Билирубин -Bilirubin

Билирубин
Билирубин (CAS 635-65-4).svg
Билирубин-из-xtal-1978-3D-balls.png
Имена
название ИЮПАК
3,3'-(2,17-Диэтенил-3,7,13,18-тетраметил-1,19-диоксо-10,19,21,22,23,24-гексагидро-1Н- билин -8,12 -диил)дипропановая кислота
Предпочтительное имя IUPAC
3,3'-([1 2 (2) Z ,6(7 2 ) Z ]-1 3 ,7 4 -Диетенил-1 4 ,3 3 ,5 4 ,7 3 -тетраметил-1 5 ,7 5 - диоксо-1 1 ,1 5 ,7 1 ,7 5 -тетрагидро-3 1 H ,5 1 H -1,7(2),3,5(2,5)-тетрапирролагептафан-1 2 (2),6( 7 2 )-диен-3 4,5 3 -диил)дипропановая кислота
Другие имена
Билирубин IXα
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ХимПаук
Информационная карта ECHA 100.010.218 Отредактируйте это в Викиданных
УНИИ
  • InChI=1S/C33H36N4O6/c1-7-20-19(6)32(42)37-27(20)14-25-18(5)23(10-12-31(40)41)29(35- 25)15-28-22(9-11-30(38)39)17(4)24(34-28)13-26-16(3)21(8-2)33(43)36-26/ h7-8,13-14,34-35H,1-2,9-12,15H2,3-6H3,(H,36,43)(H,37,42)(H,38,39)(H, 40,41)/b26-13-,27-14- проверятьД
    Ключ: BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N проверятьД
  • Ключ: BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNBS
  • CC1=C(/C=C2C(C)=C(C=C)C(N/2)=O)NC(CC3=C(CCC(O)=O)C(C)=C(/C= C4C(C=C)=C(C)C(N/4)=O)N3)=C1CCC(O)=O
  • Cc1c(c([nH]c1/C=C\2/C(=C(C(=O)N2)C=C)C)Cc3c(c(c([nH]3)/C=C\4 /C(=C(C(=O)N4)C)C=C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)O
Характеристики
С 33 Н 36 Н 4 О 6
Молярная масса 584,673  г·моль −1
Плотность 1,31 г·см-3
Температура плавления 235°С
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
проверятьД проверить  ( что   ?) проверятьД☒Н

Билирубин ( BR ) ( лат. «красная желчь») представляет собой красно-оранжевое соединение, которое встречается в нормальном катаболическом пути, расщепляющем гем у позвоночных . Этот катаболизм является необходимым процессом очистки организма от отходов жизнедеятельности, возникающих в результате разрушения старых или аномальных эритроцитов . На первом этапе синтеза билирубина молекула гема отделяется от молекулы гемоглобина . Затем гем проходит через различные процессы катаболизма порфиринов , которые варьируются в зависимости от области тела, в которой происходит расщепление. Например, молекулы, выделяемые с мочой, отличаются от таковых с калом . Производство биливердина из гема является первой основной стадией катаболического пути, после которой фермент биливердинредуктаза выполняет вторую стадию, производя билирубин из биливердина.

В конечном итоге билирубин расщепляется в организме, а его метаболиты выводятся с желчью и мочой ; повышенный уровень может свидетельствовать об определенных заболеваниях. Он отвечает за желтый цвет заживающих синяков и желтое обесцвечивание при желтухе . Продукты его распада, такие как стеркобилин , обусловливают коричневый цвет кала. Другой продукт распада, уробилин , является основным компонентом соломенно-желтого цвета мочи.

Хотя билирубин обычно обнаруживается у животных, а не у растений, известно, что по крайней мере один вид растений, Strelitzia nicolai , содержит этот пигмент.

Состав

Билирубин состоит из тетрапиррола с открытой цепью . Он образуется в результате окислительного расщепления порфирина в геме с образованием биливердина. Биливердин восстанавливается до билирубина. После конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяется билирубин.

Билирубин структурно подобен пигменту фикобилину , используемому некоторыми водорослями для улавливания световой энергии, и пигменту фитохрому , используемому растениями для восприятия света. Все они содержат открытую цепь из четырех пиррольных колец.

