Атипичный гемолитико-уремический синдром - Atypical hemolytic uremic syndrome

Атипичный гемолитико-уремический синдром
Другие имена	аХУС
Специальность	Гематология

Атипичный гемолитико-уремический синдром ( аГУС ) - чрезвычайно редкое, опасное для жизни прогрессирующее заболевание, которое часто имеет генетический компонент. В большинстве случаев его можно эффективно контролировать путем прерывания каскада комплемента. Определенные моноклональные антитела, обсуждаемые далее в статье, во многих случаях доказали свою эффективность.

AHUS обычно вызывается хронической неконтролируемой активацией системы комплемента , ветви иммунной системы организма, которая разрушает и удаляет инородные частицы. Заболевание поражает как детей, так и взрослых и характеризуется системной тромботической микроангиопатией (ТМА), образованием тромбов в мелких кровеносных сосудах по всему телу, что может привести к инсульту, сердечному приступу, почечной недостаточности и смерти. Активация системы комплемента может происходить из-за мутаций в регуляторных белках комплемента (фактор H, фактор I или белок мембранного кофактора) или иногда из-за приобретенных нейтрализующих ингибиторов аутоантител этих компонентов системы комплемента, например антител против фактора H. До появления экулизумаба ( Солирис ) около 33–40% пациентов умирали или у них развивалась терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) (несмотря на использование поддерживающей терапии, например плазмафереза) при первом клиническом приступе аГУС. Включая последующие рецидивы, в общей сложности примерно две трети (65%) пациентов умерли, нуждались в диализе или имели стойкое повреждение почек в течение первого года после постановки диагноза, несмотря на плазмаферез или инфузию плазмы (PE / PI).

Признаки и симптомы

Клинические признаки и симптомы ТМА, опосредованного комплементом, могут включать боль в животе, спутанность сознания, усталость, отек (отек), тошноту / рвоту и диарею. aHUS часто проявляется недомоганием и утомляемостью, а также микроангиопатической анемией. Однако сильная боль в животе и кровавый понос случаются редко. Лабораторные тесты могут также выявить низкий уровень тромбоцитов (клеток в крови, которые способствуют свертыванию крови), повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ, химическое вещество, выделяемое поврежденными клетками и, следовательно, являющееся маркером клеточного повреждения), пониженный уровень гаптоглобина (свидетельствующий о распад эритроцитов), анемия (низкое количество эритроцитов) / шистоцитов (поврежденные эритроциты), повышенный креатинин (указывает на дисфункцию почек) и протеинурию (указывает на повреждение почек). У пациентов с аГУС часто внезапно появляются системные признаки и симптомы, такие как острая почечная недостаточность, гипертония (высокое кровяное давление), инфаркт миокарда (сердечный приступ), инсульт, легочные осложнения, панкреатит (воспаление поджелудочной железы), некроз печени ( смерть клеток или ткани печени), энцефалопатия (дисфункция мозга), судороги или кома. Отказ неврологических, сердечных, почечных и желудочно-кишечных (ЖКТ) органов, а также смерть могут произойти непредсказуемо в любое время либо очень быстро, либо после длительного симптоматического или бессимптомного прогрессирования заболевания. Например, примерно у 1 из 6 пациентов с аГУС изначально будет протеинурия или гематурия без острой почечной недостаточности. Пациенты, пережившие имеющиеся признаки и симптомы, страдают от хронического тромботического и воспалительного состояния, что подвергает многих из них пожизненному повышенному риску внезапного свертывания крови, почечной недостаточности, других тяжелых осложнений и преждевременной смерти.

Сопутствующие заболевания

Хотя многие пациенты испытывают аГУС как отдельное заболевание, сопутствующие заболевания встречаются часто. В одном исследовании у 25% (47/191) пациентов без известной семейной истории аГУС было обнаружено сопутствующее заболевание или состояние. Сопутствующие заболевания в этом исследовании включали злокачественную гипертензию (30%), ТМА с трансплантатом в анамнезе (23%), ТМА, связанную с беременностью (21%), гломерулопатию (17%), системные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ) или прогрессирующие заболевания. системный склероз (PSS) (6%) и злокачественные новообразования (1%). Наличие мутаций в регуляторных белках комплемента или связанных с заболеванием вариаций в генах, кодирующих эти белки (т. Е. У большинства пациентов с коморбидными состояниями, а также у пациентов с аГУС как единичным заболеванием), предполагает, что отклонения от нормального генетического кодирование этих факторов может привести к генетической предрасположенности к ТМА. У людей с такой предрасположенностью могут быть эпизоды аГУС, спровоцированные одним из известных триггеров заболевания (например, инфекция, беременность, операция, травма), а также другими системными заболеваниями (например, злокачественной гипертензией, СКВ, раком).

