Развитие груди - Breast development

Развитие груди , также известное как маммогенез , представляет собой сложный биологический процесс у приматов, который происходит на протяжении всей жизни самки .

Это происходит в несколько фаз, включая внутриутробное развитие , половое созревание и беременность . В период менопаузы развитие груди прекращается, и грудь атрофируется. Развитие груди приводит к появлению заметных и развитых структур на груди, известных как грудь у приматов, которые служат в первую очередь как молочные железы . Этот процесс опосредуется набором гормонов (и факторов роста ), наиболее важными из которых являются эстроген , прогестерон , пролактин и гормон роста .

Биохимия

Грудь: схема молочной железы в разрезе .

Гормоны

Основными регуляторами развития груди являются стероидные гормоны , эстроген и прогестерон , гормон роста (GH), главным образом через его секреторный продукт, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и пролактин . Эти регуляторы индуцируют экспрессию факторов роста , таких как амфирегулин , эпидермальный фактор роста (EGF), IGF-1 и фактор роста фибробластов (FGF), которые, в свою очередь, играют определенную роль в росте и созревании груди.

В период полового созревания , гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), секретируется в пульсирующей образом из гипоталамуса . ГнРГ индуцирует секрецию гонадотропинов , фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из гипофиза . Секретируемые гонадотропины проходят через кровоток в яичники и вызывают секрецию эстрогена и прогестерона в колеблющихся количествах во время каждого менструального цикла . Гормон роста (GH), который секретируется гипофизом, и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), который вырабатывается в организме в ответ на GH, являются гормонами, опосредующими рост. Во время пренатального развития , младенчества и детства уровни GH и IGF-1 низкие, но постепенно повышаются и достигают пика в период полового созревания, с увеличением пульсирующей секреции GH в 1,5–3 раза и увеличением в 3 и более раз. уровни IGF-1 в сыворотке могут наблюдаться в это время. В позднем подростковом и раннем взрослом возрасте уровни GH и IGF-1 значительно снижаются и продолжают снижаться на протяжении всей остальной жизни. Было обнаружено, что и эстроген, и GH необходимы для развития груди в период полового созревания - в отсутствие того и другого развитие не происходит. Более того, было обнаружено, что большая часть роли GH в развитии груди опосредована его индукцией продукции и секреции IGF-1, поскольку введение IGF-1 спасает развитие груди в отсутствие GH. Индукция GH производства и секреции IGF-1 происходит почти во всех типах тканей тела, но особенно в печени , которая является источником примерно 80% циркулирующего IGF-1, а также локально в груди. Несмотря на то, ИФР-1 отвечает за большую частью роли GH в опосредовании развития груди, сам по себе ГР был обнаружен, играет непосредственную, дополняя роль , а также, так как он увеличивает рецептор эстрогена (ER) выражение в грудном стромальном (соединительной) ткани , в то время как IGF-1, напротив, не делает этого. В дополнение к эстрогену и GH / IGF-1, которые необходимы для развития груди в пубертатном периоде, они действуют синергично.

Однако, несмотря на очевидную необходимость передачи сигналов GH / IGF-1 в половом развитии груди, женщины с синдромом Ларона , у которых рецептор гормона роста (GHR) является дефектным и нечувствительным к GH и уровням IGF-1 в сыворотке, очень низки, в период полового созревания, включая развитие груди задерживается, хотя в конечном итоге всегда достигается полная половая зрелость. Более того, развитие и размер груди нормальные (хотя и с задержкой), несмотря на недостаточность оси GH / IGF-1, и в некоторых случаях грудь может быть больше по сравнению с размером тела. Было высказано предположение, что относительно большая грудь у женщин с синдромом Ларона связана с повышенной секрецией пролактина (который, как известно, вызывает увеличение груди), вызванным феноменом дрейфа соматомаммотрофных клеток в гипофизе с высокой секрецией GH. На животной модели синдрома Ларона, мыши с нокаутом по GHR , в возрасте 11 недель наблюдается серьезное нарушение разрастания протока. Однако к 15 неделям развитие протоков догнало развитие нормальных мышей, и протоки полностью распределились по жировой подушке молочной железы, хотя протоки остаются более узкими, чем у мышей дикого типа. В любом случае самки мышей с нокаутом по GHR могут нормально лактировать. Таким образом, было сказано, что фенотипы женщин с синдромом Ларона и мышей с нокаутом по GHR идентичны, с уменьшенным размером тела и задержкой полового созревания, сопровождающейся нормальной лактацией. Эти данные показывают, что очень низкие уровни циркулирующего IGF-1 могут, тем не менее, обеспечить полное половое развитие груди.

Кожевенные этапы развития груди.

