Хронический лимфолейкоз - Chronic lymphocytic leukemia

Хронический лимфолейкоз
Другие имена	B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (B-CLL)
Мазок периферической крови с клетками ХЛЛ
Специальность	Гематология и онкология
Симптомы	Рано : нет Позже : безболезненный отек лимфатических узлов , чувство усталости, лихорадка, потеря веса
Обычное начало	Старше 50
Факторы риска	Семейный анамнез, Агент Оранж , некоторые инсектициды
Диагностический метод	Анализы крови
Дифференциальная диагностика	Мононуклеоз , волосатоклеточный лейкоз , острый лимфоцитарный лейкоз , стойкий поликлональный B-клеточный лимфоцитоз
Уход	Бдительное ожидание , химиотерапия , иммунотерапия
Прогноз	Пятилетняя выживаемость ~ 83% (США)
Частота	904 000 (2015)
Летальные исходы	60 700 (2015)

Хронический лимфолейкоз ( ХЛЛ ) - это тип рака, при котором в костном мозге вырабатывается слишком много лимфоцитов (тип лейкоцитов ). Вначале симптомы обычно отсутствуют. Позже может возникнуть безболезненный отек лимфатических узлов , чувство усталости, лихорадка , ночная потливость или потеря веса без ясной причины. Также может произойти увеличение селезенки и низкий уровень эритроцитов (анемия). Обычно он постепенно ухудшается с годами.

Факторы риска включают наличие семейного анамнеза заболевания. Воздействие Agent Orange и некоторых инсектицидов также может быть опасным. ХЛЛ приводит к накоплению лимфоцитов В-клеток в костном мозге, лимфатических узлах и крови . Эти клетки плохо функционируют и вытесняют здоровые клетки крови . ХЛЛ делится на два основных типа: с мутированным геном IGHV и без него. Диагноз обычно ставится на основании анализов крови, обнаруживающих большое количество зрелых лимфоцитов и грязных клеток.

Ранняя стадия ХЛЛ в бессимптомных случаях лучше поддается тщательному наблюдению, поскольку нет доказательств того, что раннее вмешательство может изменить течение болезни. Иммунные дефекты возникают на ранних стадиях ХЛЛ и повышают риск развития серьезной инфекции, которую следует лечить с помощью антибиотиков. У пациентов со значительными симптомами может использоваться химиотерапия или иммунотерапия . Начиная с 2019 года, ибрутиниб часто рекомендуется в качестве первого лекарства. Лекарства флударабин , циклофосфамид и ритуксимаб ранее были начальной терапией для тех, кто в остальном здоров.

В 2015 году ХЛЛ поразил около 904 000 человек во всем мире и привел к 60 700 смертельным исходам. Заболевание чаще всего встречается у людей старше 50 лет. Мужчины диагностируются примерно в два раза чаще, чем женщины (соотношение 6,8 к 3,5). У людей из Азии он встречается гораздо реже . Пятилетняя выживаемость после постановки диагноза составляет примерно 83% в США. На него приходится менее 1% смертей от рака.

Признаки и симптомы

Диаграмма, показывающая клетки, пораженные ХЛЛ

У большинства людей диагноз ХЛЛ ставится на основании результата обычного анализа крови, который показывает высокое количество лейкоцитов, в частности, значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов . У этих людей обычно нет симптомов. Реже ХЛЛ может проявляться увеличением лимфатических узлов . Это называется малой лимфоцитарной лимфомой. Реже болезнь выявляется только после того, как раковые клетки переполняют костный мозг, что приводит к низкому уровню эритроцитов, нейтрофилов или тромбоцитов. Или есть жар, ночная потливость, потеря веса, и человек чувствует усталость.

