Ингибитор ароматазы - Aromatase inhibitor

Ингибитор ароматазы
Класс препарата
Анастрозол , нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат при лечении рака груди .
Идентификаторы класса
Синонимы	Ингибиторы синтеза эстрогенов; Ингибиторы эстроген-синтазы; Блокаторы эстрогена
Использовать	Рак груди , бесплодие , преждевременное половое созревание , медикаментозный аборт , гинекомастия , эндометриоз , низкий рост и др.
Код УВД	L02BG
Биологическая мишень	Ароматаза
Химический класс	Стероидный ; Нестероидный
В Викиданных

Ингибиторы ароматазы ( ИА ) - это класс препаратов, используемых для лечения рака груди у женщин в постменопаузе и гинекомастии у мужчин. Их также можно использовать не по назначению для снижения конверсии эстрогена при экзогенном добавлении тестостерона . Их также можно использовать для химиопрофилактики у женщин с высоким риском рака груди.

Ароматаза - это фермент, который катализирует ключевой этап ароматизации в синтезе эстрогена . Он превращает еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Поскольку гормонально-положительный рак молочной железы и яичников требует для роста эстрогена, ИИ используются для того, чтобы либо блокировать выработку эстрогена, либо блокировать действие эстрогена на рецепторы.

Медицинское использование

Рак

В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферических тканях тела. Поскольку некоторые виды рака груди реагируют на эстроген, снижение выработки эстрогена в месте рака (т.е. жировой ткани груди) с помощью ингибиторов ароматазы оказалось эффективным средством лечения гормоночувствительного рака груди у женщин в постменопаузе. Ингибиторы ароматазы обычно не используются для лечения рака груди у женщин в пременопаузе, потому что до наступления менопаузы снижение уровня эстрогена активирует гипоталамус и гипофиз, увеличивая секрецию гонадотропина , что, в свою очередь, стимулирует яичники к увеличению выработки андрогенов . Повышенные уровни гонадотропина также активируют промотор ароматазы, увеличивая продукцию ароматазы в условиях повышенного содержания андрогенного субстрата . Это будет противодействовать эффекту ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, так как общий эстроген будет увеличиваться.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Хотя тамоксифен ( SERM ) традиционно был лекарственным препаратом выбора, исследование ATAC показало, что AI дает лучшие клинические результаты у женщин в постменопаузе с локализованным раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогена . Испытания ИИ в адъювантной среде, когда их назначают для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с большей выживаемостью без признаков заболевания, чем тамоксифен, но несколько клинических испытаний, проанализированных традиционным способом, показали, что ИИ имеют общее преимущество в выживаемости. по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости.

Гинекомастия

Ингибиторы ароматазы, такие как тестолактон , были одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков.

Индукция овуляции

Стимуляция яичников летрозолом, ингибитором ароматазы, была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития детей , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т. Е. Двойня или тройня), но также и к более низкой частоте живорождения по сравнению с гонадотропином. но не с кломифеном .

Эндометриоз

Ингибиторы ароматазы играют роль в лечении эндометриоза, обеспечивая обезболивание и лечение бесплодия. Возможно долгосрочное использование ингибитора ароматазы, комбинируя его с кальциевыми добавками и витамином D.

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боли в суставах . У мужчин не наблюдается такого же неблагоприятного воздействия на здоровье костей. Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект - остеонекроз челюсти . Поскольку статины укрепляют кости, сочетание статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, не вызывая остеонекроза челюсти. Более частые побочные эффекты, связанные с применением ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие , агрессивное поведение, надпочечниковую недостаточность , почечную недостаточность , выпадение волос и дисфункцию печени. Пациенты с аномалиями печени, почек или надпочечников имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Механизм действия

ИИ, которые часто используются для лечения рака у женщин в постменопаузе, работают, блокируя превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно, которые имеют решающее значение для роста развивающегося рака груди (ИИ также эффективны при лечении рака яичников, но в меньшей степени. обычно так). На диаграмме надпочечник (1) выделяет андростендион (3), а яичники (2) выделяют тестостерон (4). Оба гормона перемещаются в периферические ткани или клетки груди (5), где они были бы преобразованы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не AI (7), которые предотвращают действие фермента CYP19A1 (также известного как ароматаза или эстроген-синтаза). ) (6) от катализирования реакции, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На диаграмме часть A представляет собой успешное превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть B представляет собой блокировку этого превращения ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли груди.

Ингибиторы ароматазы действуют, подавляя действие фермента ароматазы , который превращает андрогены в эстрогены в процессе, называемом ароматизацией. Поскольку ткань груди стимулируется эстрогенами, снижение их выработки является способом подавления рецидива опухолевой ткани груди. Основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе являются яичники , тогда как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена в организме вырабатывается в периферических тканях (за пределами ЦНС ), а также в нескольких участках ЦНС в различных областях мозга . Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системное эстрогенное действие у мужчин и женщин, является результатом того, что эстроген выходит из местного метаболизма и распространяется в кровеносную систему .

Типы

Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака груди:

• Необратимые стероидные ингибиторы, такие как экземестан (ароматазин), образуют постоянную дезактивирующую связь с ферментом ароматазы.
• Нестероидные ингибиторы, такие как триазол- анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара), подавляют синтез эстрогена посредством обратимой конкуренции.

Члены

Аримидекс ( анастрозол ) таблетки 1 мг

Ингибиторы ароматазы (AI) включают:

Неселективный

• Аминоглутетимид (Элиптен, Цитадрен, Ориметен)
• Тестолактон ( Теслак )

Селективный

• Анастрозол (Аримидекс)
• Летрозол (Фемара)
• Экземестан (Аромазин)
• Ворозол (R-76713; Ривизор)
• Форместан (Лентарон)
• Фадрозол (Афема)

Неизвестный

• 1,4,6-Андростатриен-3,17-дион (ATD)
• 4-Андростен-3,6,17-трион («6-OXO»)

В дополнение к фармацевтическим AI, некоторые природные элементы , например, листья дамианы, обладают ингибирующим действием на ароматазу .

История

Разработка ингибиторов ароматазы был первым пионером работы британского фармаколога Ангелой Броди в Университете штата Мэриленд школы медицины , первая демонстрация эффективности Форместан в клинических испытаниях в 1982 г. Препарат впервые был продан в 1994 году.

Исследования и исследования были предприняты для изучения использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение тестостерона, включая первичный гипогонадизм . Было показано, что экстракты некоторых грибов ингибируют ароматазу при оценке ферментными анализами , причем белый гриб показал наибольшую способность ингибировать фермент. ИИ также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания.

Исследовать

Исследования показывают, что обычный столовый гриб обладает антиароматазными свойствами и, следовательно, возможной антиэстрогенной активностью. В 2009 году исследование пищевых привычек 2018 женщин на юго-востоке Китая показало, что у женщин, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, заболеваемость раком груди была примерно на 50% ниже. . У китайских женщин, употребляющих грибы и зеленый чай, заболеваемость раком груди была на 90% ниже. Однако исследование было относительно небольшим (участвовало 2018 пациентов) и ограничивалось китаянками из юго-восточного Китая.

Было обнаружено, что экстракт травы дамианы (Turnera diffusa) подавляет активность ароматазы, включая изолированные соединения пиноцембрин и акацетин .

Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы

Смотрите также

• Ингибитор CYP17A1
• Депривационная терапия эстрогенами
• Селективный деструктор эстрогеновых рецепторов

использованная литература

внешние ссылки

• СМИ, связанные с ингибиторами ароматазы на Викискладе?