Как и у этих других пигментов, некоторые двойные связи в билирубине изомеризуются под действием света. Эта изомеризация актуальна для фототерапии новорожденных с желтухой: E,Z-изомеры билирубина, образующиеся при воздействии света, более растворимы, чем неосвещенный Z,Z-изомер, так как исключается возможность образования внутримолекулярной водородной связи. Повышенная растворимость способствует выведению неконъюгированного билирубина с желчью.

В некоторых учебниках и научных статьях указан неверный геометрический изомер билирубина. Встречающийся в природе изомер представляет собой Z,Z-изомер.

Функция

Билирубин создается действием биливердинредуктазы на биливердин , зеленый пигмент тетрапирроловой желчи, который также является продуктом катаболизма гема . Билирубин при окислении снова превращается в биливердин. Этот цикл, в дополнение к демонстрации мощной антиоксидантной активности билирубина, привел к гипотезе о том, что основная физиологическая роль билирубина заключается в качестве клеточного антиоксиданта. В соответствии с этим исследования на животных показывают, что устранение билирубина приводит к эндогенному окислительному стрессу. Антиоксидантная активность билирубина может быть особенно важной в головном мозге, где он предотвращает эксайтотоксичность и гибель нейронов за счет удаления супероксида во время нейротрансмиссии N-метил-D-аспарагиновой кислоты.

Метаболизм

Метаболизм гема

Общий билирубин = прямой билирубин + непрямой билирубин

Повышение как аланинаминотрансферазы (АЛТ), так и билирубина более показательно для серьезного поражения печени, чем повышение только АЛТ, как постулируется в законе Хи , который объясняет связь между результатами лабораторных анализов и лекарственным поражением печени.

Косвенный (неконъюгированный)

Измерение неконъюгированного билирубина (UCB) занижается при измерении непрямого билирубина, поскольку неконъюгированный билирубин (без глюкуронирования) реагирует с диазосульфановой кислотой с образованием азобилирубина , который измеряется как прямой билирубин.

Прямой

Прямой билирубин = конъюгированный билирубин + дельта-билирубин

сопряженный

В печени билирубин конъюгируется с глюкуроновой кислотой ферментом глюкуронилтрансферазой , сначала до билирубина глюкуронида , а затем до билирубина диглюкуронида , что делает его растворимым в воде: конъюгированная версия является основной формой билирубина, присутствующей в «прямой» билирубиновой фракции. Большая часть его попадает в желчь и, таким образом, в тонкую кишку. Хотя большая часть желчных кислот реабсорбируется в терминальном отделе подвздошной кишки для участия в энтерогепатической циркуляции , конъюгированный билирубин не всасывается и вместо этого проходит в толстую кишку .

Там кишечные бактерии деконъюгируют и метаболизируют билирубин в бесцветный уробилиноген , который может окисляться с образованием уробилина и стеркобилина . Уробилин выделяется почками, придавая моче желтый цвет, а стеркобилин выделяется с фекалиями, придавая фекалиям характерный коричневый цвет. След (~1%) уробилиногена реабсорбируется в энтерогепатическую циркуляцию и повторно выводится с желчью.

Период полураспада конъюгированного билирубина короче, чем у дельта-билирубина.

Дельта-билирубин

Хотя термины «прямой» и «непрямой» билирубин эквивалентны конъюгированному и неконъюгированному билирубину, это неверно с количественной точки зрения, поскольку прямая фракция включает как конъюгированный билирубин, так и дельта-билирубин.

Дельта-билирубин представляет собой конъюгированный билирубин, связанный с альбумином. Другими словами, дельта-билирубин представляет собой билирубин, ковалентно связанный с альбумином , который появляется в сыворотке крови при нарушении печеночной экскреции конъюгированного билирубина у пациентов с гепатобилиарной болезнью . Кроме того, прямой билирубин имеет тенденцию завышать уровни конъюгированного билирубина из-за неконъюгированного билирубина, который прореагировал с диазосульфановой кислотой, что привело к повышению уровня азобилирубина (и увеличению прямого билирубина).

δ билирубин = общий билирубин – (неконъюгированный билирубин + конъюгированный билирубин)

Период полураспада

Период полураспада дельта-билирубина эквивалентен периоду полураспада альбумина , поскольку первый связан со вторым, составляет 2–3 недели.

Период полувыведения свободного билирубина составляет от 2 до 4 часов.