ХЛЛ можно сгруппировать с малой лимфоцитарной лимфомой (SLL) как одно заболевание с двумя клиническими проявлениями. В то время как при CLL больные клетки распространяются изнутри костного мозга, при SLL они распространяются изнутри лимфатической ткани. Практически во всех случаях ХЛЛ предшествует определенный подтип моноклонального В-клеточного лимфоцитоза (МБЛ). Этот подтип, называемый МБЛ хронического лимфоцитарного лейкоза (МБЛ типа ХЛЛ), представляет собой бессимптомное, вялотекущее и хроническое заболевание, при котором у людей наблюдается умеренное увеличение количества циркулирующих В-клеточных лимфоцитов. Эти B-клетки аномальны: они моноклональны , то есть продуцируются одной предковой B-клеткой, и имеют некоторые из тех же белков-маркеров клеток, хромосомные аномалии и генные мутации, обнаруженные при CLL. ХЛЛ / SLL MBL состоит из двух групп: низкое количество ХЛЛ / SLL MBL имеет моноклональные отсчеты В-клетки в крови <0.5x ⁹ клеток / литра (т.е. 0.5x ⁹ / л) , тогда как высокий счет ХЛЛ / SLL MBL имеет моноклональную кровь Количество B-клеток ≥0,5x ⁹ / л, но <5x10 ⁹ / л. У людей с количеством этих моноклональных B-клеток> 5x ⁹ / л диагностируется ХЛЛ. MBL с низким количеством CLL / SLL редко, если вообще когда-либо, прогрессирует до CLL, в то время как MBL с большим количеством CLL / SLL делает это со скоростью 1-2% в год. Таким образом, CLL может присутствовать у людей с длительным анамнезом с большим количеством CLL / SLL MBL. Для этих людей не существует установленного лечения, кроме наблюдения за развитием различных осложнений расстройства (см. Лечение осложнений MBL ) и их прогрессирования в CLL.

Осложнения

Осложнения включают низкий уровень антител в кровотоке ( гипогаммаглобулинемию ), приводящий к рецидиву инфекции, сердечную аутоиммунную гемолитическую анемию у 10-15% пациентов и недостаточность костного мозга. Хронический лимфолейкоз может также трансформироваться в синдром Рихтера , развитие быстрорастущей диффузной В-крупноклеточной лимфомы , пролимфоцитарного лейкоза , лимфомы Ходжкина или острого лейкоза у некоторых пациентов. Заболеваемость составляет около 5% у пациентов с ХЛЛ.

Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) может редко возникать при хроническом лимфолейкозе. Некоторые из зарегистрированных проявлений включают инвагинацию , бактериальное заражение тонкого кишечника, колит и другие. Обычно осложнения со стороны ЖКТ при ХЛЛ возникают после преобразования Рихтера. На сегодняшний день зарегистрировано два случая вовлечения ЖКТ в хронический лимфолейкоз без трансформации Рихтера.

Причина

ХЛЛ может быть вызван множеством различных генетических мутаций, наиболее распространенными из которых являются делеции в области 13q14.3 (наблюдается в 50% случаев ХЛЛ), а также трисомия в хромосоме 12 (наблюдается в 20% случаев) и другие делеции. (т.е. в областях 11q22-23, 17p13 или 16q21) и, реже, транслокации (например, с участием области 13q14). ХЛЛ также может быть вызван рядом эпигенетических изменений, которые можно разделить на 3 различные подгруппы метилирования (наивное B-клеточное, B-клеточное воспоминание и промежуточное). Некоторые соответствующие генетические мутации могут передаваться по наследству. Поскольку не существует единственной мутации, вызывающей ХЛЛ во всех случаях, на индивидуальную восприимчивость может повлиять совместное наследование нескольких мутаций, повышающих риск ХЛЛ. Вплоть до 2014 года было выявлено очень мало из этих мутаций или значимых « аллелей риска ». Мужчины примерно в два раза чаще заболевают ХЛЛ, чем женщины, и риск увеличивается с возрастом. Это относительно редко среди азиатов. Воздействие Agent Orange увеличивает риск CLL, а воздействие вируса гепатита C может увеличить риск. Нет четкой связи между воздействием ионизирующего излучения и риском развития ХЛЛ. Переливание крови исключено как фактор риска.

Диагностика

Микрофотография лимфатического узла, пораженного B-CLL, показывающая характерный центр пролиферации (справа от изображения), состоящий из более крупных, более светлых клеток, окрашенных H&E

ХЛЛ обычно сначала подозревают на основании диагноза лимфоцитоза , увеличения определенного типа лейкоцитов, при общем анализе крови . Это часто бывает случайным обнаружением при обычном посещении врача. Чаще всего количество лимфоцитов превышает 5000 клеток на микролитр (мкл) крови, но может быть намного выше. Наличие лимфоцитоза у пожилого человека должно вызывать серьезные подозрения на ХЛЛ, и следует проводить подтверждающий диагностический тест, в частности проточную цитометрию , если это не является клинически необязательным.

