Бензодиазепин - Benzodiazepine

Из Википедии, бесплатной энциклопедии

Бензодиазепины
Класс препарата
Lorazepam.svg
Лоразепам , один из наиболее часто назначаемых бензодиазепинов.
Идентификаторы класса
Использовать Беспокойство , судороги , мышечные спазмы
Код УВД N05BA
Способ действия Рецептор ГАМК А
В Викиданных

Бензодиазепины ( BZD , BDZ , BZ ), иногда называемые « бензо », представляют собой класс психоактивных препаратов , основная химическая структура которых представляет собой сплав бензольного кольца и диазепинового кольца. Первый такой препарат, хлордиазепоксид (Либриум), был обнаружен случайно от Лео Sternbach в 1955 году, и доступны в 1960 году Hoffmann-La Roche , которая, начиная с 1963 года, также выпускаемого бензодиазепин диазепам (валиум). В 1977 году бензодиазепины были наиболее назначаемыми лекарствами во всем мире. Они относятся к семейству наркотиков, широко известных как слабые транквилизаторы .

Бензодиазепины являются депрессантами, которые усиливают действие нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на рецептор ГАМК А , проявляя седативные , снотворные ( вызывающие сон ), анксиолитические ( успокаивающие ), противосудорожные и миорелаксантные свойства. Высокие дозы многих бензодиазепинов короткого действия также могут вызывать антероградную амнезию и диссоциацию . Эти свойства делают бензодиазепины полезными при лечении беспокойства , бессонницы , возбуждения , судорог , мышечных спазмов , отмены алкоголя и в качестве премедикации при медицинских или стоматологических процедурах. Бензодиазепины делятся на категории короткого, промежуточного и длительного действия. Бензодиазепины короткого и промежуточного действия предпочтительны для лечения бессонницы; Бензодиазепины длительного действия рекомендуются для лечения тревоги.

Бензодиазепины обычно считаются безопасными и эффективными для краткосрочного применения, которое считается от двух до четырех недель, хотя иногда возникают когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты, такие как агрессия или поведенческое растормаживание . У меньшинства людей могут возникнуть парадоксальные реакции, такие как усиление возбуждения или паника, когда они прекращают принимать бензодиазепины. Бензодиазепины также связаны с повышенным риском самоубийства, потому что все депрессанты изменяют восприятие, и когда депрессант прекращается, пациенты испытывают коллапс (спад), и это вызывает крайний страх. Долгосрочное использование вызывает споры из-за опасений по поводу снижения эффективности , физической зависимости , синдрома отмены бензодиазепинов и повышенного риска деменции и рака . В долгосрочной перспективе прекращение приема бензодиазепинов часто приводит к улучшению физического и психического здоровья. Пожилые люди подвергаются повышенному риску как краткосрочных, так и долгосрочных побочных эффектов , и в результате все бензодиазепины перечислены в Списке неприемлемых для пожилых людей лекарств Бирса . Существуют разногласия относительно безопасности бензодиазепинов при беременности. Хотя они не являются основными тератогенами , остается неясным, вызывают ли они волчью пасть у небольшого числа детей и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате пренатального воздействия; Известно, что они вызывают симптомы отмены у новорожденных .

Бензодиазепины можно принимать в передозировках и они могут вызвать опасное глубокое бессознательное состояние . Однако они менее токсичны, чем их предшественники, барбитураты , и смерть редко наступает, когда бензодиазепин является единственным принимаемым лекарством. В сочетании с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС), такими как алкогольные напитки и опиоиды , увеличивается вероятность токсичности и смертельной передозировки. Бензодиазепины обычно неправильно используются и принимаются в сочетании с другими веществами, вызывающими привыкание.

Медицинское использование

Два флакона по 10 мл с надписью «Мидазолам».  На бутылке слева красная этикетка с надписью 1 мг / мл;  справа - зеленый, с надписью 5 мг / мл.  На обеих бутылках много мелкого шрифта.
Мидазолам для инъекций 1 и 5 мг / мл (Канада)

Бензодиазепины обладают психолептическим , седативным , снотворным , анксиолитическим , противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим действием, которые полезны при различных показаниях, таких как алкогольная зависимость , судороги , тревожные расстройства , паника , возбуждение и бессонница. Большинство из них вводятся перорально; однако их также можно вводить внутривенно , внутримышечно или ректально . В целом бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными лекарствами в краткосрочной перспективе при широком спектре состояний. К их эффектам может развиться толерантность, а также существует риск зависимости , а после прекращения приема может возникнуть синдром отмены. Эти факторы в сочетании с другими возможными вторичными эффектами после длительного использования, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или нарушения памяти, ограничивают их долгосрочное применение. Последствия длительного или неправильного использования включают тенденцию вызывать или ухудшать когнитивные нарушения , депрессию и тревогу. Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии рекомендует прекращая использование бензодиазепинов в тех опиоидной и тех , кто использовал их в долгосрочной перспективе. Бензодиазепины могут иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и эти данные подтверждают клинические и нормативные усилия по сокращению их использования, особенно в сочетании с агонистами небензодиазепиновых рецепторов.

Паническое расстройство

Из-за их эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитического действия бензодиазепины часто используются для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством. Однако среди экспертных органов существуют разногласия относительно длительного использования бензодиазепинов при паническом расстройстве. Мнения варьируются от тех, кто держит бензодиазепины неэффективны в долгосрочной перспективе и должны применяться для резистентных к лечению случаев, до тех, кто считает, что они столь же эффективны в долгосрочной перспективе, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

В рекомендациях Американской психиатрической ассоциации (APA) отмечается, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся, и их использование для начального лечения панического расстройства убедительно подтверждается многочисленными контролируемыми исследованиями. APA заявляет, что нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать какое-либо из известных методов лечения панического расстройства перед другим. Выбор лечения между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗСН), трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен основываться на истории болезни пациента, предпочтениях и других индивидуальных характеристиках. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапии для многих пациентов с паническим расстройством, но также часто используются бензодиазепины, и некоторые исследования показывают, что эти лекарства все еще используются с большей частотой, чем СИОЗС. Одно из преимуществ бензодиазепинов состоит в том, что они облегчают симптомы тревоги намного быстрее, чем антидепрессанты, и поэтому могут быть предпочтительнее у пациентов, для которых критически важен быстрый контроль симптомов. Однако это преимущество нивелируется возможностью развития бензодиазепиновой зависимости . APA не рекомендует бензодиазепины людям с депрессивными симптомами или недавним анамнезом расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ . В рекомендациях APA указано, что в целом фармакотерапия панического расстройства должна продолжаться не менее года, и что клинический опыт поддерживает продолжение лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Хотя были высказаны серьезные опасения по поводу толерантности к бензодиазепинам и отмены, нет доказательств значительного повышения дозы у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины. Для многих таких пациентов стабильные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.

