Бета-лактамаза - Beta-lactamase

Серин бета-лактамаза
Структура бета-лактамазы Streptomyces albus
Идентификаторы
Условное обозначение	β-лактамазный домен
Pfam	PF00144
Клан пфам	CL0013
ИнтерПро	IPR001466
ПРОФИЛЬ	PS00146
SCOP2	56601 / Scope / SUPFAM
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры PDB 1axb , 1blp , 1bsg , 1bue , 1e25 , 1ghi , 1i2s , 1n9b , 1ong , 2cc1 , 2gdn , 3dwz

Металло-бета-лактамаза
Гомотетрамер металло-бета-лактамазы L1, Stenotrophomonas
Идентификаторы
Условное обозначение	?
Pfam	PF00753
Клан пфам	CL0381
ИнтерПро	IPR001279
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое изложение структуры

β-лактамаза
Действие β-лактамазы и декарбоксилирование интермедиата
Идентификаторы
ЕС нет.	3.5.2.6
№ CAS	9073-60-3
Базы данных
IntEnz	Просмотр IntEnz
BRENDA	BRENDA запись
ExPASy	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	Запись в KEGG
MetaCyc	метаболический путь
ПРИАМ	профиль
Структуры PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	Amigo / QuickGO
Поиск ЧВК статьи PubMed статьи NCBI белки

Бета-лактамазы - это ферменты ( EC 3.5.2.6 ), продуцируемые бактериями, которые обеспечивают множественную устойчивость к β-лактамным антибиотикам, таким как пенициллины , цефалоспорины , цефамицины , монобактамы и карбапенемы ( эртапенемы ), хотя карбапенемы относительно устойчивы к бета-лактамазам. Бета-лактамаза обеспечивает устойчивость к антибиотикам, разрушая структуру антибиотиков . Все эти антибиотики имеют общий элемент в их молекулярной структуре: четырехатомное кольцо, известное как β-лактам . Путем гидролиза фермент лактамаза разрывает β-лактамное кольцо, деактивируя антибактериальные свойства молекулы.

Бета-лактамные антибиотики обычно используются для лечения широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Бета-лактамазы, продуцируемые грамотрицательными организмами, обычно секретируются, особенно когда в окружающей среде присутствуют антибиотики.

Состав

Структура серин-β-лактамазы Streptomyces (SBL) представлена 1BSG . Альфа-бета-складка ( InterPro :  IPR012338 ) напоминает складку DD-транспептидазы , из которой, как считается, произошел фермент. Сериновые β-лактамазы по сходству последовательностей сгруппированы в типы A, C и D.

Другой тип бета-лактамазы относится к металло-типу («тип B»). Металло-бета-лактамазам (МБЛ) необходимы ионы металлов (1 или 2 иона Zn ²⁺ ) на их активном сайте для их каталитической активности. Структура металло-бета-лактамазы 1 Нью-Дели дана 6C89 . Он напоминает РНКазу Z , из которой, как считается, произошел.

Механизм действия

Два типа бета-лактамаз работают на основе двух основных механизмов раскрытия бета-лактамного кольца.

SBL сходны по структуре и механизму с β-лактамными белками-мишенями, связывающими пенициллин (PBP), которые необходимы для построения и модификации клеточной стенки. SBL и PBP ковалентно изменяют остаток серина в активном центре. Разница между PBP и SBL заключается в том, что последний генерирует свободный фермент и неактивный антибиотик за счет очень быстрого гидролиза промежуточного ацил-фермента.

MBL используют ионы Zn ²⁺ для активации молекулы воды сайта связывания для гидролиза β-лактамного кольца.

Пенициллиназа

Пенициллиназу представляет собой тип специфики беты-лактамазы, показывающий специфичность в отношении пенициллинов , снова гидролиза в β-лактамное кольцо. Молекулярные массы различных пенициллиназ имеют тенденцию к кластеризации около 50 килодальтон.