Мазок периферической крови, показывающий обилие поврежденных клеток, известных как мазки или мазки, также может указывать на наличие заболевания (мазки возникают из-за раковых клеток, лишенных виментина , белка цитоскелета).

Диагноз ХЛЛ основан на выявлении аномальной популяции В-лимфоцитов в крови, костном мозге или тканях, которые демонстрируют необычный, но характерный образец молекул на поверхности клетки. Этот атипичный молекулярный паттерн включает коэкспрессию кластеров маркеров клеточной поверхности дифференцировки 5 (CD5) и 23 . Кроме того, все клетки CLL у одного человека являются клональными , то есть генетически идентичными. На практике это подтверждается обнаружением только одной из взаимоисключающих легких цепей антитела , каппа или лямбда, на всей популяции аномальных В-клеток. Нормальные В-лимфоциты состоят из смеси различных продуцирующих антитела клеток, в результате чего образуется смесь как каппа-, так и лямбда-экспрессирующих клеток. Отсутствие нормального распределения этих В-клеток является одной из оснований для демонстрации клональности , ключевого элемента для установления диагноза любого злокачественного новообразования В-клеток (В-клеточная неходжкинская лимфома ).

Для постановки диагноза ХЛЛ необходимо сочетание микроскопического исследования периферической крови и анализа лимфоцитов с помощью проточной цитометрии для подтверждения клональности и экспрессии маркерных молекул. И то, и другое легко достигается при небольшом количестве крови. Цитометра поток инструмент может исследовать экспрессию молекул на отдельные клетки в жидкостях. Это требует использования специфических антител к молекулам маркеров с флуоресцентными метками, распознаваемыми прибором. При CLL лимфоциты являются генетически клональными, принадлежащими к линии B-клеток (экспрессирующие кластеры маркерных молекул дифференцировки 19 и 20 ), и характерно экспрессируют маркерные молекулы CD5 и CD23. Эти В-клетки напоминают нормальные лимфоциты под микроскопом, хотя и немного меньше по размеру, и они хрупкие, когда их размазывают по предметному стеклу, что приводит к образованию множества сломанных клеток, которые называются «размазанными» или «размазанными» клетками.

Смазывать клетки периферической крови

Шкала ХЛЛ Матутеса позволяет идентифицировать гомогенную подгруппу классических ХЛЛ, которая отличается от атипичных / смешанных ХЛЛ по экспрессии пяти маркеров (CD5, CD23, FMC7 , CD22 и легкая цепь иммуноглобулина). Система оценки ХЛЛ Матутеса очень полезна для дифференциальный диагноз между классическим ХЛЛ и другими В-клеточными хроническими лимфопролиферативными расстройствами, но не для иммунологического различия между смешанным / атипичным ХЛЛ и лимфомой из мантийных клеток (злокачественные В-клетки MCL). Дискриминацию между CLL и MCL можно улучшить, добавив нестандартные маркеры, такие как CD54 и CD200. Среди стандартных маркеров наиболее отличительной особенностью является соотношение средней интенсивности флуоресценции CD20 / CD23. Напротив, экспрессия FMC7 может неожиданно вводить в заблуждение в пограничных случаях.

Клиническая стадия

Стадия, определяющая степень заболевания, выполняется с помощью системы стадирования Rai или классификации Бине (см. Подробности) и основана в первую очередь на наличии низкого количества тромбоцитов или эритроцитов. Заболевание на ранней стадии не требует лечения. ХЛЛ и SLL считаются одним и тем же основным заболеванием, только с разными проявлениями.

Система постановки Rai

• Стадия 0 : характеризуется абсолютным лимфоцитозом (> 15000 / мм ³ ) без лимфаденопатии , гепатоспленомегалии , анемии или тромбоцитопении.
• Стадия I : характеризуется абсолютным лимфоцитозом с лимфаденопатией без гепатоспленомегалии, анемии или тромбоцитопении.
• Стадия II: характеризуется абсолютным лимфоцитозом с гепатомегалией или спленомегалией с лимфаденопатией или без нее.
• Стадия III : характеризуется абсолютным лимфоцитозом и анемией (гемоглобин <11 г / дл) с лимфаденопатией, гепатомегалией или спленомегалией или без нее.
• Стадия IV : характеризуется абсолютным лимфоцитозом и тромбоцитопенией (<100 000 / мм ³ ) с лимфаденопатией, гепатомегалией, спленомегалией или анемией или без них.