Развитие груди на пренатальном этапе жизни не зависит от пола и половых гормонов . Во время эмбрионального развития зачатки груди, в которых формируются сети канальцев , образуются из эктодермы . Эти рудиментарные канальцы со временем превратятся в созревшие молочные (молочные) протоки , которые соединяют дольки (молочные «контейнеры») груди, похожие на виноградные группы альвеол , с сосками. До полового созревания сеть канальцев грудных зачатков остается рудиментарной и неподвижной, а мужская и женская грудь не обнаруживают каких-либо различий. Во время полового созревания у женщин эстроген в сочетании с GH / IGF-1, посредством активации ERα, в частности (и особенно не ERβ или GPER ), вызывает рост и преобразование канальцев в созревшую систему протоков молочных желез. Под действием эстрогена протоки прорастают и удлиняются, а концевые зачатки (TEB), луковичные структуры на концах протоков, проникают в жировую подушку и разветвляются по мере удлинения протоков. Это продолжается до тех пор, пока не сформируется древовидная сеть разветвленных протоков, которые внедряются в грудную клетку и заполняют ее целиком. В дополнение к его роли в опосредовании развития протоков, эстроген вызывает рост стромальной ткани и накопление жировой (жировой) ткани , а также увеличение размера комплекса сосков и ареол.

Прогестерон в сочетании с GH / IGF-1, как и эстроген, влияет на развитие груди в период полового созревания, а также после него. Прогестерон в меньшей степени, чем эстроген, способствует развитию протоков в это время, о чем свидетельствуют данные о том, что у мышей с нокаутом рецептора прогестерона (PR) или мышей, получавших PR-антагонист мифепристон, проявляется задержка (хотя в конечном итоге и нормализуется из-за воздействия эстрогена на его own) протоковый рост в период полового созревания и тем фактом, что прогестерон сам по себе индуцирует протоковый рост в молочной железе мышей, главным образом, за счет индукции экспрессии амфирегулина, того же фактора роста, который эстроген в первую очередь индуцирует, чтобы опосредовать его действие на протоковое развитие. Кроме того, прогестерон вызывает умеренное лобулоальвеолярное развитие (формирование альвеолярных зачатков или боковые ответвления протоков), начиная с полового созревания, в частности, за счет активации PRB (и особенно не PRA ), при этом рост и регресс альвеол в некоторой степени происходят с каждым менструальным циклом. Однако только рудиментарные альвеолы ​​развиваются в ответ на уровни прогестерона и эстрогена до беременности, и лобулоальвеолярное развитие будет оставаться на этой стадии до наступления беременности, если это произойдет. В дополнение к GH / IGF-1, для воздействия прогестерона на грудь требуется эстроген, поскольку эстроген воздействует на грудь, индуцируя экспрессию рецептора прогестерона (PR) в эпителиальной ткани груди . В отличие от PR, экспрессия ER в груди стабильна и относительно мало отличается в контексте репродуктивного статуса, стадии менструального цикла или экзогенной гормональной терапии .

Во время беременности происходит выраженный рост груди и созревание при подготовке к лактации и грудному вскармливанию . Уровни эстрогена и прогестерона резко увеличиваются, достигая к концу беременности уровней, которые в несколько сотен раз превышают обычные уровни менструального цикла. Эстроген и прогестерон вызывают секрецию высоких уровней пролактина из передней доли гипофиза , которые достигают уровней, в 20 раз превышающих нормальные уровни менструального цикла. Уровни IGF-1 и IGF-2 также резко повышаются во время беременности из-за секреции плацентарного гормона роста (PGH). Дальнейшее развитие протоков под действием эстрогена, опять же в сочетании с GH / IGF-1, происходит во время беременности. Кроме того, взаимодействие эстрогена, прогестерона (опять же, особенно через PRB), пролактина и других лактогенов, таких как плацентарный лактоген человека (hPL) и PGH, в сочетании с GH / IGF-1, а также инсулиноподобным фактором роста 2 (IGF-2), действуя вместе, опосредуют завершение лобулоальвеолярного развития груди во время беременности. Мыши с нокаутом как PR, так и рецептора пролактина (PRLR) не демонстрируют лобулоальвеолярного развития, а прогестерон и пролактин, как было обнаружено, действуют синергично в опосредовании роста альвеол, демонстрируя существенную роль обоих этих гормонов в этом аспекте развития груди. Мыши с нокаутом рецептора гормона роста (GHR) также обнаруживают значительное нарушение лобулоальвеолярного развития. Помимо своей роли в лобулоальвеолярном росте, пролактин и hPL увеличивают размер сосково-ареолярного комплекса во время беременности. К концу четвертого месяца беременности, когда завершается созревание лобулоальвеолярного отростка, груди полностью готовы к лактации и грудному вскармливанию.