Руководящие принципы, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клинического качества (NICE) в Великобритании , провели систематический обзор с использованием другой методологии и пришли к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. И, основываясь на результатах плацебо-контролируемых исследований , они не рекомендуют использовать бензодиазепины дольше двух-четырех недель, так как толерантность и физическая зависимость развиваются быстро, с симптомами отмены, включая возвратную тревогу, возникающую после шести или более недель использования. Тем не менее, бензодиазепины по-прежнему назначаются для длительного лечения тревожных расстройств , хотя в качестве вариантов лечения первой линии рекомендуются специфические антидепрессанты и психологические методы лечения, а противосудорожный препарат прегабалин показан в качестве лечения второй или третьей линии и подходит для длительного лечения. срок использования. NICE заявил, что длительное использование бензодиазепинов при паническом расстройстве с агорафобией или без нее является нелицензированным показанием, не имеет долгосрочной эффективности и, следовательно, не рекомендуется клиническими руководствами. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия , рекомендуются в качестве терапии первой линии при паническом расстройстве; Было обнаружено, что использование бензодиазепинов мешает терапевтическому эффекту от этих методов лечения.

Бензодиазепины обычно принимают перорально; однако очень редко лоразепам или диазепам можно вводить внутривенно для лечения панических атак .

Генерализованное тревожное расстройство

Бензодиазепины обладают высокой эффективностью при краткосрочном лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не показали их эффективности в отношении долгосрочного улучшения в целом. По данным Национального института здоровья и клинического совершенства (NICE), при необходимости бензодиазепины можно использовать для немедленного лечения ГТР. Однако обычно их не следует назначать дольше 2–4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для более длительного лечения ГТР, - это антидепрессанты.

Аналогичным образом Канадская психиатрическая ассоциация (CPA) рекомендует бензодиазепины, алпразолам , бромазепам , лоразепам и диазепам только в качестве выбора второй линии, если лечение двумя разными антидепрессантами было безуспешным. Несмотря на то, что они являются препаратами второго ряда, бензодиазепины можно использовать в течение ограниченного времени для снятия сильного беспокойства и возбуждения. В рекомендациях CPA отмечается, что через 4–6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо, и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении беспокойства , связанного с размышлениями , основного симптома ГТР. Однако в некоторых случаях может быть оправдано длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам.

Обзор 2015 года обнаружил больший эффект от лекарств, чем от разговорной терапии. К полезным лекарствам относятся ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина , бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина .

Бессонница

Темазепам (Normison) 10 мг таблетки

Бензодиазепины могут быть полезны при краткосрочном лечении бессонницы. Их использование дольше 2–4 недель не рекомендуется из-за риска зависимости. В отчете Комитета по безопасности лекарственных средств рекомендуется, чтобы при длительном применении бензодиазепинов при бессоннице лечение по возможности было прерывистым. Предпочтительно, чтобы бензодиазепины принимались с перерывами и в самой низкой эффективной дозе. Они улучшают проблемы со сном, сокращая время, проведенное в постели перед засыпанием, продлевая время сна и, в целом, уменьшая бодрствование. Однако они ухудшают качество сна из-за увеличения продолжительности легкого сна и уменьшения количества глубокого сна. Другими недостатками снотворных, в том числе бензодиазепинов, являются возможная толерантность к их эффектам, возвратная бессонница и сокращение медленного сна, а также период отмены, характерный для возвратной бессонницы и продолжительного периода беспокойства и возбуждения.

Список бензодиазепинов, одобренных для лечения бессонницы, довольно схож в большинстве стран, но какие бензодиазепины официально обозначены в качестве снотворных средств первой линии, назначаемых для лечения бессонницы, варьируется в зависимости от страны. Бензодиазепины длительного действия, такие как нитразепам и диазепам, имеют остаточные эффекты, которые могут сохраняться на следующий день и, как правило, не рекомендуются.

С момента выпуска небензодиазепинов в 1992 году в ответ на опасения по поводу безопасности, людям с бессонницей и другими нарушениями сна все чаще назначают небензодиазепины (от 2,3% в 1993 году до 13,7% американцев в 2010 году), реже - бензодиазепины (от 23,5% в 1993 году до 10,8% в 2010 г.). Неясно , лучше ли новые небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты), чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп лекарств схожа. По данным Агентства США по исследованиям и качеству здравоохранения , косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут быть примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. Некоторые эксперты предлагают предпочтительно использовать небензодиазепины в качестве долгосрочного лечения бессонницы первой линии. Однако Национальный институт здравоохранения и клинической практики Великобритании не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. Обзор NICE показал, что Z-препараты короткого действия некорректно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не проводилось испытаний, сравнивающих Z-препараты короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовал выбирать снотворное с учетом стоимости и предпочтений пациента.

Пожилым людям не следует использовать бензодиазепины для лечения бессонницы, если другие методы лечения не помогли. Когда используются бензодиазепины, пациенты, их опекуны и их лечащий врач должны обсудить повышенный риск причинения вреда, включая доказательства, свидетельствующие о двукратной частоте дорожно-транспортных происшествий среди водителей автомобилей, а также падений и переломов бедра для пожилых пациентов.

Судороги

Длительные судорожные эпилептические припадки - это неотложная медицинская помощь, с которой обычно можно эффективно справиться путем приема бензодиазепинов быстрого действия, которые являются сильнодействующими противосудорожными средствами . В условиях больницы клоназепам , лоразепам и диазепам внутривенно являются препаратами первой линии. В обществе внутривенное введение нецелесообразно, поэтому используются ректальный диазепам или трансбуккальный мидазолам , причем предпочтение отдается мидазоламу, поскольку его введение проще и социально приемлемо.

Когда впервые появились бензодиазепины, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсии . Однако сонливость и толерантность становятся проблемами при продолжительном использовании, и в настоящее время ни один из них не считается препаратом первой линии для долгосрочной терапии эпилепсии. Клобазам широко используется в специализированных клиниках эпилепсии по всему миру, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. Клобазам был одобрен для использования в США в 2011 году. В Великобритании и клобазам, и клоназепам являются препаратами второго ряда для лечения многих форм эпилепсии. Клобазам также полезен для краткосрочной профилактики судорог и при менструальной эпилепсии . Прекращение приема после длительного использования при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска рикошетных судорог. Таким образом, доза постепенно снижается на период до шести месяцев или дольше.

Отмена алкоголя

Хлордиазепоксид - наиболее часто используемый бензодиазепин для детоксикации алкоголя , но в качестве альтернативы можно использовать диазепам . Оба используются для детоксикации людей, которые хотят бросить пить, и назначаются на короткий период времени, чтобы снизить риски развития толерантности и зависимости от самого бензодиазепинового препарата. Бензодиазепины с более длительным периодом полувыведения делают детоксикацию более переносимой, а опасные (и потенциально смертельные) эффекты отмены алкоголя менее вероятны. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия могут вызывать прорывные судороги и поэтому не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто используются у пациентов с риском накопления лекарств, в частности у пожилых людей и пациентов с циррозом печени , поскольку они метаболизируются иначе, чем другие бензодиазепины, путем конъюгации .

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором для лечения синдрома отмены алкоголя , в частности, для профилактики и лечения опасного осложнения судорог и для подавления тяжелого делирия . Лоразепам - единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и наиболее эффективный для предотвращения и контроля острых припадков.