Классификация Бине

• Клиническая стадия A : характеризуется отсутствием анемии или тромбоцитопении и менее трех участков лимфоидного поражения (стадии 0, I и II по Rai)
• Клиническая стадия B : характеризуется отсутствием анемии или тромбоцитопении с тремя или более участками лимфоидного поражения (стадии I и II по Rai)
• Клиническая стадия C : характеризуется анемией и / или тромбоцитопенией независимо от количества участков лимфоидного увеличения (стадии III и IV по Rai).

Кариотипирование на основе массива

Кариотипирование на основе массива - это экономичная альтернатива FISH для выявления хромосомных аномалий при ХЛЛ. Несколько клинических валидационных исследований показали> 95% соответствия стандартной панели CLL FISH.

Сопутствующие заболевания

В прошлом случаи с подобным микроскопическим проявлением в крови, но с фенотипом Т-клеток назывались Т-клеточными ХЛЛ. Однако в настоящее время они выделены в отдельную группу заболеваний и классифицируются как пролимфоцитарные лейкозы Т-клеток .

ХЛЛ не следует путать с острым лимфобластным лейкозом , очень агрессивным лейкозом, который чаще всего диагностируется у детей и хорошо поддается лечению в педиатрических условиях.

Дифференциальная диагностика

Гематологические заболевания, которые могут напоминать ХЛЛ по своей клинической картине, поведению и микроскопическому виду, включают лимфому из клеток мантии, лимфому маргинальной зоны, пролимфоцитарный лейкоз В-клеток и лимфоплазмоцитарную лимфому.

• В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз , родственное, но более агрессивное заболевание, имеет клетки с аналогичным фенотипом, но значительно крупнее нормальных лимфоцитов и имеет выраженное ядрышко. Это различие важно, поскольку прогноз и терапия отличаются от ХЛЛ.
• Волосатоклеточный лейкоз также является новообразованием В-лимфоцитов, но опухолевые клетки имеют отличную морфологию под микроскопом (волосистые клетки лейкемии имеют тонкие, похожие на волосы выступы на своей поверхности) и уникальную экспрессию молекул-маркеров.

Все В-клеточные злокачественные новообразования в крови и костном мозге можно отличить друг от друга по комбинации клеточной микроскопической морфологии, экспрессии маркерных молекул и специфических дефектов генов, связанных с опухолью. Это лучше всего достигается путем оценки крови пациента, костного мозга и иногда клеток лимфатических узлов патологом, имеющим специальную подготовку по заболеваниям крови. Проточный цитометр необходим для анализа клеточных маркеров, и для обнаружения генетических проблем в клетках может потребоваться визуализация изменений ДНК с помощью флуоресцентных зондов с помощью FISH .

Уход

Лечение ХЛЛ направлено на борьбу с заболеванием и его симптомами, а не на полное излечение. При отсутствии симптомов или с минимальными симптомами обычно уместно настороженное ожидание .

ХЛЛ лечат химиотерапией , лучевой терапией , биологической терапией или трансплантацией костного мозга . Симптомы иногда лечат хирургическим путем ( спленэктомия - удаление увеличенной селезенки) или лучевой терапией (уменьшение объема опухших лимфатических узлов).

Первоначальное лечение ХЛЛ варьируется в зависимости от точного диагноза и прогрессирования заболевания и даже от предпочтений и опыта практикующего врача. Для лечения ХЛЛ можно использовать любой из десятков агентов.

Решение лечить

Хотя это обычно считается неизлечимым, в большинстве случаев ХЛЛ прогрессирует медленно. Многие люди с ХЛЛ ведут нормальный и активный образ жизни в течение многих лет, а в некоторых случаях - десятилетий. Из-за медленного начала ХЛЛ на ранней стадии, как правило, не лечатся, поскольку считается, что раннее вмешательство ХЛЛ не улучшает продолжительность или качество жизни. Вместо этого состояние контролируется с течением времени, чтобы обнаружить любые изменения в структуре заболевания.

