Бедаквилин - Bedaquiline

Бедаквилин
Bedaquiline.svg
Клинические данные
Торговые наименования Сиртуро
Другие имена Бедаквилина фумарат, TMC207, R207910, AIDS222089
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a613022
Данные лицензии
Пути
администрирования
Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками > 99,9%
Метаболизм Печень, CYP3A4
Ликвидация Период полураспада 5,5 месяцев
Экскреция фекальный
Идентификаторы
  • (1 R , 2 S ) -1- (6-Бром-2-метокси-3-хинолил) -4-диметиламино-2- (1-нафтил) -1-фенилбутан-2-ол
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула C 32 H 31 Br N 2 O 2
Молярная масса 555,516  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Brc1ccc2nc (OC) c (cc2c1) [C @@ H] (c3ccccc3) [C @] (O) (c5c4ccccc4ccc5) CCN (C) C
  • InChI = 1S / C32H31BrN2O2 / c1-35 (2) 19-18-32 (36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26 (22) 28) 30 (23-11- 5-4-6-12-23) 27-21-24-20-25 (33) 16-17-29 (24) 34-31 (27) 37-3 / ч 4-17,20-21,30, 36H, 18-19H2,1-3H3 / t30-, 32- / м1 / с1
  • Ключ: QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

Бедаквилин , продаваемый под торговой маркой Sirturo , представляет собой лекарство, используемое для лечения активного туберкулеза . В частности, он используется для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) наряду с другими лекарствами от туберкулеза . Используется внутрь.

Общие побочные эффекты включают тошноту, боли в суставах , головные боли и боль в груди. Серьезные побочные эффекты включают удлинение интервала QT , нарушение функции печени и повышенный риск смерти. Хотя вред во время беременности не был обнаружен, он не был хорошо изучен в этой группе населения. Он входит в класс антимикобактериальных препаратов диарилхинолина . Он работает, блокируя способность M. tuberculosis производить аденозин-5'-трифосфат (АТФ).

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в США в 2012 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Стоимость за шесть месяцев составляет примерно 900 долларов США в странах с низким уровнем дохода, 3 000 долларов США в странах со средним уровнем дохода и 30 000 долларов США в странах с высоким уровнем доходов.

Государственный сектор инвестировал 455–747 миллионов долларов США в разработку бедаквилина. Предполагается, что это от 1,6 до 5,1 раза больше, чем инвестировал владелец, Janssen Biotech (по оценкам, в 90–240 миллионов долларов США). Если капитализировать и скорректировать с учетом риска, эти затраты составят 647–1 201 млн долларов США и 292–772 млн долларов США, соответственно.

Медицинское использование

Его использование было одобрено в декабре 2012 года Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для использования при лечении туберкулеза (ТБ) в рамках ускоренного одобрения Fast-Track для использования только в случаях туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и т. устойчивый туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью .

По состоянию на 2013 год и Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), и Центры по контролю за заболеваниями США (CDC) рекомендовали (временно), чтобы бедаквилин был зарезервирован для людей с туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, когда невозможно разработать рекомендованную схему лечения.

Клинические испытания

Бедаквилин изучался в исследованиях фазы IIb для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, в то время как исследования фазы III в настоящее время продолжаются. Было показано, что он улучшает показатели излечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью с положительным мазком мокроты, хотя и с некоторой озабоченностью по поводу увеличения показателей смертности (более подробно подробно описано в разделе «Побочные эффекты»).

Небольшие исследования также изучали его использование в качестве терапии для лечения нетуберкулезных микобактериальных инфекций.

Он является компонентом экспериментального комбинированного лечения BPaMZ (бедаквилин + претоманид + моксифлоксацин + пиразинамид ).

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами бедаквилина в исследованиях были тошнота, боль в суставах и груди, а также головная боль. Препарат также имеет предупреждение о повышенном риске смерти и аритмий , поскольку оно может продлить интервал QT, блокируя канал hERG . Каждый, кто принимает бедаквилин, должен проходить мониторинг с базовой и повторной ЭКГ . Если у человека QTcF> 500 мс или значительная желудочковая аритмия, прием бедаквилина и других препаратов, удлиняющих интервал QT, следует прекратить.