Инсулин , глюкокортикоиды, такие как кортизол (и, как следствие, адренокортикотропный гормон (АКТГ)), и гормоны щитовидной железы, такие как тироксин (и, соответственно, тиреотропный гормон (ТТГ) и тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ)), также действуют разрешимо, но в меньшей степени. понятная / плохо описанная роль в развитии груди как в период полового созревания, так и во время беременности, и они необходимы для полноценного функционального развития. Также было обнаружено, что лептин является важным фактором развития молочных желез и способствует пролиферации эпителиальных клеток молочных желез.

В отличие от женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, мужские половые гормоны, андрогены , такие как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), сильно подавляют действие эстрогена в груди. По крайней мере, один из способов добиться этого - снизить экспрессию рецептора эстрогена в ткани груди. В отсутствие андрогенной активности, например, у женщин с синдромом полной нечувствительности к андрогенам (CAIS), умеренные уровни эстрогена (50 пг / мл) способны опосредовать значительное развитие груди, а у женщин CAIS объем груди даже выше среднего. . Комбинация гораздо более высоких уровней андрогенов (примерно в 10 раз выше) и гораздо более низких уровней эстрогенов (примерно в 10 раз меньше) из-за того, что яичники у женщин производят большое количество эстрогенов, но мало андрогенов, и яички у мужчин. вырабатывая большое количество андрогенов, но низкое количество эстрогенов, у мужчин обычно не растет выступающая или хорошо развитая грудь по сравнению с женщинами.

Кальцитриол , гормонально активная форма витамина D , действующая через рецептор витамина D (VDR), как и андрогены, как сообщается, является негативным регулятором развития молочных желез у мышей, например, в период полового созревания. Мыши с нокаутом VDR обнаруживают более обширное развитие протоков по сравнению с мышами дикого типа, а также преждевременное развитие молочных желез. Кроме того, было показано, что нокаут VDR приводит к повышенной чувствительности ткани молочных желез мышей к эстрогену и прогестерону, что выражается в увеличении роста клеток в ответ на эти гормоны. Напротив, было обнаружено, что мыши с нокаутом VDR демонстрируют сниженную протоковую дифференцировку, представленную повышенным количеством недифференцированных TEB, и это открытие было интерпретировано как указание на то, что витамин D может быть важен для развития лобулоальвеол. Таким образом, кальцитриол через VDR может быть негативным регулятором протокового развития, но позитивным регулятором лобулоальвеолярного развития в молочной железе.

На возможный механизм негативного регуляторного воздействия VDR на развитие груди может указывать исследование приема добавок витамина D 3 у женщин, которое показало, что витамин D 3 подавляет экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в груди, а также путем таким образом, снижает и увеличивает, соответственно, уровни простагландина E 2 (PGE 2 ) и трансформирующего фактора роста β2 (TGF-β2), известного тормозящего фактора в развитии груди. Более того, подавление PGE 2 в ткани груди имеет значение, потому что через активацию рецепторов простагландинового EP , PGE 2 сильно индуцирует экспрессию амфирегулина в ткани груди, а активация EGFR амфирегулином увеличивает экспрессию COX-2 в ткани груди, что, в свою очередь, приводит к больше PGE 2 и, таким образом, самоподдерживающийся синергетический цикл усиления роста за счет COX-2, по-видимому, потенциально присутствует в нормальной ткани груди. Соответственно, сверхэкспрессия COX-2 в ткани молочной железы вызывает гиперплазию молочной железы, а также преждевременное развитие молочной железы у самок мышей, отражая фенотип мышей с нокаутом VDR и демонстрируя сильный стимулирующий эффект COX-2, который подавляется VDR. активация при росте молочных желез. Также было обнаружено, что активность ЦОГ-2 в груди положительно связана с объемом груди у женщин.

Факторы роста

Эстроген, прогестерон и пролактин, а также GH / IGF-1 оказывают свое влияние на развитие груди, модулируя локальную экспрессию в ткани груди ряда аутокринных и паракринных факторов роста, включая IGF-1, IGF-2, амфирегулин. , EGF, FGF, фактор роста гепатоцитов (HGF), фактор некроза опухоли α (TNF-α), фактор некроза опухоли β (TNF-β), трансформирующий фактор роста α (TGF-α), трансформирующий фактор роста β (TGF-β ), херегулин , Wnt , RANKL и фактор ингибирования лейкемии (LIF). Эти факторы регулируют клеточный рост , пролиферацию и дифференцировку посредством активации внутриклеточных сигнальных каскадов, которые контролируют клеточную функцию , таких как Erk , Akt , JNK и Jak / Stat .