Пенициллиназа была первой идентифицированной β-лактамазой. Впервые он был выделен Абрахамом и Чейном в 1940 году из грамотрицательной кишечной палочки еще до того, как пенициллин стал применяться в клинической практике, но продукция пенициллиназы быстро распространилась на бактерии, которые раньше не производили ее или вырабатывали ее лишь изредка. Были разработаны устойчивые к пенициллиназе бета-лактамы, такие как метициллин , но в настоящее время широко распространена устойчивость даже к ним.

Устойчивость к грамотрицательным бактериям

Среди грамотрицательных бактерий серьезную озабоченность вызывает появление устойчивости к цефалоспоринам расширенного спектра действия. Первоначально он появился у ограниченного числа видов бактерий ( E. cloacae , C. freundii , S. marcescens и P. aeruginosa ), которые могли мутировать с гиперпродукцией β-лактамазы хромосомного класса C. Несколько лет спустя резистентность появилась у видов бактерий, не продуцирующих ферменты AmpC в естественных условиях ( K. pneumoniae , Salmonella spp., P. mirabilis ) из-за продукции ESBL TEM- или SHV-типа (бета-лактамаз расширенного спектра). Характерно, что такое сопротивление включало oxyimino- (например , цефтизоксим , цефотаксим , цефтриаксон и цефтазидим , а также оксиимино-монобактам Aztreonam ), но не 7-альфа-метокси-цефалоспоринов ( цефамицины , другими словами, Cefoxitin и cefotetan ) ; блокируется ингибиторами, такими как клавуланат , сульбактам или тазобактам, и не включает карбапенемы и темоциллин . Хромосомно-опосредованные β-лактамазы AmpC представляют собой новую угрозу, поскольку они придают устойчивость к 7-альфа- метоксицефалоспоринам ( цефамицинам ), таким как цефокситин или цефотетан, но на них не влияют коммерчески доступные ингибиторы β-лактамаз, и они могут в штаммах с потеря поринов наружной мембраны, обеспечивающих устойчивость к карбапенемам.

Бета-лактамаза расширенного спектра действия (БЛРС)

Члены этого семейства обычно экспрессируют β-лактамазы (например, ТЕМ-3, ТЕМ-4 и SHV-1), которые придают устойчивость к цефалоспоринам расширенного спектра (расширенного спектра). В середине 1980-х годов эта новая группа ферментов, β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), была обнаружена (впервые обнаружена в 1979 году). Распространенность бактерий, продуцирующих БЛРС, в больницах неотложной помощи постепенно увеличивается. БЛРС представляют собой бета-лактамазы, которые гидролизуют цефалоспорины расширенного спектра с оксимино-боковой цепью. Эти цефалоспорины включают цефотаксим , цефтриаксон и цефтазидим , а также оксимино-монобактам азтреонам . Таким образом, БЛРС придают множественную резистентность к этим антибиотикам и родственным оксиимино-бета-лактамам. В типичных обстоятельствах они происходят из генов TEM-1, TEM-2 или SHV-1 путем мутаций, которые изменяют конфигурацию аминокислот вокруг активного сайта этих β-лактамаз. Более широкий набор β-лактамных антибиотиков подвержен гидролизу этими ферментами. Недавно было описано все большее количество ESBL, не принадлежащих к линии TEM или SHV. ESBL часто кодируются плазмидой. Плазмиды, ответственные за продукцию БЛРС, часто несут гены, кодирующие устойчивость к другим классам лекарств (например, аминогликозидам). Следовательно, варианты антибиотиков при лечении организмов, продуцирующих БЛРС, крайне ограничены. Карбапенемы являются препаратом выбора для лечения серьезных инфекций из-за организмов, продуцирующих БЛРС, однако недавно появились сообщения об изолятах, устойчивых к карбапенему (в первую очередь, устойчивых к эртапенему ). Организмы, продуцирующие БЛРС, могут оказаться чувствительными к некоторым цефалоспоринам расширенного спектра действия . Однако лечение такими антибиотиками было связано с высокой частотой неудач.