Моча

В нормальных условиях лишь очень небольшое количество уробилиногена выводится с мочой . При нарушении функции печени или блокировании оттока желчи часть связанного билирубина вытекает из гепатоцитов и появляется в моче, окрашивая ее в темно-янтарный цвет. Однако при заболеваниях, сопровождающихся гемолитической анемией , происходит разрушение повышенного количества эритроцитов, вызывая увеличение количества неконъюгированного билирубина в крови. Поскольку неконъюгированный билирубин не растворяется в воде, повышения уровня билирубина в моче не наблюдается. Поскольку нет никаких проблем с печенью или желчевыводящими системами, этот избыток неконъюгированного билирубина будет проходить через все обычные механизмы обработки, которые происходят (например, конъюгация, экскреция с желчью, метаболизм до уробилиногена, реабсорбция) и будет проявляться как увеличение уробилиногена в моче. Эта разница между повышенным билирубином в моче и повышенным уробилиногеном в моче помогает различать различные нарушения в этих системах.

Токсичность

Уровни несвязанного билирубина (Bf) можно использовать для прогнозирования риска нарушений нервно-психического развития у младенцев. Неконъюгированная гипербилирубинемия у новорожденного может приводить к накоплению билирубина в определенных отделах головного мозга (особенно в базальных ядрах ) с последующим необратимым повреждением этих отделов, проявляющимся различными неврологическими нарушениями, судорогами , нарушением рефлексов и движений глаз. Этот тип неврологического повреждения известен как ядерная желтуха. Спектр клинического эффекта называется билирубиновой энцефалопатией . Нейротоксичность неонатальной гипербилирубинемии проявляется тем, что гематоэнцефалический барьер еще не сформировался полностью, и билирубин может свободно проникать в интерстиций головного мозга, в то время как более развитые люди с повышенным билирубином в крови защищены. Помимо специфических хронических заболеваний, которые могут привести к гипербилирубинемии, новорожденные в целом подвержены повышенному риску, поскольку у них отсутствуют кишечные бактерии, которые способствуют расщеплению и выведению конъюгированного билирубина с калом (во многом поэтому фекалии новорожденных светлее, чем фекалии). у взрослого). Вместо этого конъюгированный билирубин преобразуется обратно в неконъюгированную форму ферментом β-глюкуронидазой (в кишечнике этот фермент находится в щеточной кайме клеток слизистой оболочки кишечника), и большая его часть реабсорбируется через энтерогепатическую циркуляцию . Кроме того, недавние исследования указывают на высокий уровень общего билирубина как на причину образования камней в желчном пузыре независимо от пола и возраста.

Польза для здоровья

При отсутствии заболеваний печени высокий уровень общего билирубина дает различные преимущества для здоровья. Исследования также показали, что уровни билирубина в сыворотке (SBR) обратно пропорциональны риску некоторых сердечных заболеваний. В то время как плохая растворимость и потенциальная токсичность билирубина ограничивают его потенциальное медицинское применение, в настоящее время проводятся исследования того, могут ли наночастицы фибрина шелка, инкапсулированные билирубином, облегчать симптомы таких заболеваний, как острый панкреатит. В дополнение к этому недавно были обнаружены связи билирубина и его конъюгата ε-полилизин-билирубин (PLL-BR) с более эффективными препаратами инсулина. По-видимому, билирубин проявляет защитные свойства во время процесса трансплантации островков, когда лекарства доставляются по всему кровотоку.

Анализы крови

Билирубин разрушается на свету. Пробирки для забора крови, содержащие кровь или (особенно) сыворотку, которые будут использоваться для определения билирубина, должны быть защищены от освещения. У взрослых кровь обычно берут иглой из вены на руке. У новорожденных кровь часто собирают из пяточной палочки. При этом методе используется небольшое острое лезвие, которое разрезает кожу на пятке младенца и собирает несколько капель крови в небольшую пробирку. В некоторых медицинских учреждениях доступны неинвазивные технологии, которые измеряют билирубин с помощью прибора, помещаемого на кожу (чрескожный билирубинометр).