Решение о начале лечения ХЛЛ принимается, когда симптомы или показатели крови человека указывают на то, что болезнь прогрессировала до такой степени, что она может повлиять на качество жизни.

Клинические «системы стадий», такие как четырехступенчатая система Рай и классификация Бине, могут помочь определить, когда и как лечить пациента.

Часто бывает сложно определить, когда начинать лечение и какими средствами; при очень раннем лечении болезни не наблюдается преимущества в выживаемости. Рабочая группа Национального института рака выпустила рекомендации по лечению с конкретными маркерами, которые необходимо соблюдать до его начала.

Химиотерапия

Комбинированные режимы химиотерапии эффективны как при впервые диагностированном, так и при рецидивирующем ХЛЛ. Комбинации флударабина с алкилирующими агентами (циклофосфамид) дают более высокую частоту ответа и более длительную выживаемость без прогрессирования, чем отдельные агенты:

• FC ( флударабин с циклофосфамидом )
• FR (флударабин с ритуксимабом )
• FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб)
• CHOP (циклофосфамид, доксорубицин , винкристин и преднизолон )

Хотя было показано, что аналог пурина флударабин дает более высокие показатели ответа на хлорамбуцил в качестве первичной терапии, нет данных, свидетельствующих о том, что раннее применение флударабина улучшает общую выживаемость, и некоторые врачи предпочитают резервировать флударабин при рецидиве заболевания.

Химиоиммунотерапия с FCR показала улучшение показателей ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в большом рандомизированном исследовании у пациентов с ХЛЛ, отобранных с учетом хорошей физической формы. Это первое клиническое испытание, демонстрирующее, что выбор терапии первой линии может улучшить общую выживаемость пациентов с ХЛЛ.

Алкилирующие агенты, одобренные для лечения ХЛЛ, включают бендамустин и циклофосфамид .

Таргетная терапия

Таргетная терапия атакует раковые клетки по определенной цели, чтобы не повредить нормальные клетки. Целевые препараты, используемые при ХЛЛ, включают венетоклакс ( ингибитор Bcl-2 ), ибрутиниб ( ингибитор тирозинкиназы Брутона ), иделалисиб и двелисиб (ингибиторы некоторых форм фермента фосфоинозитид-3-киназы ), а также моноклональные антитела против CD20 ( ритуксимаб , офатумумаб и обинутузумаб ) и CD52 ( алемтузумаб ).

Трансплантация стволовых клеток

Трансплантация аутологичных стволовых клеток с использованием собственных клеток реципиента не лечит. Более молодые люди, если они подвержены высокому риску смерти от ХЛЛ, могут рассмотреть возможность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Миелоаблативные (убивающие костный мозг) формы трансплантации аллогенных стволовых клеток , лечение высокого риска с использованием клеток крови от здорового донора, могут быть излечивающими, но связанная с лечением токсичность является значительной. Промежуточный уровень, называемый кондиционирующей трансплантацией аллогенных стволовых клеток пониженной интенсивности, может лучше переноситься пожилыми или ослабленными пациентами.

Огнеупорный ХЛЛ

«Рефрактерный» ХЛЛ - это заболевание, которое больше не поддается лечению. В этом случае рассматриваются более агрессивные методы лечения, включая леналидомид , флавопиридол и трансплантацию костного мозга (стволовых клеток). Моноклональные антитела алемтузумаб (направленные против CD52 ) могут применяться у пациентов с рефрактерным заболеванием костного мозга.

Во время беременности

Лейкемия редко бывает связана с беременностью, поражая только одну из 10 000 беременных. Лечение хронического лимфолейкоза часто можно отложить до окончания беременности. Если лечение необходимо, то химиотерапия во втором или третьем триместре с меньшей вероятностью приведет к потере беременности или врожденным дефектам, чем лечение в первом триместре .

Прогноз

На прогноз может повлиять тип генетической мутации, которая есть у человека с ХЛЛ. Вот некоторые примеры генетических мутаций и их прогнозы: мутации в области IGHV связаны со средней общей выживаемостью (ОС) более 20-25 лет, в то время как никакие мутации в этой области не связаны со средней выживаемостью в 8-10 лет. ; делеция хромосомы 13q связана со средней ОС 17 лет; и трисомия хромосомы 12, а также делеция хромосомы 11q связаны со средней OS 9–11 лет. Хотя прогноз сильно варьирует и зависит от различных факторов, включая эти мутации, средняя 5-летняя относительная выживаемость составляет 86,1%. Было высказано предположение, что длина теломер является ценным прогностическим показателем выживаемости.