Типы

Бета-лактамазы ТЕМ (класс А)

ТЕМ-1 является наиболее часто встречающейся бета-лактамазой у грамотрицательных бактерий. До 90% устойчивости E. coli к ампициллину обусловлено производством ТЕМ-1. Также ответственны за резистентность к ампициллину и пенициллину, которая наблюдается у H. influenzae и N. gonorrhoeae во все большем количестве. Хотя бета-лактамазы ТЕМ-типа чаще всего обнаруживаются у E. coli и K. pneumoniae , они также все чаще обнаруживаются у других видов грамотрицательных бактерий. Аминокислотные замены, ответственные за фенотип бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL), группируются вокруг активного сайта фермента и изменяют его конфигурацию, обеспечивая доступ к субстратам оксиимино-бета-лактама. Открытие активного сайта для бета-лактамных субстратов также обычно увеличивает чувствительность фермента к ингибиторам бета-лактамаз, таким как клавулановая кислота. Единичные аминокислотные замены в положениях 104, 164, 238 и 240 вызывают фенотип БЛРС, но БЛРС с самым широким спектром обычно имеют более одной аминокислотной замены. На основании различных комбинаций изменений в настоящее время описано 140 ферментов типа ТЕМ. ТЕМ-10, ТЕМ-12 и ТЕМ-26 являются одними из самых распространенных в США. Термин ТЕА происходит от имени афинского пациента (Темониера), от которого изолят был извлечен в 1963 году.

Бета-лактамазы SHV (класс A)

SHV-1 делит 68 процентов своих аминокислот с ТЕМ-1 и имеет аналогичную общую структуру. Бета-лактамаза SHV-1 чаще всего обнаруживается у K. pneumoniae и отвечает за до 20% опосредованной плазмидой резистентности к ампициллину у этого вида. ESBL этого семейства также имеют аминокислотные изменения вокруг активного сайта, чаще всего в положениях 238, 238 и 240. Известно более 60 разновидностей SHV. ШВ-5 и ШВ-12 - одни из самых распространенных.

Бета-лактамазы CTX-M (класс A)

Эти ферменты были названы из-за их большей активности против цефотаксима, чем другие субстраты оксиимино-бета-лактама (например, цефтазидим , цефтриаксон или цефепим ). Вместо того, чтобы возникать в результате мутации, они представляют собой примеры приобретения плазмид генов бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых на хромосоме видов Kluyvera , группы редко патогенных комменсальных организмов. Эти ферменты не очень тесно связаны с бета-лактамазами TEM или SHV в том смысле, что они показывают только приблизительно 40% идентичности с этими двумя обычно изолированными бета-лактамазами. В настоящее время известно более 80 ферментов CTX-M. Несмотря на свое название, некоторые из них более активны при приеме цефтазидима, чем цефотаксим . В основном они были обнаружены в штаммах серовара Typhimurium Salmonella enterica и E. coli , но также были описаны у других видов Enterobacteriaceae и являются преобладающим типом ESBL в некоторых частях Южной Америки. (Они также встречаются в Восточной Европе) CTX-M-14, CTX-M-3 и CTX-M-2 являются наиболее распространенными. CTX-M-15 в настоящее время (2006 г.) является наиболее распространенным типом кишечной палочки в Великобритании и широко распространен среди населения. Недавно было обнаружено, что бета-лактамаза CTX-M-15 вместе с IS Ecp1 транспонировалась на хромосому Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2146.

