Аутокринная сигнализация - Autocrine signaling

Аутокринная передача сигналов - это форма передачи сигналов клетками, при которой клетка выделяет гормон или химический посредник (называемый аутокринным агентом), который связывается с аутокринными рецепторами той же клетки, что приводит к изменениям в клетке. Этому можно противопоставить паракринную передачу сигналов , внутрикринную передачу сигналов или классическую эндокринную передачу сигналов.

Примеры

Примером аутокринного агента является цитокин интерлейкин-1 в моноцитах . Когда интерлейкин-1 вырабатывается в ответ на внешние раздражители, он может связываться с рецепторами клеточной поверхности той же клетки, которая его произвела.

Другой пример происходит в активированных Т-клеточных лимфоцитах , т.е. когда Т-клетка индуцируется к созреванию путем связывания с комплексом пептид : MHC на профессиональной антиген-презентирующей клетке и костимулирующим сигналом B7 : CD28 . После активации "низкоаффинные" рецепторы IL-2 заменяются "высокоаффинными" рецепторами IL-2, состоящими из α, β и γ цепей. Затем клетка высвобождает IL-2, который связывается с ее собственными новыми рецепторами IL-2, вызывая самостимуляцию и, в конечном итоге, моноклональную популяцию Т-клеток. Затем эти Т-клетки могут выполнять эффекторные функции, такие как активация макрофагов, активация В-клеток и клеточно-опосредованная цитотоксичность .

Рак

Развитие опухоли - сложный процесс, требующий деления , роста и выживания клеток . Один из подходов, используемых опухолями для усиления роста и выживания, заключается в аутокринном производстве факторов роста и выживания. Аутокринная передача сигналов играет решающую роль в активации рака, а также в обеспечении самоподдерживающихся сигналов роста опухолям.

На пути Wnt

Обычно сигнальный путь Wnt приводит к стабилизации β-катенина за счет инактивации белкового комплекса, содержащего опухолевые супрессоры APC и Axin . Этот комплекс деструкции обычно запускает фосфорилирование β-катенина , вызывая его деградацию. Нарушение регуляции аутокринного пути передачи сигналов Wnt посредством мутаций в APC и Axin было связано с активацией различных типов рака человека . Генетические изменения, которые приводят к дерегуляции аутокринного пути Wnt, приводят к трансактивации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и других путей, что, в свою очередь, способствует пролиферации опухолевых клеток. В колоректального рака , например, мутации в APC, Axin, или бета-катенин способствуют β-катенина стабилизации и транскрипции из генов , кодирующих раковые-ассоциированных белков . Кроме того, при раке груди человека вмешательство в дерегулируемый сигнальный путь Wnt снижает пролиферацию и выживаемость рака. Эти данные свидетельствуют о том, что вмешательство в передачу сигналов Wnt на уровне лиганд-рецептор может повысить эффективность лечения рака.

Ил-6

Интерлейкин 6 (аббревиатура: IL-6) - это цитокин, который важен для многих аспектов клеточной биологии, включая иммунные ответы, выживаемость клеток, апоптоз , а также пролиферацию. Несколько исследований подчеркнули важность аутокринной передачи сигналов IL-6 при раке легких и молочной железы. Например, одна группа обнаружила положительную корреляцию между постоянно активированным фосфорилированным тирозином STAT3 (pSTAT3), обнаруженным в 50% аденокарцином легких, и IL-6. Дальнейшее исследование показало, что мутантный EGFR может активировать онкогенный путь STAT3 через усиленную аутокринную передачу сигналов IL-6.

Точно так же сверхэкспрессия HER2 встречается примерно в четверти случаев рака груди и коррелирует с плохим прогнозом. Недавние исследования показали, что секреция IL-6, вызванная сверхэкспрессией HER2, активирует STAT3 и изменяет экспрессию генов, что приводит к аутокринной петле экспрессии IL-6 / STAT3. И мышиные, и человеческие in vivo модели рака молочной железы со сверхэкспрессией HER2 критически полагались на этот сигнальный путь HER2-IL-6-STAT3. Другая группа обнаружила, что высокие уровни IL-6 в сыворотке коррелируют с плохим исходом при опухолях рака груди. Их исследования показали, что аутокринная передача сигналов IL-6 вызывает злокачественные новообразования в тканях, экспрессирующих Notch-3.

Ил-7

Исследование демонстрирует, как аутокринная продукция цитокина IL-7, опосредованная Т-клеточным острым лимфобластным лейкозом (T-ALL), может участвовать в онкогенном развитии T-ALL, и предлагает новое понимание распространения T-ALL.