Эпидемиология

ХЛЛ - это в первую очередь заболевание пожилых людей, средний возраст которых на момент постановки диагноза составляет 70 лет. Хотя ХЛЛ встречается реже, иногда он поражает людей в возрасте от 30 до 39 лет. Заболеваемость ХЛЛ очень быстро увеличивается с возрастом.

Ожидается, что в США в течение 2014 года будет диагностировано около 15 720 новых случаев заболевания, и 4600 пациентов умрут от ХЛЛ. Из-за продолжительной выживаемости, которая обычно составляла около 10 лет в прошлые десятилетия, но которая может увеличиваться до нормальной продолжительности жизни, распространенность (количество людей, живущих с этим заболеванием) намного выше, чем заболеваемость (новые диагнозы). ХЛЛ - самый распространенный тип лейкемии в Великобритании, на который приходится 38% всех случаев лейкемии. В 2011 году это заболевание было диагностировано примерно у 3200 человек.

В западных популяциях субклиническое «заболевание» можно идентифицировать у 3,5% здоровых взрослых и до 8% людей старше 70 лет. То есть небольшие клоны В-клеток с характерным фенотипом ХЛЛ можно идентифицировать во многих здоровые пожилые люди. Клиническое значение этих клеток неизвестно.

Напротив, ХЛЛ редко встречается в азиатских странах, таких как Япония, Китай и Корея, составляя менее 10% всех лейкозов в этих регионах. Низкая заболеваемость наблюдается у японских иммигрантов в США, а также у иммигрантов из Африки и Азии в Израиль.

Из всех видов рака с участием одного и того же класса клеток крови 7% случаев относятся к ХЛЛ / СЛЛ.

Уровень ХЛЛ несколько повышен у людей, подвергающихся воздействию определенных химических веществ. В соответствии с правилами Департамента по делам ветеранов США ветераны Вьетнама, которые служили внутри страны или на внутренних водных путях Вьетнама и у которых позже развился ХЛЛ, считаются заразившимися им в результате воздействия агента Orange и могут иметь право на компенсацию.

Направления исследований

В исследовании 2008 года сравниваются различные формы трансплантации костного мозга, чтобы определить, какие пациенты являются лучшими кандидатами и какой подход лучше всего в разных ситуациях.

Исследователи из онкологического центра Абрамсона Медицинской школы Пенсильванского университета сообщили о предварительных успехах в использовании генной терапии с использованием генетически модифицированных Т-клеток для лечения ХЛЛ. Результаты, опубликованные в августе 2011 года, были основаны на данных трех пациентов, которым вводили модифицированные Т-клетки в кровь. Т-клетки были модифицированы для экспрессии генов, которые позволили бы клеткам размножаться в организме и разрушать В-клетки, в том числе вызывающие лейкемию. У двух пациентов наступила ремиссия , а у третьего уменьшилось количество лейкозов на 70%.

У одного из пациентов был диагностирован ХЛЛ в течение 13 лет, и его лечение было неэффективным до того, как он принял участие в клиническом исследовании. Через неделю после введения Т-лимфоцитов лейкозные клетки в его крови исчезли. Через шесть месяцев после процедуры Т-клетки все еще были обнаружены в кровотоке пациентов, а это означает, что они смогут бороться с болезнью, если лейкозные клетки вернутся. Это был первый случай, когда ученые «использовали генную терапию для успешного уничтожения раковых опухолей у пациентов с запущенным заболеванием».

Исследования также изучают методы лечения, направленные на передачу сигналов рецептора В-клеток . Ингибитор Syk фостаматиниб проходит испытания. Испытание комбинации ибрутиниба и венетоклакса дало обнадеживающие результаты у небольшого числа людей.

Смотрите также

• Моноклональный В-клеточный лимфоцитоз
• Виртуальный кариотип
• В-клеточный ХЛЛ / лимфома

использованная литература

внешние ссылки

• Хронический лимфоцитарный лейкоз в Американском онкологическом обществе
• Общая информация о ХЛЛ от Национального института рака США
• Cancer.Net: хронический лимфоцитарный лейкоз