Бета-лактамазы OXA (класс D)

Бета-лактамазы OXA долгое время считались менее распространенной, но также опосредованной плазмидами разновидностью бета-лактамаз, которая могла гидролизовать оксациллин и родственные антистафилококковые пенициллины. Эти бета-лактамазы отличаются от ферментов ТЕМ и SHV тем, что они принадлежат к молекулярному классу D и функциональной группе 2d. Бета-лактамазы OXA-типа придают устойчивость к ампициллину и цефалотину и характеризуются высокой гидролитической активностью в отношении оксациллина и клоксациллина, а также тем фактом, что они плохо ингибируются клавулановой кислотой . Аминокислотные замены в ферментах OXA также могут давать фенотип БЛРС. В то время как большинство БЛРС было обнаружено у E. coli , K. pneumoniae и других энтеробактерий , БЛРС типа OXA были обнаружены в основном у P. aeruginosa . БЛРС OXA-типа были обнаружены в основном в изолятах Pseudomonas aeruginosa из Турции и Франции. Семейство бета-лактамаз OXA было первоначально создано как фенотипическая, а не генотипическая группа для нескольких бета-лактамаз, которые имели специфический профиль гидролиза. Следовательно, гомология последовательностей среди некоторых членов этого семейства составляет всего 20%. Однако недавние дополнения к этому семейству показывают некоторую степень гомологии с одним или несколькими существующими членами семейства бета-лактамаз OXA. Некоторые придают устойчивость преимущественно к цефтазидиму, но OXA-17 придает большую устойчивость к цефотаксиму и цефепиму, чем к цефтазидиму.

Другие

Другие опосредованные плазмидой ESBL, такие как PER, VEB, GES и бета-лактамазы IBC, описаны, но встречаются редко и обнаруживаются в основном у P. aeruginosa и в ограниченном количестве географических участков. PER-1 в изолятах в Турции, Франции и Италии; ВЭБ-1 и ВЭБ-2 у штаммов из Юго-Восточной Азии; и GES-1, GES-2 и IBC-2 в изолятах из Южной Африки, Франции и Греции. PER-1 также распространен среди видов acinetobacter с множественной устойчивостью в Корее и Турции. Некоторые из этих ферментов также обнаружены в Enterobacteriaceae, тогда как другие необычные ESBL (такие как BES-1, IBC-1, SFO-1 и TLA-1) были обнаружены только у Enterobacteriaceae.

Уход

В то время как организмы, продуцирующие БЛРС, ранее были связаны с больницами и учреждениями, в настоящее время эти организмы все чаще встречаются в обществе. CTX-M-15-позитивные E. coli являются причиной внебольничных инфекций мочевыводящих путей в Великобритании и, как правило, устойчивы ко всем пероральным β-лактамным антибиотикам, а также к хинолонам и сульфаниламидам . Варианты лечения могут включать нитрофурантоин , фосфомицин , мециллинам и хлорамфеникол . В отчаянии можно также использовать инъекции эртапенема или гентамицина один раз в день .

Устойчивые к ингибиторам β-лактамазы

Хотя резистентные к ингибиторам β-лактамазы не являются БЛРС, их часто обсуждают с БЛРС, поскольку они также являются производными классических ферментов типа ТЕМ или SHV. Эти ферменты сначала получили обозначение IRT для резистентной к ингибитору ТЕМ β-лактамазы; однако впоследствии все они были переименованы в числовые обозначения ТЕА. Существует по крайней мере 19 различных устойчивых к ингибиторам β-лактамаз ТЕА. Устойчивые к ингибиторам β-лактамазы ТЕА были обнаружены в основном в клинических изолятах E. coli , а также в некоторых штаммах K. pneumoniae , Klebsiella oxytoca , P. mirabilis и Citrobacter freundii . Хотя ингибиторы устойчивые варианты TEM устойчивы к ингибированию клавулановой кислоты и сульбактам , показывая тем самым клиническую резистентность к комбинации ингибитора бета-лактам-лактамазы из амоксициллин - клавуланат ( ко-амоксиклав ), тикарциллин - клавуланата ( ко-ticarclav ), и ампициллин / сульбактам , они обычно остаются восприимчивыми к ингибированию тазобактамом, а затем комбинацией пиперациллин / тазобактам , хотя резистентность была описана. Это уже не в первую очередь европейская эпидемиология, она часто встречается в северных частях Америки и должна быть проверена на наличие сложных ИМП.

Β-лактамазы AmpC-типа (класс C)

Β-лактамазы типа AmpC обычно выделяют из устойчивых к цефалоспоринам грамотрицательных бактерий с расширенным спектром действия. Β-лактамазы AmpC (также называемые классом C или группой 1) обычно кодируются на хромосоме многих грамотрицательных бактерий, включая виды Citrobacter , Serratia и Enterobacter, экспрессия которых обычно индуцируется ; он также может возникать на Escherichia coli, но обычно не индуцируется, хотя может быть гиперэкспрессирован. Β-лактамазы типа AmpC также могут переноситься на плазмидах. Β-лактамазы AmpC, в отличие от ESBL, гидролизуют цефалоспорины широкого и расширенного спектра (цефамицины, а также до оксиимино-β-лактамов), но не ингибируются ингибиторами β-лактамаз, такими как клавулановая кислота . Организмы β-лактамазы AmpC-типа часто клинически сгруппированы по аббревиатуре «SPACE»: Serratia , Pseudomonas или Proteus , Acinetobacter , Citrobacter и Enterobacter .

Карбапенемазы

Как известно, карбапенемы устойчивы к β-лактамазам AmpC и β-лактамазам расширенного спектра действия. Карбапенемазы представляют собой разнообразную группу β-лактамаз, которые активны не только против оксиимино-цефалоспоринов и цефамицинов, но также и против карбапенемов. Азтреонам устойчив к металло-β-лактамазам, но многие продуценты IMP и VIM устойчивы из-за других механизмов. Ранее считалось, что карбапенемазы происходят только из классов A, B и D, но была описана карбапенемаза класса C.

Карбапенемазы типа IMP (металло-β-лактамазы) (класс B)

Плазмидопосредованные карбапенемазы IMP-типа (IMP означает активный на имипенеме), 19 разновидностей которых в настоящее время известны, были установлены в Японии в 1990-х годах как у кишечных грамотрицательных организмов, так и у видов Pseudomonas и Acinetobacter . Ферменты IMP медленно распространились в другие страны Дальнего Востока, были зарегистрированы из Европы в 1997 году и были обнаружены в Канаде и Бразилии.

VIM (Веронская интегрон-кодируемая металло-β-лактамаза) (класс B)

Второе растущее семейство карбапенемаз, семейство VIM, было зарегистрировано в Италии в 1999 году и теперь включает 10 членов, которые имеют широкое географическое распространение в Европе, Южной Америке и на Дальнем Востоке и были обнаружены в Соединенных Штатах. VIM-1 был обнаружен у P. aeruginosa в Италии в 1996 г .; с тех пор ВИМ-2 - теперь преобладающий вариант - неоднократно обнаруживался в Европе и на Дальнем Востоке; VIM-3 и -4 являются второстепенными вариантами VIM-2 и -1 соответственно. Ферменты VIM встречаются в основном у P. aeruginosa , также у P. putida и, в меньшей степени, у Enterobacteriaceae.

Разнообразие аминокислотных последовательностей составляет до 10% в семействе VIM, 15% в семействе IMP и 70% между VIM и IMP. Тем не менее ферменты обоих семейств схожи. Оба они связаны с интегроном, иногда внутри плазмид. Оба гидролизуют все β-лактамы, кроме монобактамов, и уклоняются от всех ингибиторов β-лактама. Ферменты VIM являются одними из наиболее широко распространенных MBL, о которых сообщается> 40 вариантов VIM. Биохимические и биофизические исследования показали, что варианты VIM имеют лишь небольшие вариации кинетических параметров, но существенные различия в их термической стабильности и профилях ингибирования.