Беспокойство

Бензодиазепины иногда используются для лечения острого беспокойства, поскольку они вызывают быстрое и заметное облегчение симптомов у большинства людей; однако они не рекомендуются после 2–4 недель использования из-за риска толерантности и зависимости, а также из-за отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, их также можно использовать нерегулярно / «по мере необходимости», например, в тех случаях, когда указанное беспокойство находится в наихудшем уровне. По сравнению с другими фармакологическими методами лечения бензодиазепины в два раза чаще вызывают рецидив основного заболевания после прекращения приема. Психологическая терапия и другие фармакологические методы лечения рекомендуются для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства. Антидепрессанты имеют более высокий уровень ремиссии и в целом безопасны и эффективны в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Другие показания

Бензодиазепины часто назначают при широком спектре состояний:

  • Они могут успокоить пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких, или находящихся в тяжелом состоянии. В этой ситуации следует проявлять осторожность из-за риска угнетения дыхания , и рекомендуется, чтобы средства лечения передозировки бензодиазепинов были доступны. Также было обнаружено, что они увеличивают вероятность последующего посттравматического стрессового расстройства после того, как людей отключили от аппаратов ИВЛ.
  • Бензодиазепины показаны для лечения одышки (одышки) при запущенных заболеваниях, в частности, когда другие методы лечения не смогли адекватно контролировать симптомы.
  • Бензодиазепины эффективны в качестве лекарства для снятия беспокойства, которое назначают за пару часов до операции. Они также вызывают амнезию , что может быть полезно, поскольку пациенты могут не помнить неприятностей от процедуры. Они также используются у пациентов с стоматологической фобией, а также при некоторых офтальмологических процедурах, таких как рефракционная хирургия; хотя такое использование является спорным и рекомендуется только тем, кто очень обеспокоен. Мидазолам чаще всего назначают для этого применения из-за его сильного седативного действия и быстрого восстановления, а также его растворимости в воде, что снижает боль при инъекции. Иногда используются диазепам и лоразепам. Лоразепам обладает особенно выраженными амнезическими свойствами, которые могут сделать его более эффективным, когда желательным эффектом является амнезия.
  • Бензодиазепины хорошо известны своими сильными расслабляющими мышцы свойствами и могут быть полезны при лечении мышечных спазмов, хотя часто развивается толерантность к их расслабляющим мышцам эффектам. Баклофен или тизанидин иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Было обнаружено, что тизанидин обладает лучшей переносимостью по сравнению с диазепамом и баклофеном.
  • Бензодиазепины также используются для лечения острой паники, вызванной отравлением галлюциногенами . Бензодиазепины также используются для успокоения сильно возбужденного человека и при необходимости могут вводиться внутримышечно. Иногда они могут быть эффективными при краткосрочном лечении неотложных психических состояний, таких как острый психоз, как при шизофрении или мании , вызывая быстрое транквилизирование и седативный эффект до тех пор, пока не проявятся эффекты лития или нейролептиков (нейролептиков). Лоразепам наиболее часто используется , но клоназепам иногда назначают при остром психозе или мании; их длительное использование не рекомендуется из-за риска зависимости. Необходимы дальнейшие исследования использования бензодиазепинов отдельно и в сочетании с антипсихотическими препаратами для лечения острого психоза.
  • Клоназепам , бензодиазепин, используется для лечения многих форм парасомнии . Расстройство поведения, связанное с быстрым движением глаз, хорошо поддается лечению низкими дозами клоназепама. Синдром беспокойных ног можно лечить с помощью клоназепама в качестве варианта лечения третьей линии, поскольку использование клоназепама все еще находится на стадии исследований.
  • Бензодиазепины иногда используются при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), хотя обычно они считаются неэффективными при этом показании. Однако эффективность была обнаружена в одном небольшом исследовании. Бензодиазепины можно рассматривать как вариант лечения в случаях, резистентных к лечению.
  • Антипсихотические препараты обычно являются препаратами первой линии при делирии; однако, когда делирий вызван отменой алкоголя или снотворных , бензодиазепины являются препаратами первой линии.
  • Есть данные, свидетельствующие о том, что низкие дозы бензодиазепинов уменьшают побочные эффекты электросудорожной терапии .

Противопоказания.

Из-за своего миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызывать угнетение дыхания у восприимчивых людей. По этой причине они противопоказаны людям с миастенией , апноэ во сне , бронхитом и ХОБЛ . Требуется осторожность при применении бензодиазепинов у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за частых парадоксальных реакций . При большой депрессии они могут вызывать суицидальные наклонности и иногда используются при суицидальной передозировке. Лица, в анамнезе злоупотребляющие алкоголем или употребляющие опиоиды или барбитураты в немедицинских целях, должны избегать бензодиазепинов, поскольку существует риск опасного для жизни взаимодействия с этими препаратами.

Беременность

В Соединенных Штатах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов отнесло бензодиазепины к категории D или X, что означает, что была продемонстрирована возможность нанесения вреда нерожденному ребенку.

Воздействие бензодиазепинов во время беременности было связано с немного повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском волчьей пасти у новорожденных, что является спорным выводом, поскольку некоторые исследования не находят связи между бензодиазепинами и волчьей пастью. Их использование будущими матерями незадолго до родов может привести к синдрому вялого младенца , при котором новорожденные страдают гипотонией , переохлаждением , летаргией , затрудненным дыханием и кормлением. Были описаны случаи неонатального абстинентного синдрома у младенцев, хронически подвергавшихся воздействию бензодиазепинов в утробе матери . Этот синдром бывает трудно распознать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, уже через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор , гипертонию , гиперрефлексию , гиперактивность и рвоту и могут длиться от трех до шести месяцев. Снижение дозы во время беременности может уменьшить ее тяжесть. При использовании во время беременности бензодиазепины с более высоким показателем безопасности, такие как диазепам или хлордиазепоксид , рекомендуются по сравнению с потенциально более вредными бензодиазепинами, такими как темазепам или триазолам . Использование самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка.

Пожилые люди

Преимущества бензодиазепинов наименьшие, а риски наибольшие у пожилых людей. Они внесены в список потенциально неподходящих лекарств для пожилых людей Американским обществом гериатрии. Пожилые люди подвержены повышенному риску зависимости и более чувствительны к побочным эффектам, таким как проблемы с памятью, дневная седация, нарушение координации движений, повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений, а также повышенный риск переломов бедра . В долгосрочные эффекты бензодиазепинов и бензодиазепины зависимость в пожилом возрасте могут напоминать слабоумие , депрессии или тревоги синдромы , и постепенно ухудшается с течением времени. Неблагоприятное воздействие на когнитивные способности можно принять за последствия старости. Преимущества отмены включают улучшение когнитивных функций, внимательности, подвижности, снижение риска недержания мочи и снижение риска падений и переломов. Успех постепенного снижения дозы бензодиазепинов у пожилых людей столь же велик, как и у молодых. Бензодиазепины следует назначать пожилым людям с осторожностью и только на короткий период в низких дозах. У пожилых людей предпочтительны бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам . Высокоэффективные бензодиазепины, алпразолам и триазолам, а также бензодиазепины длительного действия не рекомендуются пожилым людям из-за усиления побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам.

Длительное употребление бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений и деменции, а уменьшение количества прописываемых препаратов может снизить риск деменции. Связь употребления бензодиазепинов в прошлом и снижения когнитивных функций неясна: некоторые исследования сообщают о более низком риске снижения когнитивных функций у бывших потребителей, некоторые не обнаружили связи, а некоторые указывают на повышенный риск снижения когнитивных функций.

Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и у антидепрессантов , у них мало доказательств эффективности, хотя антипсихотики показали некоторую пользу. Когнитивные эффекты бензодиазепинов, которые часто возникают у пожилых людей, также могут усугубить деменцию.

Побочные эффекты

Специалисты по наркологии в области психиатрии, химии, фармакологии, судебной медицины, эпидемиологии, а также полицейские и юридические службы занимались дельфийским анализом 20 популярных рекреационных наркотиков. Бензодиазепины заняли на этом графике 7-е место по зависимости, физическому и социальному вреду.

Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и расслабляющим действием на мышцы. К ним относятся сонливость , головокружение, а также снижение внимания и концентрации. Отсутствие координации может привести к падению и травмам, особенно у пожилых людей. Другой результат - снижение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий. Снижение либидо и проблемы с эрекцией - частые побочные эффекты. Могут возникнуть депрессия и расторможенность . Гипотония и подавление дыхания ( гиповентиляция ) могут возникать при внутривенном введении. Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменение аппетита, нечеткость зрения, спутанность сознания, эйфорию , деперсонализацию и кошмары. Описаны случаи токсического поражения печени , но они встречаются очень редко.

В долгосрочной перспективе эффекты бензодиазепинов применения могут включать в себя когнитивные нарушения , а также аффективные и поведенческие проблемы. Также могут возникнуть чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря полового влечения, агорафобия и социальная фобия, нарастающая тревога и депрессия, потеря интереса к занятиям и интересам, а также неспособность испытывать или выражать свои чувства. Однако не у всех возникают проблемы при длительном использовании. Кроме того, может произойти измененное восприятие себя, окружающей среды и отношений.

По сравнению с другими седативно-снотворными средствами, посещения больницы с применением бензодиазепинов имели на 66% больше шансов серьезных неблагоприятных последствий для здоровья. Это включало госпитализацию, перевод пациента или смерть, а посещения с участием комбинации бензодиазепинов и агонистов небензодиапиновых рецепторов почти в четыре раза увеличивали вероятность серьезных последствий для здоровья.

В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить предупреждение в рамке для всех бензодиазепиновых лекарств, чтобы последовательно описать риски злоупотребления, неправильного использования, зависимости, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств в классе.

Познавательные эффекты

Кратковременное употребление бензодиазепинов отрицательно влияет на многие области познания, наиболее заметной из которых является то, что он мешает формированию и консолидации воспоминаний о новом материале и может вызвать полную антероградную амнезию . Однако исследователи придерживаются противоположного мнения относительно эффектов длительного приема. Согласно одной точке зрения, многие краткосрочные эффекты продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже ухудшаться и не исчезают после прекращения использования бензодиазепинов. Другая точка зрения утверждает, что когнитивные нарушения у хронических потребителей бензодиазепинов возникают только в течение короткого периода после приема дозы или что тревожное расстройство является причиной этих дефицитов.

Хотя окончательные исследования отсутствуют, первая точка зрения была подтверждена метаанализом 13 небольших исследований 2004 года. Этот метаанализ показал, что длительное употребление бензодиазепинов было связано с умеренными и значительными побочными эффектами на все области познания, причем зрительно-пространственная память была наиболее часто обнаруживаемым нарушением. Среди других нарушений, о которых сообщалось, были снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, вербального обучения и концентрации. Авторы метаанализа и более поздний рецензент отметили, что применимость этого метаанализа ограничена, поскольку испытуемые были взяты в основном из клиник отмены; сосуществующие наркотики, употребление алкоголя и психические расстройства не определены; и в нескольких из включенных исследований проводились когнитивные измерения во время периода отмены.

Парадоксальные эффекты

Иногда возникают парадоксальные реакции , такие как учащение припадков у эпилептиков, агрессия , насилие, импульсивность , раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции были объяснены как последствия растормаживания и последующей потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки в общей популяции, частота встречаемости ниже 1% и аналогична плацебо. Однако они чаще встречаются у лиц, злоупотребляющих в развлекательных целях, лиц с пограничным расстройством личности , детей и пациентов, получающих высокие дозы. В этих группах проблемы с импульсивным контролем , возможно, являются наиболее важным фактором риска растормаживания; Проблемы с обучением и неврологические расстройства также представляют собой значительный риск. Большинство сообщений о растормаживании связаны с высокими дозами сильнодействующих бензодиазепинов. Парадоксальные эффекты могут появиться и после хронического приема бензодиазепинов.

Долгосрочное ухудшение психиатрических симптомов

В то время как бензодиазепины могут иметь краткосрочные преимущества при тревоге, сне и возбуждении у некоторых пациентов, их долгосрочное (например, более 2–4 недель) употребление может привести к ухудшению самих симптомов, для лечения которых предназначены лекарства. Возможные объяснения включают обострение когнитивных проблем, которые уже характерны для тревожных расстройств, вызывающие или усугубляющие депрессию и суицидальность, нарушение архитектуры сна за счет подавления глубокого фазового сна, симптомы отмены или симптомы отскока между дозами, имитирующие или усугубляющие основное беспокойство или расстройства сна, подавляя преимущества психотерапии, подавляя консолидацию памяти и уменьшая угасание страха, а также уменьшая способность справляться с травмой / стрессом и повышая уязвимость к будущему стрессу. Тревога, бессонница и раздражительность могут временно усиливаться во время отмены, но психиатрические симптомы после отмены обычно меньше, чем даже при приеме бензодиазепинов. Функционирование значительно улучшается в течение 1 года после прекращения приема.

Физическая зависимость, синдром отмены и пост-абстинентный синдром

Белая бутылка с красными и черными этикетками на синей подушке на столе.  Также на подушечке семь маленьких таблеток.
Диазепам 2 мг и 5 мг диазепама таблетки, которые обычно используются при лечении вывода бензодиазепинов .

Толерантность

Основная проблема хронического употребления бензодиазепинов - это развитие толерантности и зависимости . Толерантность проявляется в снижении фармакологического эффекта и относительно быстро развивается в отношении седативного, снотворного, противосудорожного и миорелаксантного действия бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающим эффектам развивается медленнее, и мало доказательств сохранения эффективности после четырех-шести месяцев непрерывного использования. В целом толерантности к амнестическим эффектам не возникает. Тем не менее, существуют разногласия относительно толерантности к анксиолитическим эффектам с некоторыми доказательствами того, что бензодиазепины сохраняют эффективность, и противоречивыми данными систематического обзора литературы о том, что толерантность часто возникает, и некоторыми доказательствами того, что тревога может ухудшаться при длительном применении. Точно так же неясен вопрос о толерантности к амнестическим эффектам бензодиазепинов. Некоторые данные свидетельствуют о том, что частичная толерантность действительно развивается и что «ухудшение памяти ограничивается узким окном в пределах 90 минут после каждой дозы».

Главный недостаток бензодиазепинов заключается в том, что толерантность к терапевтическим эффектам развивается относительно быстро, в то время как многие побочные эффекты сохраняются. Толерантность к снотворным и миорелексирующим эффектам развивается в течение нескольких дней или недель, а к противосудорожным и анксиолитическим эффектам - в течение недель или месяцев. Следовательно, бензодиазепины вряд ли будут эффективными при долгосрочном лечении сна и беспокойства. В то время как терапевтические эффекты BZD исчезают с появлением толерантности, депрессия и импульсивность с высоким суицидальным риском обычно сохраняются. Несколько исследований подтвердили, что бензодиазепины длительного приема существенно не отличаются от плацебо при лечении сна или тревожности. Это может объяснить, почему пациенты обычно увеличивают дозы с течением времени, и многие в конечном итоге принимают более одного типа бензодиазепинов после того, как первый теряет эффективность. Кроме того, поскольку толерантность к седативным эффектам бензодиазепинов развивается быстрее, чем толерантность к депрессантам ствола мозга, те, кто принимает больше бензодиазепинов для достижения желаемых эффектов, могут страдать от внезапного угнетения дыхания, гипотонии или смерти. У большинства пациентов с тревожными расстройствами и посттравматическим стрессовым расстройством симптомы сохраняются, по крайней мере, в течение нескольких месяцев, что делает толерантность к терапевтическим эффектам для них отдельной проблемой и требует более эффективного длительного лечения (например, психотерапии, серотонинергических антидепрессантов).

