Акситиниб - Axitinib
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Инлита, Аксиникс |
Другие названия | AG013736 |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a612017 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Устно |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 58% |
Связывание с белками | > 99% |
Метаболизм | Печень (в основном опосредованная CYP3A4 / CYP3A5, но с некоторым участием CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 ) |
Ликвидация Период полураспада | 2,5-6,1 часов |
Экскреция | Кал (41%; 12% в неизмененном виде), моча (23%) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Лиганд PDB | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.166.384 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 22 H 18 N 4 O S |
Молярная масса | 386,47 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Акситиниб , продаваемый под торговой маркой Inlyta , представляет собой низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, разработанный Pfizer . Было показано, что он значительно подавляет рост рака груди на моделях животных ( ксенотрансплантат ) и показал частичный ответ в клинических испытаниях с почечно-клеточной карциномой (ПКР) и несколькими другими типами опухолей.
Он был одобрен для лечения почечно-клеточного рака Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США после небольшого увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания, хотя были сообщения о фатальных побочных эффектах.
Допуски и показания
Почечно-клеточный рак
Он получил одобрение для использования в качестве средства лечения почечно-клеточной карциномы от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (27 января 2012 г.), Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) (13 сентября 2012 г.), Агентства по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании. (MHRA) (3 сентября 2012 г.) и Австралийское управление терапевтических товаров (TGA) (26 июля 2012 г.).
Клинические испытания
Клинические испытания фазы II показали хороший эффект комбинированной химиотерапии с гемцитабином при распространенном раке поджелудочной железы . Однако 30 января 2009 г. компания Pfizer сообщила, что клинические испытания III фазы препарата при использовании в комбинации с гемцитабином не показали улучшенных показателей выживаемости по сравнению с лечением с использованием одного гемцитабина при распространенном раке поджелудочной железы и остановили испытание.
В 2010 году исследование фазы III ранее леченного метастатического почечно-клеточного рака (мПКР) показало значительно более длительную выживаемость без прогрессирования по сравнению с сорафенибом . В декабре 2011 года Консультативный комитет по онкологическим препаратам (ODAC) единогласно проголосовал за то, чтобы рекомендовать FDA США одобрить акситиниб для лечения пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой (ПКР) второй линии на основании результатов исследования фазы III, сравнивающего акситиниб и сорафениб.
Он также был изучен в сочетании с далантерцептом, ингибитором ALK1.
Исследование, опубликованное в 2015 году, показало, что акситиниб эффективно ингибирует мутированный ген ( BCR-ABL1 [T315I]), который часто встречается при хронических миелоидных лейкозах и острых лимфобластных лейкозах у взрослых, которые стали устойчивыми к другим ингибиторам тирозинкиназы, таким как иматиниб . Это один из первых примеров обнаружения нового показания к существующему лекарству путем скрининга известных лекарств с использованием собственных клеток пациента.
Побочные эффекты
Диарея, гипертония, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром рук и ног , снижение веса, рвота, астения и запор являются наиболее частыми побочными эффектами, возникающими у более чем 20% пациентов.
Взаимодействия
По возможности следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов CYP3A4 / CYP3A5, поскольку они могут снизить плазменный клиренс акситиниба.
Механизм действия
Считается, что его основным механизмом действия является ингибирование рецептора 1-3 фактора роста эндотелия сосудов , c-KIT и PDGFR , что, в свою очередь, позволяет ему ингибировать ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов опухолями).
Было также высказано предположение, что он может действовать, индуцируя аутофагию , как некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как сорафениб .
Также было показано, что он связывается (в конформации, отличной от связывания VEGF) с гибридным белком BCR-ABL , специфически ингибируя лекарственно-устойчивую мутантную изоформу T315I.
Протеин | IC 50 (нМ) |
---|---|
VEGFR1 | 0,1 |
VEGFR2 | 0,2 |
VEGFR3 | 0,1-0,3 |
PDGFR | 1.6 |
c-KIT | 1,7 |
Фармакокинетика.
Биодоступность | Т макс | C макс. | AUC | V d | Связывание с белками плазмы | Ферменты метаболизма | т 1/2 | Пути выведения |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
58% | 2,5–4,1 часа | 27,8 нг / мл | 265 нг • ч / мл | 160 л | > 99% | В основном CYP3A4 и CYP3A5 . Меньший вклад CYP1A2 , CYP2C19 , UGT1A1 | 2,5-6,1 часов | Фекалии (41%), моча (23%) |
Общество и культура
Фирменные наименования
В Бангладеш он выпускается под торговым названием Axinix.
В Германии , Швейцарии и других странах Европы он доступен под торговым названием Inlyta.
Рекомендации
Внешние ссылки
- «Акситиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.