

Причина

Генная мутация

Аутосомно-рецессивный

Дефицит ароматазы - это аутосомно-рецессивное заболевание, при котором большинство мутаций происходит в высококонсервативных областях гена. Как гомозиготные, так и гетерозиготные мутации были идентифицированы по разным участкам экзона гена P450 arom (CYP19), локализованного на хромосоме 15p21.1. Кроме того, мутации цитохрома P450 оксидоредуктазы (ПОР), которая необходима для ферментативной активности ароматазы, также могут вызывать дефицит ароматазы.

Таблица 1. Сводка известных гомозиготных мутаций в гене P450 arom (CPY19)
Пол Мутация Результаты транскрипции Активность ароматазы (%)
женский От GT к GC на 5'-конце интрона VI Дополнительная вставка 87 п.н. между экзоном VI и интроном VI 0,3%
Женщина мужчина Изменение одного основания 1123 п.о.: C на T в экзоне X Цистеин транскрибируется вместо аргинина в положении 375 (R375C) 0,2%
женский Точечная мутация (R457X) в экзоне X Без транскрипции -
женский Мутация валина 370 в метионин в экзоне IX - -
женский Делеция 1600 п.н. в экзоне V Ароматаза без 59 аминокислот -
женский Точечная мутация в экзоне X (R435C) Миссенс-мутация , приводящая к потере функции -
женский Делеция одного остатка фенилаланина в кодоне 234 в экзоне VI - -
женский Вставка 568C в CYP19A1 190 лейцин был заменен на пролин -
женский Изменение одного основания 1094 п.о. (с G на A) в экзоне IX Глутамин вместо аргинина транскрибируется в позиции 365 (R365Q) 0,4
Мужчина Делеция C-основания в экзоне V Результатом является стоп-кодон после 21 кодона 0,0
Мужчина Замена C на A в интроне V в 3'-акцепторном сайте сплайсинга перед экзоном VI Кодон преждевременной остановки -
Мужчина Вставка 21 п.н. в кодон 353 в экзоне IX - -
Мужчина Изменение одного основания в 628 п.о. (G на A) в последнем нуклеотиде экзона V Глутаминовая кислота вместо лизина транскрибируется в положении 210 (E210K) 1.0
Таблица 2. Сводка известных гетерозиготных мутаций в гене P450 arom (CPY19)
Пол Мутация Результаты транскрипции Активность ароматазы (%)
женский Изменения одного основания в экзоне X в точке 1303 пар оснований: C на T Цистеин был транскрибирован вместо аргинина в положении 435 (R435C). 1.1
Изменения одного основания в экзоне X в п.о. 1310: G на A Тирозин был транскрибирован вместо цистеина в положении 437 (C437Y). 0,0
женский Точечная мутация (от G к A) в точке сплайсинга между экзоном и интроном III Без транскрипции 0,0
Делеция пары оснований, происходящая в P408 (CCC) в экзоне IX Нонсенс-кодон 111 п.н. был транскрибирован в CYP19. 0,0
женский Точечная мутация (от GAA до AAA) в 628 п.н. в экзоне V Глутаминовая кислота транскрибируется вместо лизина в положении 210 (E210K) 0,0
Делеция пары оснований, возникающая в E412 в экзоне IX Транскрибировал стоп-кодон 98 п.н. ниже по течению. 0,0
Мужчина Точечная мутация (от ATG к AGG) на уровне 380 п.н. в экзоне IV Метионин был транскрибирован вместо аргинина в позиции 127 (M127R). -
Точечная мутация (CGC в CAC) 1123 п.н. в экзоне IX 2. Аргинин был транскрибирован вместо гистидина в позиции 375 (R375H). -
Мужчина Делеция 23 п.н. в экзоне IV Преждевременный стоп-кодон в экзоне IV -
Точечная мутация (G в T) в первых п.н. в интроне IX Альтернативная сварка? -

Диагностика

Можно предсказать, что плод страдает от дефицита ароматазы, когда его беременная мать демонстрирует вирилизацию. Младенцу женского пола может быть поставлен физический диагноз из-за аномальных половых органов вместе с гормональным анализом крови. Чрезмерно низкий уровень эстрогена и повышенный уровень андрогенов являются диагностическими маркерами дефицита ароматазы как у мужчин, так и у женщин. Уровень тестостерона в моче может быть нормальным или повышенным.

Уход

У мужчин трансдермальная замена эстрадиола обеспечивает закрытие эпифизарных пластинок , увеличивает плотность костной ткани, способствует созреванию скелета, снижает уровень ФСГ и ЛГ до нормального и снижает концентрацию инсулина в крови. У молодого человека с высоким ростом из-за не спрессованного эпифиза ежедневное лечение эстрогеновой повязкой, возможно, на всю жизнь, решило проблему с дальнейшим ростом и остеопорозом.

У женщин заместительная гормональная терапия, такая как циклическая пероральная терапия конъюгированным эстрогеном, приводит к развитию груди, менструации, пубертатному всплеску роста, разрешению кист яичников, подавлению повышенных уровней ФСГ и ЛГ в крови и правильному росту костей. Неоднозначные гениталии, клиторомегалия и кисты яичников можно удалить хирургическим путем (что не является незаконным ).

История

Дефицит ароматазы впервые был зарегистрирован в литературе в 1991 году Шоузом и его коллегами. У беременной матери был низкий уровень эстрогена в сыворотке крови и высокий уровень андрогенов в третьем триместре наряду с признаками прогрессирующей вирилизации. После родов ребенок женского пола проявил псевдогермафродитизм. Ароматазная активность плаценты была примерно в десять раз меньше нормы.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы