Берт Фогельштейн - Bert Vogelstein

Берт Фогельштейн
Берт Фогельштейн читает лекцию Трента.jpg
Родился ( 1949-06-02 )2 июня 1949 г. (72 года)
Балтимор, Мэриленд , США
Альма-матер Медицинский факультет Университета Пенсильвании имени
Джона Хопкинса
Известен p53, Фогельграм, соматическая эволюция при раке
Супруг (а) Илен Фогельштейн
Дети 3 Внуки: 4
Награды Премия за прорыв в науках о жизни (2013 г.);
Премия Уоррена трехгодичного периода (2014 г.)
Научная карьера
Поля Онкология , Патология
Учреждения Школа медицины Джона Хопкинса
Веб-сайт WWW .hhmi .org / исследования / исследователи / Фогельштейна _bio .html

Берт Фогельштейн (род. 1949) - директор Центра Людвига, профессор онкологии и патологии Клейтона и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза в Медицинской школе Джонса Хопкинса и Комплексном онкологическом центре Сидни Киммела . Пионер в области геномики рака , его исследования колоректального рака показали, что они возникают в результате последовательного накопления мутаций в онкогенах и генах-супрессорах опухолей . Эти исследования теперь образуют парадигму современных исследований рака и легли в основу представления о соматической эволюции рака.

Исследовать

В 1980-х годах Фогельштейн разработал новые экспериментальные подходы к изучению опухолей человека. Его исследования различных стадий колоректального рака привели его к предложению конкретной модели онкогенеза человека в 1988 году. В частности, он предположил, что «рак вызывается последовательными мутациями определенных онкогенов и генов-супрессоров опухолей».

Первым геном-супрессором опухоли, подтверждающим эту гипотезу, был ген, кодирующий p53 . Белок p53 был открыт 10 годами ранее несколькими группами, включая Дэвида Лейна и Лайонела Кроуфорда , Арнольда Левина и Ллойда Олда . Но не было доказательств того, что p53 играет важную роль в раковых заболеваниях человека, и считалось, что ген, кодирующий p53 (TP53), является онкогеном, а не геном-супрессором опухоли. В 1989 году Фогельштейн и его студенты обнаружили, что TP53 не только играет роль в онкогенезе человека, но и является общим знаменателем опухолей человека, в большинстве из которых мутировал. Затем он открыл механизм, с помощью которого TP53 подавляет онкогенез. До этих исследований единственной биохимической функцией р53 было его связывание с белками теплового шока. Фогельштейн и его коллеги продемонстрировали, что р53 обладает гораздо более специфической активностью: он связывает ДНК специфическим для последовательности образом. Они точно определили консенсусную последовательность узнавания и показали, что практически все мутации p53, обнаруженные в опухолях, приводят к потере специфичных для последовательности свойств активации транскрипции p53. Впоследствии они обнаружили гены, которые непосредственно активируются p53, чтобы контролировать рождение и гибель клеток. Более поздние исследования его группы, посвященные изучению всего перечня человеческих генов, показали, что ген TP53 чаще мутирует при раке, чем любой другой ген.

В 1991 году Фогельштейн и его давний коллега Кеннет В. Кинзлер , работая с Юсуке Накамурой в Японии, обнаружили еще один ген-супрессор опухоли. Этот ген, названный APC , был ответственен за семейный аденоматозный полипоз (FAP), синдром, связанный с развитием множества небольших доброкачественных опухолей, некоторые из которых прогрессируют до рака. Этот ген был независимо открыт группой Рэя Уайта в Университете штата Юта. Впоследствии Фогельштейн и Кинзлер показали, что ненаследственные (соматические) мутации APC инициируют большинство случаев рака толстой и прямой кишки. Они также показали, как функционирует APC - через связывание с бета-катенином и стимуляцию его деградации.

Фогельштейн и Кинцлер работали с Альбертом де ла Шапель и Лаури Аалтоненом из Университета Хельсинки, чтобы идентифицировать гены, ответственные за наследственный неполипозный колоректальный рак ( HNPCC ), другую важную форму наследственного колоректального онкогенеза. Они первыми локализовали один из основных причинных генов в конкретном хромосомном локусе с помощью исследований сцепления. Эта локализация вскоре привела их и другие группы к идентификации генов репарации, таких как MSH2 и MLH1, которые ответственны за большинство случаев этого синдрома.

В начале 2000-х Фогельштейн и Кинзлер, работая с Виктором Велкулеску , Аманом Амером Закаром, Мустаком Акбаром Закаром, Бишвас Банерджи, Кармен Флолар, Кулин Мазерс, Фархин Зубер Мохмед Патель, Николас Пападопулос и другими в своей группе, начали выступать с большим размахом. эксперименты по выявлению мутаций по всему геному. Они должны были выполнить «экзомное секвенирование», то есть определение последовательности каждого гена, кодирующего белок, в геноме человека. Первые проанализированные опухоли включали опухоли толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и головного мозга. Эти исследования обрисовали в общих чертах пейзажи геномов рака человека, позже подтвержденные массовым параллельным секвенированием множества различных типов опухолей в лабораториях по всему миру. В процессе анализа всех генов, кодирующих белок в раковых опухолях, Фогельштейн и его коллеги обнаружили несколько новых генов, которые играют важную роль в развитии рака, таких как PIK3CA , IDH1, IDH2, ARID1A, ARID2, ATRX, DAXX, MLL2, MLL3, CIC. , и RNF43.

Фогельштейн был пионером идеи, что соматические мутации представляют собой уникальные биомаркеры рака, создав область, которая теперь называется «жидкой биопсией». Работая с докторантом Дэвидом Сидрански в начале 1990-х годов, он показал, что такие соматические мутации обнаруживаются в стуле пациентов с колоректальным раком и в моче пациентов с раком мочевого пузыря. С этой целью они разработали «Цифровую ПЦР», в которой молекулы ДНК исследуются одна за другой, чтобы определить, являются ли они нормальными или мутированными. Один из изобретенных ими методов цифровой ПЦР называется « BEAMing », при котором ПЦР проводится на магнитных шариках в эмульсиях вода-в-масле. В настоящее время BEAMing является одной из основных технологий, используемых в некоторых инструментах массового параллельного секвенирования следующего поколения. Совсем недавно они разработали основанный на цифровой ПЦР метод под названием SafeSeqS, в котором каждая молекула-матрица ДНК распознается уникальным молекулярным штрих-кодом. SafeSeqS значительно увеличивает способность идентифицировать редкие варианты среди последовательностей ДНК, позволяя обнаруживать такие варианты, когда они присутствуют только в одной из более чем 10 000 общих молекул ДНК.

В середине 2019 года Фогельштейн начал сотрудничество с группой Мартина Новака в Гарвардском университете . Вместе со своими группами они разработали математические модели для объяснения эволюции устойчивости к таргетной терапии. Они показали, что последовательное введение нескольких целевых препаратов исключает любые шансы на излечение - даже если нет возможных мутаций, которые могут вызвать перекрестную устойчивость к обоим препаратам.

Цитаты

Фогельштейн опубликовал около 600 научных работ. Исследования Фогельштейна цитировались более 430000 раз, чаще, чем работы любого другого ученого в любой дисциплине в зарегистрированной истории. Если включить книги в дополнение к исследовательским работам, Фогельштейн занимает 8-е место среди наиболее цитируемых ученых, сразу после Ноама Хомского (7-е), а Зигмунд Фрейд занимает первое место.

В 2016 году программа Semantic Scholar AI включила Фогельштейна в список десяти самых влиятельных биомедицинских исследователей.

Награды

Принадлежности

использованная литература

внешние ссылки