VEGF

Другим агентом, участвующим в передаче сигналов аутокринного рака, является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF, продуцируемый клетками карциномы, действует посредством паракринной передачи сигналов на эндотелиальные клетки и посредством аутокринной передачи сигналов на клетки карциномы. Данные показывают, что аутокринный VEGF участвует в двух основных аспектах инвазивной карциномы: выживаемости и миграции. Более того, было показано, что при прогрессировании опухоли происходит селекция клеток, которые зависят от VEGF, что ставит под сомнение мнение о том, что роль VEGF в развитии рака ограничивается ангиогенезом . Вместо этого это исследование предполагает, что терапевтические средства, нацеленные на рецепторы VEGF, могут ухудшать выживаемость и инвазию рака, а также ангиогенез.

Продвижение метастазов

Метастазы являются основной причиной смерти от рака, и стратегии предотвращения или прекращения инвазии отсутствуют. Одно исследование показало, что аутокринная передача сигналов PDGFR играет важную роль в поддержании эпителиально-мезенхимального перехода (EMT) in vitro, что, как известно, хорошо коррелирует с метастазированием in vivo. Авт. Показали, что метастатический потенциал онкогенных эпителиальных клеток молочных желез требует аутокринной сигнальной петли PDGF / PDGFR, и что сотрудничество аутокринной передачи сигналов PDGFR с онкогенными необходимо для выживания во время EMT. Аутокринная передача сигналов PDGFR также способствует поддержанию EMT, возможно, посредством активации STAT1 и других отдельных путей. Кроме того, экспрессия PDGFRα и -β коррелировала с инвазивным поведением в карциномах молочной железы человека. Это указывает на многочисленные пути, с помощью которых аутокринная передача сигналов может регулировать метастатические процессы в опухоли.

Разработка терапевтических целей

Растущие знания о механизме аутокринной передачи сигналов при прогрессировании рака выявили новые подходы к терапевтическому лечению. Например, аутокринная Wnt сигнализация может обеспечить новую цель для терапевтического вмешательства посредством Wnt антагонистов или других молекул , которые мешают лиганд - рецепторные взаимодействия пути Wnt. Кроме того, продукция VEGF-A и активация VEGFR-2 на поверхности клеток рака молочной железы указывает на присутствие отдельной аутокринной сигнальной петли, которая позволяет клеткам рака молочной железы способствовать собственному росту и выживанию путем фосфорилирования и активации VEGFR-2. Эта аутокринная петля - еще один пример привлекательной терапевтической мишени .

При злокачественных опухолях молочной железы со сверхэкспрессией HER2 сигнальные отношения HER2-IL-6-STAT3 могут быть нацелены на разработку новых терапевтических стратегий. Ингибиторы киназы HER2, такие как лапатиниб, также продемонстрировали клиническую эффективность при сверхэкспрессирующем HER2 раке молочной железы за счет разрушения аутокринной петли, опосредованной нейрегулином-1 (NRG1).

В случае передачи сигнала PDGFR сверхэкспрессия доминантно-негативного PDGFR или применение противоракового препарата STI571 - оба подхода, которые исследуются для терапевтического вмешательства в метастазирование у мышей.

Кроме того, могут быть разработаны лекарства, которые активируют аутокринную передачу сигналов в раковых клетках, которая иначе не возникла бы. Например, малые молекулы миметик из Smac / Diablo , что противодействует ингибирование апоптоза было показано, усиливает апоптоз , вызванный химиотерапевтическими лекарственными средствами через аутокринном-секретируемый фактор некроза опухоли альфа (ФНО). В ответ на аутокринную передачу сигналов TNFα миметик Smac способствует образованию RIPK1-зависимого комплекса, активирующего каспазу-8, что приводит к апоптозу.

Роль в лекарственной устойчивости

Недавние исследования показали способность устойчивых к лекарствам раковых клеток приобретать митогенные сигналы от ранее игнорировавшихся аутокринных петель, вызывая рецидив опухоли.

Например, несмотря на широко распространенную экспрессию рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и лигандов семейства EGF при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), ингибиторы EGFR-специфической тирозинкиназы, такие как гефитиниб , показали ограниченный терапевтический успех. Предполагается, что эта устойчивость связана с тем, что в клетках NSCLC активны аутокринные сигнальные пути роста, отличные от EGFR. Профили экспрессии генов выявили преобладание специфических факторов роста фибробластов (FGF) и рецепторов FGF в клеточных линиях NSCLC и обнаружили, что FGF2, FGF9 и их рецепторы включают аутокринную петлю фактора роста, которая активна в подмножестве устойчивых к гефитинибу линий клеток NSCLC .

При раке груди приобретение устойчивости к тамоксифену - еще одна серьезная терапевтическая проблема. Было показано, что фосфорилирование экспрессии STAT3 и RANTES увеличивается в ответ на тамоксифен в клетках рака груди человека. В недавнем исследовании одна группа показала, что STAT3 и RANTES способствуют поддержанию лекарственной устойчивости за счет усиления антиапоптотических сигналов и ингибирования расщепления каспаз . Эти механизмы аутокринной передачи сигналов STAT3-RANTES предлагают новую стратегию ведения пациентов с опухолями, устойчивыми к тамоксифену.

Смотрите также

Рекомендации

Внешние ссылки