Симптомы отмены и лечение

Белая бутылка на синей подушке на столе.  Крышка бутылки снята и перевернута на прокладке перед бутылкой.  В колпачке дюжина капсул черно-желтого цвета.
Хлордиазепоксид в капсулах по 5 мг, которые иногда используются в качестве альтернативы диазепаму при отмене бензодиазепинов . Как и диазепам, он имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия .

Прекращение приема бензодиазепинов или резкое снижение дозы даже после относительно короткого курса лечения (от двух до четырех недель) может привести к появлению двух групп симптомов - рецидива и отмены . Симптомы рикошета - это возвращение симптомов, от которых пациент лечился, но хуже, чем раньше. Симптомы отмены - это новые симптомы, которые возникают после прекращения приема бензодиазепинов. Это главный признак физической зависимости .

Наиболее частыми симптомами отмены бензодиазепинов являются бессонница, проблемы с желудком , тремор , возбуждение, страх и мышечные спазмы . Менее частыми эффектами являются раздражительность, потоотделение, деперсонализация , дереализация , гиперчувствительность к раздражителям, депрессия, суицидальное поведение, психоз , судороги и белая горячка . Тяжелые симптомы обычно возникают в результате резкой или слишком быстрой отмены. Резкая отмена может быть опасной, поэтому рекомендуется постепенное сокращение.

Симптомы также могут возникать при постепенном снижении дозировки, но обычно менее серьезны и могут сохраняться как часть длительного синдрома отмены в течение месяцев после прекращения приема бензодиазепинов. Примерно у 10% пациентов наблюдается заметный длительный абстинентный синдром, который может сохраняться в течение многих месяцев, а в некоторых случаях года или дольше. Затяжные симптомы, как правило, напоминают симптомы, наблюдаемые в течение первых двух месяцев после отмены, но обычно имеют подострый уровень тяжести. Такие симптомы со временем постепенно ослабевают, а в конечном итоге исчезают совсем.

Бензодиазепины известны пациентам и врачам как средство, вызывающее тяжелую и травматическую отмену; однако это в значительной степени связано с плохим управлением процессом вывода средств. Чрезмерно быстрый отказ от бензодиазепинов увеличивает тяжесть абстинентного синдрома и увеличивает частоту отказов. Медленное и постепенное отстранение, адаптированное к индивидууму, и, если показано, психологическая поддержка - наиболее эффективный способ справиться с отказом. Мнение относительно времени, необходимого для завершения абстиненции, колеблется от четырех недель до нескольких лет. Была предложена цель - менее шести месяцев, но из-за таких факторов, как дозировка и тип бензодиазепина, причины назначения, образ жизни, личность, экологические стрессы и объем доступной поддержки, для отмены может потребоваться год или более.

С отменой лучше всего справиться путем перевода физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, поскольку он имеет самый длительный период полувыведения из всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступен в таблетках с низкой активностью, которые можно употреблять в пищу. четверть для меньших доз. Еще одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет сократить объемы еще меньшего. В качестве альтернативы можно использовать хлордиазепоксид , который также имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия .

Небензодиазепины противопоказаны во время отмены бензодиазепинов, поскольку они перекрестно толерантны с бензодиазепинами и могут вызывать зависимость. Алкоголь также обладает перекрестной толерантностью к бензодиазепинам и более токсичен, поэтому необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать замены одной зависимости другой. Во время отмены по возможности лучше избегать приема антибиотиков на основе фторхинолонов ; они вытесняют бензодиазепины из своего сайта связывания и снижают функцию ГАМК и, таким образом, могут усугубить абстинентный синдром. Антипсихотические препараты не рекомендуются при отмене бензодиазепинов (или других депрессивных состояниях ЦНС), особенно клозапина , оланзапина или фенотиазинов низкой активности, например хлорпромазина, поскольку они снижают порог приступа и могут усугубить симптомы отмены; при использовании требуется особая осторожность.

Прекращение приема бензодиазепинов в течение длительного времени полезно для большинства людей. Прекращение приема бензодиазепинов у лиц, длительно употребляющих их, в целом приводит к улучшению физического и психического здоровья, особенно у пожилых людей; Хотя некоторые длительные пользователи сообщают о продолжающейся пользе от приема бензодиазепинов, это может быть результатом подавления эффектов отмены.

Спорные ассоциации

Помимо хорошо установленной связи между бензодиазепинами и психомоторными нарушениями, приводящими к автомобильным авариям и падениям, ведущим к переломам; Исследования 2000-х и 2010-х годов выявили связь между бензодиазепинами (и Z-препаратами ) и другими, еще не доказанными побочными эффектами, включая деменцию, рак, инфекции, панкреатит и обострения респираторных заболеваний.

Слабоумие

Ряд исследований выявили связь между длительным употреблением бензодиазепинов и нейродегенеративными заболеваниями, особенно болезнью Альцгеймера. Было установлено, что длительное использование бензодиазепинов связано с повышенным риском деменции даже после учета протопатической предвзятости .

Инфекции

Некоторые обсервационные исследования выявили значительную связь между бензодиазепинами и респираторными инфекциями, такими как пневмония, в отличие от других. Большой метаанализ домаркетинговых рандомизированных контролируемых исследований фармакологически связанных Z-препаратов также свидетельствует о небольшом увеличении риска инфицирования. Эффект иммунодефицита от действия бензодиазепинов на рецепторы ГАМК-А был постулирован исследованиями на животных.

Рак

Мета-анализ обсервационных исследований выявил связь между употреблением бензодиазепинов и раком, хотя риск для разных агентов и разных видов рака значительно различается. Что касается экспериментальных данных фундаментальной науки, анализ данных о канцерогенезе и генотоксичности для различных бензодиазепинов предположил небольшую возможность канцерогенеза для небольшого количества бензодиазепинов.

Панкреатит

Доказательства связи между бензодиазепинами (и Z-препаратами) и воспалением поджелудочной железы очень скудны и ограничиваются несколькими обсервационными исследованиями, проведенными на Тайване. Критика смешения может быть применена к этим результатам, как и к другим спорным ассоциациям, указанным выше. Для подтверждения этой связи необходимы дальнейшие хорошо спланированные исследования других популяций, а также биологически правдоподобный механизм.

Передозировка

Хотя бензодиазепины намного безопаснее при передозировке, чем их предшественники, барбитураты , они все же могут вызывать проблемы при передозировке. Взятые по отдельности, они редко вызывают серьезные осложнения при передозировке ; статистика в Англии показала, что бензодиазепины были ответственны за 3,8% всех смертей от отравлений одним лекарством. Однако сочетание этих препаратов с алкоголем , опиатами или трициклическими антидепрессантами заметно повышает токсичность. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов, и от их длительного приема может даже возникнуть отравление. Различные бензодиазепины различаются по своей токсичности; Темазепам наиболее токсичен при передозировке и при использовании с другими лекарствами. Симптомы передозировки бензодиазепинов могут включать: сонливость , невнятная речь , нистагм , гипотензия , атаксия , кома, угнетение дыхания и остановка сердечно-сосудистой системы .