Билирубин (в крови) встречается в двух формах:

Абб. Имя (а) Вода реакция
"ДО Н.Э" «Связанный билирубин» Да (связан с глюкуроновой кислотой) Быстро реагирует на добавление в образец крови красителей (диазореактив) для получения азобилирубина «Прямой билирубин».
"БУ" «Неконъюгированный билирубин» Нет Реагирует медленнее, все еще производит азобилирубин, Этанол заставляет весь билирубин реагировать быстро, тогда: непрямой билирубин = общий билирубин – прямой билирубин

Примечание. Конъюгированный билирубин часто неправильно называют «прямым билирубином», а неконъюгированный билирубин неправильно называют «непрямым билирубином». Прямые и косвенные относятся исключительно к тому, как соединения измеряются или обнаруживаются в растворе. Прямой билирубин представляет собой любую водорастворимую форму билирубина, доступную в растворе для реакции с реагентами для анализа; прямой билирубин часто состоит в основном из конъюгированного билирубина, но некоторое количество неконъюгированного билирубина (до 25%) все еще может быть частью «прямой» билирубиновой фракции. Точно так же не весь конъюгированный билирубин легко доступен в растворе для реакции или обнаружения (например, если он образует водородные связи сам с собой) и, следовательно, не может быть включен во фракцию прямого билирубина.

Общий билирубин (TBIL) измеряет как BU, так и BC. Анализы на общий билирубин работают с использованием поверхностно-активных веществ и ускорителей (таких как кофеин), чтобы перевести все различные формы билирубина в раствор, где они могут реагировать с реагентами для анализа. Уровни общего и прямого билирубина можно измерить в крови, а непрямой билирубин рассчитывают по общему и прямому билирубину.

Непрямой билирубин является жирорастворимым, а прямой билирубин водорастворимым.

Методы измерения

Первоначально для качественной оценки билирубина использовали реакцию Ван ден Берга .

Этот тест обычно проводится в большинстве медицинских лабораторий и может быть измерен различными методами.

Общий билирубин в настоящее время часто измеряют методом 2,5-дихлорфенилдиазония (DPD), а прямой билирубин часто измеряют методом Jendrassik и Grof.

Уровень крови

Уровень билирубина в организме отражает баланс между производством и выделением. Результаты анализа крови рекомендуется всегда интерпретировать с использованием референтного диапазона, предоставленного лабораторией, проводившей тест. Единицы СИ – мкмоль/л. Типичные диапазоны для взрослых:

  • 0–0,3 мг/дл – уровень прямого (конъюгированного) билирубина
  • 0,1–1,2 мг/дл – общий уровень билирубина в сыворотке
мкмоль/л = микромоль/литр мг/дл = миллиграмм/децилитр
общий билирубин <21 <1,23
прямой билирубин 1,0–5,1 0–0,3,
0,1–0,3,
0,1–0,4
Референсные диапазоны для анализов крови , сравнивая содержание билирубина в крови (показан синим рядом с центром по горизонтали на уровне около 3 мг/л и 3 мкмоль/л, прокрутите вправо, чтобы просмотреть) с другими компонентами

Гипербилирубинемия

Гипербилирубинемия — это повышение уровня билирубина в крови выше нормы.

Умеренное повышение билирубина может быть вызвано:

  • Гемолиз или повышенный распад эритроцитов
  • Синдром Жильбера - генетическое нарушение метаболизма билирубина, которое может привести к легкой желтухе, встречается примерно у 5% населения.
  • Синдром Ротора : незудящая желтуха с повышением билирубина в сыворотке больного, преимущественно по конъюгированному типу.

Умеренное повышение билирубина может быть вызвано:

Очень высокий уровень билирубина может быть вызван:

Цирроз может вызывать нормальный, умеренно высокий или высокий уровень билирубина, в зависимости от конкретных особенностей цирроза.

Для дальнейшего выяснения причин желтухи или повышенного билирубина обычно проще посмотреть другие функциональные тесты печени (особенно ферменты аланинтрансаминазы , аспартатаминотрансферазы , гамма-глутамилтранспептидазы , щелочной фосфатазы ), исследование мазка крови ( гемолиз и т. или признаки инфекционного гепатита (например, гепатит А, В, С, дельта, Е и т. д.).

Желтуха

Гемоглобин переносит кислород, который ваше тело получает, ко всем тканям тела через кровеносные сосуды. Со временем, когда требуется пополнение эритроцитов, гемоглобин расщепляется в селезенке; она распадается на две части: гемовую группу, состоящую из железа и желчи и белковую фракцию. В то время как белок и железо используются для обновления эритроцитов, пигменты, придающие крови красный цвет, откладываются в желчи, образуя билирубин. Желтуха приводит к повышению уровня билирубина, что, в свою очередь, негативно влияет на ткани, богатые эластином . Желтуха может быть заметна на склере глаз при уровне от 2 до 3 мг/дл (от 34 до 51 мкмоль/л) и на коже при более высоком уровне.