Механизмы

У здоровых людей комплемент используется для атаки чужеродных веществ, а система комплемента строго регулируется, чтобы предотвратить повреждение здоровых тканей и органов. Однако у большинства пациентов с аГУС было продемонстрировано, что хроническая, неконтролируемая и чрезмерная активация комплемента может быть результатом продукции аутоантител к фактору H или генетических мутаций в любом из нескольких регуляторных белков комплемента (например, фактор H, фактор HR1 или HR3, белок мембранного кофактора, фактор I, фактор B, комплемент C3 и тромбомодулин). Это приводит к активации тромбоцитов, повреждению эндотелиальных клеток (клеток, выстилающих кровеносные сосуды) и активации лейкоцитов, что приводит к системному ТМА, что проявляется в снижении количества тромбоцитов, гемолизе (распаде эритроцитов), повреждении нескольких органов. , а часто и смерть.

Диагностика

аГУС - не единственное заболевание, вызывающее системную ТМА, что делает дифференциальный диагноз очень важным. Исторически клинический диагноз заболеваний, вызывающих ТМА, был сгруппирован в широкую категорию, которая (в дополнение к aHUS) включала тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (TTP) и гемолитико-уремический синдром Escherichia coli, продуцирующий шига-токсин ( STEC-HUS ). Однако теперь понятно, что, хотя aHUS, STEC-HUS и TTP имеют схожие клинические проявления, они имеют разные причины, и для дифференциации этих заболеваний могут быть проведены специальные тесты. Кроме того, существуют другие состояния, которые могут вызывать ТМА как вторичное проявление; К этим состояниям относятся системная красная волчанка (СКВ), злокачественная гипертензия, прогрессирующий системный склероз (ПСС, также известный как склеродермия), синдром HELLP, связанный с беременностью (гемолиз, дисфункция печени и низкий уровень тромбоцитов), и токсическая реакция на лекарства (например, на кокаин, циклоспорин или такролимус). Тем не менее у пациентов с системным ТМА следует подозревать наличие аГУС и проводить соответствующее диагностическое обследование.

Неврологические и связанные с почками признаки и симптомы аГУС частично совпадают с таковыми при ТТП. Однако, в отличие от aHUS, ТТП в первую очередь является аутоиммунным заболеванием, при котором присутствие ингибирующих аутоантител приводит к серьезному дефициту ADAMTS13 , фермента, который расщепляет фактор фон Виллебранда (vWf), большой белок, участвующий в свертывании крови, на более мелкие части. (ТТП также может быть генетическим заболеванием, характеризующимся мутациями в гене ADAMTS13, ведущими к тяжелому дефициту ADAMTS13. Эта врожденная причина дефицита ADAMTS13 называется синдромом Апшоу-Шюльмана.) Лабораторный тест, показывающий уровни активности ADAMTS13 ≤5%, указывает на ТТП .

Точно так же желудочно-кишечные (ЖКТ) признаки и симптомы aHUS частично совпадают с симптомами STEC-HUS. Образцы стула пациентов с диареей или другими желудочно-кишечными симптомами должны быть проверены на STEC и наличие шига-токсина. Однако положительная идентификация шига-токсина, необходимая для диагностики STEC-HUS, не исключает наличия aHUS. Тем не менее, в соответствующих клинических условиях положительная идентификация шига-токсина делает очень маловероятным возникновение аГУС.

Уход

Плазмаферез / инфузия

Хотя плазмаферез / инфузия (ПЭ / ИП) часто используется, контролируемых испытаний его безопасности или эффективности при аГУС не проводилось. Несмотря на то, что PE / PI часто частично контролирует некоторые гематологические проявления aHUS у некоторых пациентов, его эффективность не была продемонстрирована с точки зрения индукции полной ремиссии заболевания. ПЭ / ИП связаны со значительными рисками безопасности, включая риск инфекции, аллергических реакций, тромбоза, потери сосудистого доступа и низкого качества жизни. Важно отметить, что активация терминального комплемента, как было показано, хронически присутствует на поверхности тромбоцитов у пациентов с аГУС, которые, по-видимому, клинически хорошо себя чувствуют при хронической ПЭ / ИП.

Руководства, выпущенные Европейской педиатрической исследовательской группой по HUS, рекомендуют быстрое введение плазмафереза или инфузии плазмы (PE / PI), интенсивно вводить ежедневно в течение 5 дней, а затем с уменьшающейся частотой. Однако Американское общество афереза ​​предлагает «слабую» рекомендацию по обмену плазмой для лечения аГУС из-за «низкого» или «очень низкого» качества доказательств, подтверждающих его использование. Хотя у некоторых пациентов наблюдалось улучшение количества эритроцитов и тромбоцитов, плазменная терапия обычно не приводила к полной ремиссии.