Существует препарат, отменяющий бензодиазепины, флумазенил (анексат). Его использование в качестве противоядия обычно не рекомендуется из-за высокого риска повторной седации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 326 человек у 4 человек были серьезные побочные эффекты, и 61% подверглись повторной седации после использования флумазенила. Существуют многочисленные противопоказания к его применению. Он противопоказан людям с длительным приемом бензодиазепинов в анамнезе, тем, кто принимал внутрь вещество, которое снижает судорожный порог или может вызвать аритмию , а также тем, у кого аномальные жизненно важные функции. Одно исследование показало, что только 10% людей с передозировкой бензодиазепинов являются подходящими кандидатами для лечения флумазенилом.

2
2
3
Слева: ежегодные случаи смерти от передозировки бензодиазепинов в США. В центре: верхняя строка представляет количество смертей от бензодиазепинов, которые также связаны с опиоидами в США. В нижней строке представлены случаи смерти от бензодиазепинов, не связанных с опиоидами. Справа: химическая структура бензодиазепинового флумазенила , использование которого вызывает споры после передозировки бензодиазепина.

Взаимодействия

Отдельные бензодиазепины могут по-разному взаимодействовать с некоторыми лекарствами. В зависимости от пути метаболизма бензодиазепины можно условно разделить на две группы. Самая большая группа состоит из тех, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом взаимодействия с другими лекарствами. Другая группа включает те, которые метаболизируются посредством глюкуронизации , такие как лоразепам , оксазепам и темазепам , и, как правило, имеют небольшое лекарственное взаимодействие.

Многие лекарства, включая оральные контрацептивы , некоторые антибиотики , антидепрессанты и противогрибковые средства, ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они снижают скорость выведения бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что, возможно, приводит к чрезмерному накоплению лекарств и усилению побочных эффектов. Напротив, препараты, которые индуцируют ферменты цитохрома P450, такие как зверобой , антибиотик рифампицин и противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин , ускоряют выведение многих бензодиазепинов и снижают их действие. Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидами и другими депрессантами центральной нервной системы усиливает их действие. Это часто приводит к усилению седативного эффекта, нарушению координации движений, затрудненному дыханию и другим побочным эффектам, которые могут быть летальными. Антациды могут замедлять абсорбцию некоторых бензодиазепинов; однако этот эффект незначителен и непоследователен.

Фармакология

Фармакодинамика

Рисунок рецепторного комплекса GABAA, где пять субъединиц (две альфа, две бета и одна гамма) симметрично расположены в форме пятиугольника вокруг центральной поры ионной проводимости.  Расположение двух сайтов связывания ГАМК находится между альфа- и бета-субъединицами, в то время как единственный сайт связывания бензодиазепина расположен между альфа- и гамма-субъединицами.
Схематическая диаграмма рецепторного комплекса (α1) 2 (β2) 2 (γ2) ГАМК A, на котором изображены пять белковых субъединиц, которые образуют рецептор, поры хлоридного (Cl - ) ионного канала в центре, два активных сайта связывания ГАМК на интерфейсах α1 и β2 и в аллостерическом сайте связывания бензодиазепина (BZD) на границе раздела α1 и γ2.

Бензодиазепины работают за счет повышения эффективности эндогенного химического вещества ГАМК , снижая возбудимость нейронов . Это уменьшает связь между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга.

ГАМК регулирует возбудимость нейронов путем связывания с ГАМК А рецептора . Рецептор ГАМК A представляет собой белковый комплекс, расположенный в синапсах между нейронами. Все ГАМК А рецепторы содержат ионный канал , который проводит хлориду ионов через нейронные клеточные мембраны и два участка связывания для нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (GABA), в то время как подмножество ГАМК А рецепторов комплексов также содержат один сайт связывания для бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывание ГАМК. В отличие от других положительных аллостерических модуляторов, которые увеличивают связывание лиганда, связывание бензодиазепина действует как положительный аллостерический модулятор, увеличивая общую проводимость ионов хлора через мембрану нейрональной клетки, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. Этот увеличенный приток хлорид-ионов гиперполяризует мембранный потенциал нейрона . В результате разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом увеличивается, и возгорание становится менее вероятным. Различные подтипы рецепторов ГАМК- А имеют различное распределение в разных областях мозга и, следовательно, контролируют различные нейронные цепи . Следовательно, активация различных подтипов рецепторов ГАМК А бензодиазепинами может приводить к различным фармакологическим действиям. Что касается механизма действия бензодиазепинов, их сходство слишком велико, чтобы разделить их на отдельные категории, такие как анксиолитические или снотворные. Например, снотворное, вводимое в низких дозах, снимает тревогу, тогда как бензодиазепин, продаваемый как успокаивающее лекарство, в более высоких дозах вызывает сон.

Подмножество рецепторов ГАМК А, которые также связывают бензодиазепины, называют бензодиазепиновыми рецепторами (BzR). Рецептор ГАМК A представляет собой гетеромер, состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространенными из которых являются два α s, два β s и один γ 2 β 2 γ1). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α 1–6 , β 1–3 и γ 1–3 ). Рецепторы ГАМК А , которые состоят из различных комбинаций подтипов субъединиц, обладают разными свойствами, различным распределением в головном мозге и различной активностью в отношении фармакологических и клинических эффектов. Бензодиазепины связываются на границе α- и γ-субъединиц на рецепторе ГАМК А. Связывание также требует , чтобы альфа - субъединицы содержат гистидин аминокислоты остатка, ( то есть , & alpha ; 1 , α 2 , α 3 и α 5 , содержащий ГАМК А - рецепторы). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродства к рецепторам ГАМК А, содержащим α 4 и α 6 субъединицы с аргинином вместо остатка гистидина. После связывания с бензодиазепиновым рецептором бензодиазепиновый лиганд блокирует бензодиазепиновый рецептор в конформации, в которой он имеет большее сродство к нейротрансмиттеру ГАМК . Это увеличивает частоту открытия связанного канала хлорид- иона и гиперполяризует мембрану связанного нейрона. Ингибирующий эффект доступной ГАМК усиливается, что приводит к седативным и анксиолитическим эффектам. Например, лиганды с высокой активностью в отношении α 1 связаны с более сильным снотворным действием, тогда как лиганды с более высоким сродством к рецепторам ГАМК A, содержащим субъединицы α 2 и / или α 3, обладают хорошей противотревожной активностью.

Бензодиазепиновые препараты также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами . Периферические бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в тканях периферической нервной системы , глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. Эти периферические рецепторы структурно не связаны и не связаны с рецепторами ГАМК А. Они регулируют иммунную систему и участвуют в реакции организма на травмы. Бензодиазепины также действуют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина . Было высказано предположение, что некоторые из их противосудорожных, анксиолитических и миорелаксантных эффектов могут быть частично опосредованы этим действием. Бензодиазепины имеют участки связывания на периферии, однако их влияние на мышечный тонус не опосредуется этими периферическими рецепторами. Периферические сайты связывания бензодиазепинов присутствуют в иммунных клетках и желудочно-кишечном тракте.

Фармакокинетика.

Бензодиазепин Период полураспада
( диапазон , часы)
Скорость начала
Алпразолам 6–15 Средний
Флунитразепам 18 -26 Быстрый
Хлордиазэпоксид 10 -30 Средний
Клоназепам 19 -60 Медленный
Диазепам 20 -80 Быстрый
Лоразепам 10 -20 Средний
Мидазолам 1,5 -2,5 Быстрый
Оксазепам 5 –10 Медленный
Празепам 50 –200 Медленный

Бензодиазепин можно отнести к одной из трех групп по периоду полувыведения или времени, которое требуется организму для выведения половины дозы. Некоторые бензодиазепины содержат активные метаболиты длительного действия , такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в десметилдиазепам . Период полувыведения дезметилдиазепама составляет 36–200 часов, а флуразепама с основным активным метаболитом дезалкилфлуразепама - 40–250 часов. Эти метаболиты длительного действия являются частичными агонистами .

Химия

Слева представлена ​​химическая структура исходной бензодиазепиновой кольцевой системы, которая состоит из семичленного кольца, содержащего два атома азота, слитых с шестичленным кольцом.  Два атома азота помечены как один и четыре.  Справа представлена ​​химическая структура фармакологически активного бензодиазепина, в которой алкильные, фенильные и галогенные группы присоединены к одному, пяти и семи положениям соответственно, а атом углерода во втором положении связан двойной связью с экзоциклическим атомом кислорода. .  Орто- и пара-положения фенильного заместителя обозначены как двух- и 4-первичные соответственно.
Слева : 1,4-бензодиазепиновая кольцевая система. Справа : 5-фенил- 1H- бензо [ e ] [1,4] диазепин-2 (3 H ) -он образует скелет многих наиболее распространенных бензодиазепиновых фармацевтических препаратов, таких как диазепам (7-хлор-1-метил заменены).
Суперпозиция химических структур бензодиазепинового и небензодиазепинового лиганда и их взаимодействия с сайтами связывания внутри рецептора.
Фармакофор модель сайта связывания бензодиазепинов на ГАМК А рецептор. Белые палочки представляют собой атомы углерода бензодиазепинового диазепам , а зеленый представляет собой атомы углерода в nonbenzodiazepine CGS-9896 . Красные и синие палочки - это атомы кислорода и азота, присутствующие в обеих структурах. Красные сферы, обозначенные H1 и H2 / A3, соответственно, являются донорными и акцептирующими сайтами водородной связи в рецепторе, в то время как L1, L2 и L3 обозначают сайты липофильного связывания.

Бензодиазепины разделяют подобную химическую структуру, и их воздействие на человеке, в основном , производимого аллостерической модификацией определенного вида рецепторов нейромедиаторов , то ГАКА рецепторы , что повышает общую проводимость этих ингибирующих каналов; это приводит к различным терапевтическим эффектам, а также к побочным эффектам бензодиазепинов. Известны и другие менее важные способы действия .

Термин бензодиазепин является химическим названием для гетероциклической кольцевой системы (см рисунка справа), который представляет собой сплав между бензолом и диазепиным кольцевых системами. Под Ганчем Widman номенклатуры , A диазепин представляет собой гетероцикл с два азотом атомов, пять углерода атомом и максимально возможным количеством кумулятивных двойных связей . Префикс «бензо» указывает на бензольное кольцо, слитое с диазепиновым кольцом.

Бензодиазепиновые препараты представляют собой замещенные 1,4-бензодиазепины, хотя химический термин может относиться ко многим другим соединениям, которые не обладают полезными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепиновые препараты имеют разные боковые группы, прикрепленные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором ГАМК А и, таким образом, модулируют фармакологические свойства. Многие фармакологически активные «классические» бензодиазепиновые препараты содержат субструктуру 5-фенил- 1H- бензо [ e ] [1,4] диазепин-2 (3 H ) -он (см. Рисунок справа). Было обнаружено, что бензодиазепины структурно имитируют обратные повороты белков, что во многих случаях позволяет им проявлять биологическую активность.

Небензодиазепины также связываются с сайтом связывания бензодиазепина на рецепторе ГАМК A и обладают аналогичными фармакологическими свойствами. Хотя небензодиазепины по определению структурно не связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором (см. Рисунок справа внизу), что объясняет их связывание с общим рецептором.

Типы

  • 2-кето-соединения:
клоразепат , диазепам , флуразепам , халазепам , празепам и другие
  • 3-гидрокси соединения:
лоразепам , лорметазепам , оксазепам , темазепам
  • 7-нитросоединения:
клоназепам , флунитразепам , ниметазепам , нитразепам
  • Соединения триазоло:
адиназолам , алпразолам , эстазолам , триазолам
  • Имидазо-соединения:
климазолам , лопразолам , мидазолам
  • 1,5-бензодиазепины:
клобазам

История

Схема химической структуры бензольного кольца, конденсированного с диазепиновым кольцом.  Cl присоединен к бензолу;  N, H, CH3 и O присоединяются к диазепину.
Молекулярная структура хлордиазепоксида , первого бензодиазепина. Он продавался компанией Hoffmann-La Roche с 1960 года под торговой маркой Librium .

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид ( Librium ), был синтезирован в 1955 году Лео Штернбахом, когда он работал в Hoffmann-La Roche над разработкой транквилизаторов. Фармакологические свойства приготовленных соединений изначально неутешительны, и Штернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, его коллега Эрл Ридер заметил «красиво кристаллический» состав, оставшийся от прекращенного проекта, во время генеральной уборки в лаборатории. Это соединение, позднее названное хлордиазепоксидом, не было протестировано в 1955 году из-за того, что Штернбах сосредоточил внимание на других вопросах. Ожидая, что результаты фармакологии будут отрицательными, и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией, исследователи отправили их для стандартной серии тестов на животных. Соединение показало очень сильное седативное , противосудорожное и миорелаксирующее действие. Эти впечатляющие клинические результаты привели к его быстрому внедрению во всем мире в 1960 году под торговой маркой Librium . После хлордиазепоксида диазепам продавался Hoffmann-La Roche под торговой маркой Valium в 1963 году, и какое-то время эти два препарата были наиболее коммерчески успешными препаратами. Введение бензодиазепинов привело к сокращению назначения барбитуратов , и к 1970-м годам они в значительной степени заменили старые препараты для седативных и снотворных средств .

Новая группа лекарств изначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникла обеспокоенность; в частности, риск зависимости стал очевиден в 1980-х годах. Бензодиазепины имеют уникальную историю, поскольку они были ответственны за самый крупный в истории коллективный иск против производителей лекарств в Соединенном Королевстве, в котором участвовали 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, которые утверждали, что производители знали о потенциальной зависимости, но намеренно скрывали эту информацию от врачей. . В то же время пациенты подали в суд на 117 врачей общей практики и 50 органов здравоохранения с требованием возмещения ущерба за вредные последствия зависимости и абстиненции . Это привело к тому, что некоторые врачи потребовали от своих пациентов подписанную форму согласия и рекомендовали надлежащим образом предупредить всех пациентов о рисках зависимости и абстиненции перед началом лечения бензодиазепинами. Судебное дело против производителей лекарств так и не было вынесено; юридическая помощь была прекращена, и были заявления о конфликте интересов консультантов-психиатров, свидетелей-экспертов. Судебное дело было проиграно, его стоимость составила 30 миллионов фунтов стерлингов, что привело к более осторожному финансированию в виде юридической помощи для будущих дел. Это снизило вероятность успеха будущих коллективных исков из-за высокой стоимости финансирования меньшего числа дел и увеличения платы за проигрыш дела для каждого вовлеченного лица.

Хотя были введены антидепрессанты с анксиолитическими свойствами и растет осведомленность о побочных эффектах бензодиазепинов, количество рецептов на краткосрочное облегчение тревожности существенно не уменьшилось. Для лечения бессонницы бензодиазепины сейчас менее популярны, чем небензодиазепины , которые включают золпидем , залеплон и эзопиклон . Небензодиазепины молекулярно различаются, но, тем не менее, они воздействуют на одни и те же бензодиазепиновые рецепторы и производят сходные седативные эффекты.

Бензодиазепины были обнаружены в образцах растений и образцах мозга животных, не подвергавшихся воздействию синтетических источников, включая мозг человека 1940-х годов. Однако неясно, биосинтезируются ли эти соединения микробами или самими растениями и животными. Был предложен путь микробного биосинтеза.

Общество и культура

Правовой статус

В Соединенных Штатах бензодиазепины входят в Список IV в соответствии с Федеральным законом о контролируемых веществах , даже если их нет на рынке (например, нитразепам и бромазепам ). Флунитразепам подлежит более строгим правилам в определенных штатах, а рецепты на темазепам требуют специальных кодированных подушечек в определенных штатах.

В Канаде хранение бензодиазепинов в личных целях разрешено законом. Все бензодиазепины классифицируются как вещества Списка IV в соответствии с Законом о контролируемых наркотиках и веществах . С 2000 года бензодиазепины были классифицированы как вещества-мишени , а это означает, что существуют дополнительные правила, особенно влияющие на записи фармацевтов. Примерно с 2014 года Министерство здравоохранения Канады , Канадская медицинская ассоциация и провинциальные колледжи врачей и хирургов издают все более строгие инструкции по назначению бензодиазепинов, особенно для пожилых людей (например, Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии). Многие из этих руководств недоступны для общественности.

В Соединенном Королевстве бензодиазепины относятся к контролируемым препаратам класса C, за них предусмотрено максимальное наказание в виде тюремного заключения сроком на 7 лет, неограниченного штрафа или и того, и другого за хранение и максимального наказания в виде 14 лет лишения свободы в виде неограниченного штрафа или того и другого за поставку бензодиазепинов другим лицам.

В Нидерландах с октября 1993 года бензодиазепины, включая составы, содержащие менее 20 мг темазепама, включены в Список 2 Закона об опиуме . Для приема всех бензодиазепинов необходим рецепт. Составы темазепама, содержащие 20 мг или более препарата, помещены в Список 1, поэтому от врачей требуется выписывать рецепты в формате Списка 1.

В Восточной и Юго-Восточной Азии темазепам и ниметазепам часто строго контролируются и ограничиваются. В некоторых странах триазолам , флунитразепам , флутопразепам и мидазолам также ограничены или контролируются в определенной степени. В Гонконге все бензодиазепины регулируются Приложением 1 Постановления об опасных наркотиках Гонконга главы 134 . Ранее к опасным препаратам относились только бротизолам , флунитразепам и триазолам .

На международном уровне бензодиазепины классифицируются как контролируемые препараты Списка IV , за исключением флунитразепама, который входит в Список III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах .

Рекреационное использование

Ксанакс ( алпразолам ) 2 мг таблетки с тройной оценкой

Бензодиазепины считаются основными веществами, вызывающими привыкание. Немедицинское использование бензодиазепинов в основном ограничено людьми, употребляющими другие вещества, т. Е. Людьми, которые употребляют много веществ. На международной арене бензодиазепины классифицируются МККН как препараты Списка IV , за исключением флунитразепама , который входит в Список III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах . В отдельных странах существуют некоторые различия в списках приема лекарств; например, в Соединенном Королевстве мидазолам и темазепам являются контролируемыми препаратами Списка III .

Британский закон требует, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в надежном месте. Требования безопасного хранения гарантируют, что фармацевты и врачи, имеющие запасы темазепама, должны хранить его в надежно закрепленных стальных шкафах с двойным замком и вести письменный реестр, который должен быть переплетен и содержать отдельные записи для темазепама и должен быть написан чернилами без использования корректирующая жидкость (хотя письменный реестр не требуется для темазепама в Соединенном Королевстве). Утилизация запасов с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо местным сотрудником полиции по борьбе с наркотиками, либо должностным лицом органа здравоохранения). Использование бензодиазепинов варьируется от эпизодических перееданий с большими дозами до хронического и компульсивного употребления наркотиков в высоких дозах.

Бензодиазепины обычно используются в развлекательных целях наркоманами. Смертность выше среди наркоманов , употребляющих также бензодиазепины. Употребление алкоголя в больших количествах также увеличивает смертность среди лиц, употребляющих несколько наркотиков. Зависимость и толерантность к бензодиазепинам, часто в сочетании с увеличением дозировки, могут быстро развиваться у лиц, злоупотребляющих наркотиками; Синдром отмены может появиться уже через три недели непрерывного использования. Длительное употребление может вызвать как физическую, так и психологическую зависимость и серьезные симптомы отмены, такие как депрессия, беспокойство (часто вплоть до панических атак ) и агорафобия . Бензодиазепины и, в частности, темазепам иногда используются внутривенно, что при неправильном или нестерильном применении может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы , целлюлит , тромбофлебит , артериальную пункцию, тромбоз глубоких вен и гангрену . Совместное использование шприцев и игл для этой цели также повышает вероятность передачи гепатита , ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также неправильно используются интраназально , что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления бензодиазепиновой зависимости врач обычно переводит пациента на эквивалентную дозу диазепама перед началом программы постепенного снижения.

Опрос задержанных, проведенный австралийской полицией в 1999–2005 годах, сообщил о предварительных выводах о том, что лица, которые сами сообщили о потребителях бензодиазепинов, реже, чем заключенные, не употребляющие бензодиазепины, реже работали полный рабочий день и с большей вероятностью получали государственные пособия, употребляли метамфетамин или героин, а также подвергались аресту или тюремному заключению. . Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для вывода из строя жертвы в случаях изнасилования или ограбления с помощью наркотиков .

В целом, неофициальные данные свидетельствуют о том, что темазепам может быть наиболее психологически вызывающим привыкание (вызывающим привыкание) бензодиазепином. Немедицинское употребление темазепама достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности, в Европе и Австралии, и является основным веществом, вызывающим привыкание во многих странах Юго-Восточной Азии. Это привело к тому, что власти различных стран поместили темазепам в более ограничительный правовой статус. В некоторых странах, например в Швеции, препарат полностью запрещен. Темазепам также обладает определенными фармакокинетическими свойствами в отношении всасывания, распределения, выведения и клиренса, что делает его более пригодным для немедицинского применения по сравнению со многими другими бензодиазепинами.

Ветеринарное использование

Бензодиазепины используются в ветеринарной практике при лечении различных заболеваний и состояний. Как и у людей, они используются для лечения приступов первой линии , эпилептического статуса и столбняка , а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек). Они широко используются для лечения мелких и крупных животных (включая лошадей, свиней, крупный рогатый скот, экзотических и диких животных) из-за их анксиолитического и седативного действия, в качестве предварительного лечения перед операцией, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии.

Рекомендации

Внешние ссылки