Существуют значительные разногласия по поводу одобрения препарата, поскольку в одном из крупнейших на сегодняшний день исследований было зарегистрировано больше смертей в группе, получавшей бедаквилин, чем в группе плацебо. Десять смертей произошли в группе бедаквилина из 79, в то время как две - в группе плацебо из 81. Из 10 смертей на бедаквилине один был вызван автомобильной аварией, пять были расценены как связанные с прогрессированием основного туберкулеза. и трое выздоровели после того, как человек перестал получать бедаквилин. Тем не менее, все еще существует серьезная обеспокоенность по поводу более высокой смертности среди людей, принимающих бедаквилин, что приводит к рекомендации ограничить его использование ситуациями, когда схема из четырех препаратов не может быть построена иначе, ограничить использование с другими лекарствами, которые удлиняют интервал QT, и размещение заметного предупреждения о черном ящике .

Лекарственные взаимодействия

Бедаквилин не следует назначать одновременно с другими препаратами, которые являются сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4 , фермента печени, ответственного за окислительный метаболизм препарата. Совместное применение с рифампицином , сильным индуктором CYP3A4, приводит к снижению AUC препарата на 52% . Это снижает воздействие препарата на организм и снижает антибактериальный эффект. Совместное применение с кетоконазолом , сильным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению AUC на 22% и, возможно, к увеличению частоты побочных эффектов.

Поскольку бедаквилин также может удлинять интервал QT, следует избегать использования других препаратов, удлиняющих интервал QT. Другие лекарства от туберкулеза, которые могут удлинять интервал QT, включают фторхинолоны и клофазимин .

Механизм действия

Бедаквилин блокирует протонный насос для АТФ-синтазы микобактерий. Это первый представитель нового класса препаратов, называемых диарилхинолинами . Бедаквилин обладает бактерицидным действием. Производство АТФ необходимо для выработки клеточной энергии, и его потеря приводит к подавлению роста микобактерий в течение нескольких часов после добавления бедаквилина. Начало гибели микобактериальных клеток, вызванной бедаквилином, происходит не ранее, чем через несколько дней после лечения, но, тем не менее, после этого происходит постоянная гибель.

Сопротивление

Специфической частью АТФ-синтазы, на которую влияет бедаквилин, является субъединица c, которая кодируется геном atpE. Мутации в atpE могут привести к резистентности. Мутации в насосах оттока лекарств также связаны с резистентностью.

Текущее исследование

Эксперименты in vitro показали, что бедаквилин может также воздействовать на митохондриальную АТФ-синтазу злокачественных клеток млекопитающих и снижать скорость метастазирования .

История

Бедаквилин был впервые описан в 2004 году на заседании Международной научно-практической конференции по противомикробным препаратам и химиотерапии ( ICAAC ), после того как препарат разрабатывался более семи лет. Он был обнаружен группой под руководством Коэна Андриеса из Janssen Pharmaceutica .

Бедаквилин был одобрен для медицинского применения в США в 2012 году.

Он производится компанией Johnson & Johnson (J&J), которая добивалась ускоренного утверждения препарата, типа временного разрешения на заболевания, при которых отсутствуют другие жизнеспособные варианты лечения. Получив одобрение на лекарство, которое лечит запущенное заболевание, J&J теперь может запросить ускоренную проверку FDA будущего препарата.

Когда он был одобрен FDA 28 декабря 2012 года, это было первое новое лекарство от туберкулеза за более чем сорок лет.

В 2016 году ВОЗ подверглась критике за то, что рекомендовала его в качестве основного лекарства. Директор программы ВОЗ по борьбе с туберкулезом указал, что Janssen пожертвует бедаквилином на сумму 30 миллионов долларов (30 000 курсов лечения) в течение четырехлетнего периода.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Бедаквилин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.