Терапия моноклональными антителами

Экулизумаб (Солирис) , по-видимому, полезен при атипичном гемолитико-уремическом синдроме (аГУС). В сентябре 2011 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его как орфанный препарат для лечения людей с аГУС. Это одобрение было основано на двух небольших проспективных исследованиях с участием 17 человек и 20 человек. В Великобритании NICE выпустил руководство по использованию экулизумаба для лечения аГУС, основанное на пяти источниках доказательств, в том числе используемых FDA. Рандомизированных контролируемых испытаний выявлено не было. Все проспективные исследования были фазой 2, открытыми, нерандомизированными, одноэтапными исследованиями, в которые входили пациенты с различными исходными клиническими характеристиками. Проспективные исследования длились 26 недель; однако пациентам было разрешено продолжить лечение экулизумабом в рамках долгосрочного расширенного исследования.

Равулизумаб-cwvz (Ultomiris) - это моноклональные антитела второго поколения для aHUS, производимые Alexion Pharmaceuticals, Inc. Мишенью равулизумаба-cwvz является тот же экулизумаб (Soliris) с изменениями в структуре антитела, что приводит к увеличению периода полужизни в сыворотке и поэтому сокращен режим дозирования.

Диализ

Пациенты с аГУС и ТПН обычно проходят пожизненный диализ, который обеспечивает 5-летнюю выживаемость 34–38%, при этом на инфекции приходится 14% смертей. У этих пациентов также сохраняется постоянный риск системных осложнений заболевания, не связанных с почками.

Трансплантация почки

Несмотря на то, что трансплантация почки использовалась у пациентов с аГУС, она не решает проблему продолжающейся и неконтролируемой активации комплемента, которая приводит к прогрессирующей системной ТМА. У 90% пациентов с аГУС наблюдается ТМА в трансплантированном органе, что приводит к неудаче трансплантации. Пациенты, перенесшие трансплантацию почки, по-прежнему подвержены риску неврологических, желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений и, что важно, преждевременной смерти. После трансплантации почки продолжающаяся неконтролируемая хроническая активация комплемента, связанная с aHUS, приводит к потере трансплантата у 66% детей и 55% взрослых, а также к продолжающемуся воспалительному процессу и поражению ТМА других органов. Комбинированная трансплантация печени и почек доступна лишь очень немногим пациентам из-за ограниченного количества твердых органов. Кроме того, существует значительный краткосрочный риск смерти, который многие врачи и пациенты считают чрезмерным. В последние годы некоторые центры трансплантации начали назначать экулизумаб пациентам с ТМА, которым была проведена трансплантация почки. Эта стратегия оказалась эффективной в предотвращении рецидивов ТМА у этих пациентов.

Исторический прогноз

До использования моноклональных антител (например, Soliris, Ultomiris) у пациентов с aHUS прогноз был крайне неблагоприятным. Среди пациентов с наиболее часто выявляемой генетической мутацией aHUS доля пациентов с отрицательными результатами (например, необходимость в диализе, необратимое повреждение почек, смерть) в течение первого года выросла до 70%. Однако внезапная заболеваемость и смертность могут возникать независимо от мутационного статуса. АГУС может возникнуть в любом возрасте, при этом более 40% случаев впервые зарегистрированы после 18 лет. Самая старая презентация в одном исследовании была в возрасте 83 лет. Как отмечалось выше, трансплантация почки для пациентов с aHUS с ТПН редко рассматривалась из-за высокой частоты потери трансплантата из-за рецидива ТМА в трансплантированном органе почти у 90% пациентов. Следовательно, у большинства нелеченных пациентов с aHUS развивается ТПН, и они подвергаются хроническому диализу, что связано со значительными заболеваниями и ухудшением прогноза. Комбинированная трансплантация печени и почек была предпринята у пациентов с аГУС, хотя эта процедура с высоким риском приводит к летальности, приближающейся к 50%.

До доступности и использования лечения качество жизни пациентов с аГУС было очень низким; отягощен утомляемостью, почечными осложнениями, гипертонией, неврологическими нарушениями, желудочно-кишечными расстройствами, свертыванием в месте венозного доступа и, в худшем случае, смертью. Сообщается также, что ПЭ / ИП связаны со значительными рисками для безопасности и сильно нарушают жизнь пациентов из-за требований к обширному сосудистому доступу и частому введению.

После утверждения экулизумаба (Солирис) прогноз для пациентов с aHUS значительно улучшился. Риск рецидива присутствует после прекращения лечения экулизумабом, и требуется тщательное наблюдение.

Эпидемиология

aHUS может передаваться по наследству или приобретаться и не зависит от расы, пола или географического региона. Как и следовало ожидать, в случае крайне редкого заболевания данные о распространенности аГУС крайне ограничены. В одной публикации Европейского реестра гемолитико-уремического синдрома (ГУС), в котором участвуют 167 педиатрических пациентов, задокументирована распространенность в педиатрии 3,3 случая на миллион населения.

Общество и культура

Именование

Атипичные гемолитический уремический синдром (Ahus) также упоминается как диарея-отрицательной гемолитической-уремический синдром (D ^- HUS).

Направления исследований

Группы защиты интересов пациентов помогают определить приоритеты исследований.

использованная литература

внешние ссылки