Желтуха классифицируется в зависимости от того, является ли билирубин свободным или конъюгированным с глюкуроновой кислотой , на конъюгированную желтуху или неконъюгированную желтуху.

Анализы мочи

Билирубин мочи также может быть клинически значимым. Билирубин обычно не обнаруживается в моче здоровых людей. Если уровень конъюгированного билирубина в крови становится повышенным, например, вследствие заболевания печени, избыток конъюгированного билирубина выделяется с мочой, что указывает на патологический процесс. Неконъюгированный билирубин не растворяется в воде и поэтому не выделяется с мочой. Анализ мочи на билирубин и уробилиноген может помочь отличить обструктивную болезнь печени от других причин желтухи.

История

В древней истории Гиппократ обсуждал желчные пигменты в двух из четырех соков в контексте отношений между желтой и черной желчью. Гиппократ посетил Демокрита в Абдере , считавшегося знатоком меланхолической «черной желчи».

Соответствующая документация появилась в 1827 году, когда Луи Жак Тенар исследовал желчные пути слона, умершего в парижском зоопарке. Он заметил, что расширенные желчные протоки были заполнены желтой магмой, которую он выделил и обнаружил, что она нерастворима в воде. Обработка желтого пигмента соляной кислотой давала ярко-зеленый цвет. Тенар подозревал, что зеленый пигмент был вызван примесями, полученными из слизи желчи.

Леопольд Гмелин экспериментировал с азотной кислотой в 1826 году, чтобы установить окислительно-восстановительное поведение при переходе от билирубина к биливердину, хотя в то время не существовало номенклатуры. Термин биливердин был придуман Йонсом Якобом Берцелиусом в 1840 году, хотя он предпочитал «билифульвин» (желтый/красный) «билирубину» (красный). Считалось, что термин «билирубин» стал общепринятым на основании работ Staedeler в 1864 году, который кристаллизовал билирубин из желчных камней крупного рогатого скота.

Рудольф Вирхов в 1847 году признал гематоидин идентичным билирубину. Его не всегда можно отличить от гематоидина, который в одном современном словаре определяется как его синоним, а в другом определяется как «очевидно химически идентичный билирубину, но с другим местом происхождения, образующийся локально в тканях из гемоглобина, особенно в условиях пониженного напряжения кислорода». ." Синонимическая идентичность билирубина и гематоидина была подтверждена в 1923 году Фишером и Штейнметцем с помощью аналитической кристаллографии .

В 1930-х годах значительные успехи в выделении и синтезе билирубина были описаны Гансом Фишером , Плинингером и другими, и в том же десятилетии была проведена новаторская работа, касающаяся эндогенного образования билирубина из гема. Суффикс IXα частично основан на системе, разработанной Фишером, что означает, что исходным соединением билина был протопорфирин IX, расщепленный по альфа- метиновому мостику (см. номенклатуру протопорфирина IX ).

Истоки, относящиеся к физиологической активности билирубина, были описаны Эрнстом Штадельманном в 1891 году, который, возможно, наблюдал биотрансформацию введенного гемоглобина в билирубин, возможно, вдохновленную работами Ивана Тарханова 1874 года. Георг Баркан предположил, что источником эндогенного билирубина является гемоглобин в 1932 году. Плинингер и Фишер продемонстрировали ферментативную окислительную потерю альфа- метинового мостика гема, что привело к образованию бис-лактамной структуры в 1942 году. Широко признано, что Ирвинг Лондон был первым продемонстрировал эндогенное образование билирубина из гемоглобина в 1950 году, а Шостранд продемонстрировал катаболизм гемоглобина с образованием монооксида углерода в период с 1949 по 1952 год. Доказательства биотрансформации меченого 14C протопорфирина в билирубин появились в 1966 году Сесилом Уотсоном . Руди Шмид и Тенхунен открыли гемоксигеназу , ответственный за это фермент, в 1968 году. Ранее, в 1963 году, Накадзима описал растворимую «гем альфа-метнилоксигеназу», которая, как позже было определено, является неферментативным путем, таким как образование 1,2 -Диоксетановый промежуточный продукт на метиновом мостике, что приводит к высвобождению монооксида углерода и образованию биливердина.

Известные люди

Смотрите также

Примечание

Рекомендации

Внешние ссылки