OXA (оксациллиназа) группа β-лактамаз (класс D)

Группа β-лактамаз OXA встречается в основном у видов Acinetobacter и делится на два кластера. OXA-карбапенемазы очень медленно гидролизуют карбапенемы in vitro , и высокие МИК, наблюдаемые для некоторых хозяев Acinetobacter (> 64 мг / л), могут отражать вторичные механизмы. Иногда они усиливаются в клинических изолятах за счет дополнительных механизмов резистентности, таких как непроницаемость или отток. OXA-карбапенемазы также имеют тенденцию иметь пониженную гидролитическую эффективность по отношению к пенициллинам и цефалоспоринам.

KPC ( карбапенемаза K. pneumoniae ) (класс А)

Некоторые ферменты класса А, наиболее известные из которых являются ферментами KPC, опосредованными плазмидами, также являются эффективными карбапенемазами. Известно десять вариантов, от KPC-2 до KPC-11, и они отличаются одной или двумя аминокислотными заменами (KPC-1 был повторно секвенирован в 2008 году и оказался на 100% гомологичным опубликованным последовательностям KPC-2). KPC-1 был обнаружен в Северной Каролине, KPC-2 в Балтиморе и KPC-3 в Нью-Йорке. Они имеют только 45% гомологии с ферментами SME и NMC / IMI и, в отличие от них, могут кодироваться самотрансмиссивными плазмидами.

По состоянию на февраль 2009 года карбапенемаза Klebsiella pneumoniae ( KPC ) класса A во всем мире была наиболее распространенной карбапенемазой и была впервые обнаружена в 1996 году в Северной Каролине , США. В публикации 2010 года указывалось, что KPC, продуцирующие Enterobacteriaceae, становятся обычным явлением в Соединенных Штатах.

CMY (класс C)

Первая карбапенемаза класса С была описана в 2006 году и была выделена из вирулентного штамма Enterobacter aerogenes . Он находится на плазмиде pYMG-1 и поэтому передается другим бактериальным штаммам.

SME (ферменты Serratia marcescens), IMI (β-лактамаза, гидролизующая IMIpenem), NMC и CcrA

В общем, они не имеют большого клинического значения.

CcrA (CfiA). Его ген встречается ок. 1–3% изолятов B. fragilis , но меньше продуцируют фермент, поскольку экспрессия требует соответствующей миграции инсерционной последовательности. CcrA был известен до того, как был введен имипенем, и производители не показали его дальнейшего увеличения.

NDM-1 (металло-β-лактамаза Нью-Дели) (класс B)

Первоначально описанный в Нью-Дели в 2009 году, этот ген в настоящее время широко распространен у Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae из Индии и Пакистана. По состоянию на середину 2010 года бактерии, несущие NDM-1, были завезены в другие страны (включая США и Великобританию), скорее всего, из-за большого количества туристов, путешествующих по миру, которые, возможно, подхватили штамм из окружающей среды. поскольку штаммы, содержащие ген NDM-1, были обнаружены в образцах окружающей среды в Индии. У NDM есть несколько вариантов, которые имеют разные свойства.

Лечение ESBL / AmpC / карбапенемаз

Общий обзор

Обычно предполагается, что изолят является продуцентом БЛРС, если он демонстрирует in vitro чувствительность к цефалоспоринам второго поколения ( цефокситин , цефотетан ), но устойчивость к цефалоспоринам третьего поколения и азтреонаму . Более того, следует подозревать эти штаммы, если лечение грамотрицательными инфекциями этими агентами не дает результатов, несмотря на сообщенную чувствительность in vitro . После обнаружения штамма, продуцирующего БЛРС, лаборатория должна сообщить о нем как о «устойчивом» ко всем пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму, даже если он проверен (in vitro) как чувствительный. Сопутствующая устойчивость к аминогликозидам и триметоприму - сульфаметоксазолу , а также высокая частота сосуществования устойчивости к фторхинолонам создают проблемы. Ингибиторы бета-лактамазы, такие как клавуланат , сульбактам и тазобактам in vitro, ингибируют большинство БЛРС, но нельзя постоянно полагаться на клиническую эффективность комбинаций ингибиторов бета-лактам / бета-лактамаз для лечения. Цефамицины ( цефокситин и цефотетан ) не гидролизуются большинством БЛРС, но гидролизуются связанной β-лактамазой AmpC-типа. Кроме того, комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз могут быть неэффективными против организмов, продуцирующих β-лактамазу AmpC-типа. Иногда эти штаммы снижают экспрессию белков внешней мембраны, делая их устойчивыми к цефамицинам. Исследования in vivo дали неоднозначные результаты в отношении K. pneumoniae, продуцирующей БЛРС . ( Цефепим , цефалоспорин четвертого поколения, продемонстрировал стабильность in vitro в присутствии многих штаммов ESBL / AmpC.) В настоящее время карбапенемы в целом считаются предпочтительным средством для лечения инфекций, вызванных организмами, продуцирующими ESBL. Карбапенемы устойчивы к опосредованному БЛРС гидролизу и проявляют превосходную активность in vitro против штаммов энтеробактерий, экспрессирующих БЛРС.

По генам

БЛРС

Штаммы, продуцирующие только БЛРС, чувствительны к цефамицинам и карбапенемам in vitro и практически не проявляют инокулятивного эффекта с этими агентами.

Для организмов, продуцирующих БЛРС TEM и SHV типа, очевидная чувствительность in vitro к цефепиму и пиперациллину / тазобактаму является обычным явлением, но оба препарата обладают инокуляционным эффектом с пониженной чувствительностью по мере увеличения размера инокулята с 10 ⁵ до 10 ⁷ организмов.

Штаммы с некоторыми CTX-M - типа и окса - типа ESBLs устойчивы к цефепима по тестированию, несмотря на использование стандартного посевного материала .

Устойчивые к ингибиторам β-лактамазы

Хотя ингибиторы устойчивые варианты TEM устойчивы к ингибированию клавулановой кислоты и сульбактам , показывая тем самым клиническую резистентность к бета-лактамным-бета комбинации ингибитора лактамазы из амоксициллина - клавуланата ( Co-амоксиклава ), тикарциллин - клавуланат и ампициллин / сульбактам , они остаются чувствительными к ингибированию тазобактамом и, следовательно, комбинацией пиперациллин / тазобактам .

AmpC

Штаммы, продуцирующие AmpC, обычно устойчивы к оксиимино-бета-лактамам и цефамицинам и чувствительны к карбапенемам ; однако пониженная экспрессия порина может также сделать такой штамм устойчивым к карбапенему.

Карбапенемазы

Штаммы с карбапенемазами IMP-, VIM- и OXA- типа обычно остаются чувствительными. Устойчивость к небета-лактамным антибиотикам является обычным явлением для штаммов, производящих любой из этих ферментов, поэтому альтернативные варианты небета-лактамной терапии необходимо определять путем прямого тестирования чувствительности. Особенно высока устойчивость к фторхинолонам и аминогликозидам .

По видам

Кишечная палочка или клебсиелла

При инфекциях, вызванных бактериями Escherichia coli или Klebsiella , продуцирующими БЛРС , лечение имипенемом или меропенемом было связано с лучшими результатами с точки зрения выживаемости и бактериологического клиренса. Цефепим и пиперациллин / тазобактам оказались менее успешными. Цефтриаксон , цефотаксим и цефтазидим оказывались неэффективными даже чаще, несмотря на чувствительность организма к антибиотику in vitro . В нескольких отчетах документально подтверждена неэффективность терапии цефамицином в результате резистентности из-за потери порина. Некоторые пациенты ответили на терапию аминогликозидами или хинолонами , но в недавнем сравнении ципрофлоксацина и имипенема при бактериемии с участием K. pneumoniae , продуцирующей БЛРС , имипенем дал лучший результат.

Синегнойная палочка

Было проведено несколько клинических исследований для определения оптимальной терапии инфекций, вызванных штаммами Pseudomonas aeruginosa, продуцирующими ESBL .

Использование в качестве фармацевтического средства

В 1957 году, на фоне опасений по поводу аллергических реакций на пенициллин-содержащие антибиотики, бета-лактамаза была продана в качестве антидота под торговой маркой нейтрапен. Было высказано предположение, что расщепление пенициллина ферментом лечит аллергическую реакцию. Хотя он не был полезен при остром анафилактическом шоке, он показал положительные результаты в случаях крапивницы и боли в суставах, предположительно вызванной аллергией на пенициллин. Его использование было предложено в педиатрических случаях, когда аллергия на пенициллин была обнаружена при введении вакцины против полиомиелита, в которой пенициллин использовался в качестве консерванта. Однако у некоторых пациентов развилась аллергия на нейтрапен. Больницы Олбани удалить его из его фармакологическом в 1960 году, всего через два года после того, как добавить его, ссылаясь на отсутствие использования. Некоторые исследователи продолжали использовать его в экспериментах по изучению устойчивости к пенициллину вплоть до 1972 года. В 1997 году он был добровольно изъят с американского рынка компанией 3M Pharmaceuticals.

Обнаружение

Ферментативная активность бета-лактамазы может быть обнаружена с помощью нитроцефина , хромогенного субстрата цефалоспорина, который меняет цвет с желтого на красный при гидролизе, опосредованном бета-лактамазой.

Эволюция

Бета-лактамазы - это древние бактериальные ферменты. Металло-β-лактамазы («класс B») все структурно подобны РНКазе Z и, возможно, произошли от нее. Предполагается, что из трех подклассов B1, B2 и B3, B1 и B2 возникли около миллиарда лет назад , в то время как B3, по-видимому, возник независимо, возможно, до расхождения грамположительных и грамотрицательных эубактерий примерно на два миллиарда. много лет назад. PNGM-1 (Металло-β-лактамаза-1 Папуа-Новой Гвинеи) обладает активностью как металло-β-лактамазы (MBL), так и тРНКазы Z, что позволяет предположить, что PNGM-1 произошел от тРНКазы Z, и что MBL B3 активность PNGM-1 является беспорядочной активностью, и предполагается, что MBL подкласса B3 эволюционировали в результате активности PNGM-1. Подклассы B1 и B3 были дополнительно подразделены.

Серин-бета-лактамазы (классы A, C и D), по-видимому, произошли от DD-транспептидаз , которые представляют собой пенициллин-связывающие белки, участвующие в биосинтезе клеточной стенки, и как таковые являются одной из основных мишеней бета-лактамных антибиотиков. Эти три класса демонстрируют неопределяемое сходство последовательностей друг с другом, но их все же можно сравнить с использованием структурной гомологии. Группы A и D являются сестринскими таксонами, а группа C расходится до A и D. Эти ферменты на основе серина, такие как бета-лактамазы группы B, имеют древнее происхождение и предположительно возникли около двух миллиардов лет назад.

В частности, предполагается, что группа OXA (в классе D) развивалась на хромосомах и перемещалась в плазмиды как минимум в двух разных случаях.

Этимология

«Β» ( бета ) относится к положению азота на втором атоме углерода в кольце. Лактам представляет собой смесь лактона (от латинского lactis , молоко , поскольку молочная кислота была выделена из кислого молока) и амида . Суффикс -аза , обозначающий фермент, происходит от диастазы (от греческого diastasis , «разделение»), первого фермента, открытого в 1833 году Пайеном и Персозом.

Смотрите также

• ингибитор β-лактамазы
• E. coli, продуцирующая БЛРС
• Нитроцефин

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• Онлайн-инструмент для генотипирования ESBL (EGT)
• Онлайн-аминокислотные последовательности для ферментов БЛРС
• бета-лактамазы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)