Основываясь на исследовании мышей с нокаутом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) , EGFR, который является молекулярной мишенью для EGF, TGF-α, амфирегулина и херегулина, имеет, как и рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF- 1R), которые необходимы для развития молочных желез. Эстроген и прогестерон опосредуют развитие протоков, главным образом, за счет индукции экспрессии амфирегулина и, следовательно, последующей активации EGFR. Соответственно, мыши с нокаутом ERα, амфирегулином и EGFR фенотипически копируют друг друга в отношении их эффектов на развитие протоков. Также в соответствии с этим лечение мышей амфирегулином или другими лигандами EGFR, такими как TGF-α или херегулин, индуцирует протоковое и лобулоальвеолярное развитие в молочной железе мыши, действие, которое происходит даже в отсутствие эстрогена и прогестерона. Поскольку и IGF-1R, и EGFR независимо друг от друга важны для развития молочных желез, и было обнаружено, что комбинированное применение IGF-1 и EGF через их соответствующие рецепторы синергетически стимулирует рост эпителиальных клеток груди человека, эти факторы роста системы, похоже, работают вместе, опосредуя развитие груди.

Повышенные уровни HGF и, в меньшей степени, IGF-1 (в 5,4 и 1,8 раза соответственно) в стромальной ткани груди были обнаружены при макромастии , очень редком состоянии чрезвычайно и чрезмерно большого размера груди. Было обнаружено, что воздействие макромастической стромальной ткани молочной железы на немакромастическую эпителиальную ткань молочной железы вызывает усиление альвеолярного морфогенеза и пролиферацию эпителия в последней. Было обнаружено, что нейтрализующие антитела к HGF, но не к IGF-1 или EGF, ослабляют пролиферацию эпителиальной ткани молочной железы, вызванную воздействием макромастических стромальных клеток молочной железы, потенциально напрямую участвуя в росте и увеличении груди, наблюдаемом при макромастии . Кроме того, полногеномное ассоциативное исследование выявило сильное участие HGF и его рецептора c-Met в агрессивности рака груди.

Кормление грудью

Основная статья: период лактации

После родов (родов) уровень эстрогена и прогестерона быстро падает до очень низкого уровня, при этом уровень прогестерона не определяется. И наоборот, уровень пролактина остается повышенным. Поскольку эстроген и прогестерон блокируют индуцированный пролактином лактогенез, подавляя экспрессию рецептора пролактина (PRLR) в ткани груди, их внезапное отсутствие приводит к началу выработки молока и лактации пролактином. Экспрессия PRLR в ткани груди может увеличиваться в 20 раз, когда уровни эстрогена и прогестерона падают при родах. С сосунков от младенцев, пролактина и окситоцина секретируются и опосредованное производство молока и разочарование , соответственно. Пролактин подавляет секрецию ЛГ и ФСГ, что, в свою очередь, приводит к сохранению низкого уровня эстрогена и прогестерона, и возникает временная аменорея (отсутствие менструальных циклов). При отсутствии регулярного, эпизодического сосания, которое поддерживает высокую концентрацию пролактина, уровень пролактина быстро упадет, менструальный цикл возобновится и, следовательно, вернется нормальный уровень эстрогена и прогестерона, и лактация прекратится (то есть до следующих родов или до тех пор, пока не наступит индуцированная лактация (т. е. с галактикой ).

Размер груди и риск рака

Некоторые факторы морфологии груди, включая их плотность, явно вовлечены в рак груди . Хотя размер груди умеренно наследуется, связь между размером груди и раком неясна. Генетические варианты, влияющие на размер груди, не идентифицированы.

Благодаря общегеномным ассоциативным исследованиям , различные генетические полиморфизмы были связаны с размером груди. Некоторые из них включают rs7816345 рядом с ZNF703 (белок 703 цинкового пальца); rs4849887 и rs17625845, фланкирующие INHBB (ингибин βB); rs12173570 рядом с ESR1 (ERα); rs7089814 в ZNF365 (белок 365 цинковых пальцев); rs12371778 рядом с PTHLH (гормон, подобный гормону паращитовидной железы); rs62314947 рядом с AREG (амфирегулин); а также rs10086016 на 8p11.23 (который находится в полном неравновесном сцеплении с rs7816345) и rs5995871 на 22q13 (содержит ген MKL1 , который, как было обнаружено, модулирует транскрипционную активность ERα). Многие из этих полиморфизмов также связаны с риском развития рака груди, что свидетельствует о потенциальной положительной связи между размером груди и риском рака груди. Однако, наоборот, некоторые полиморфизмы показывают отрицательную связь между размером груди и риском рака груди. В любом случае метаанализ пришел к выводу, что размер груди и риск рака груди действительно очень важны.

Уровни циркулирующего IGF-1 положительно связаны с объемом груди у женщин. Кроме того, отсутствие общего аллеля с 19 повторами в гене IGF1 также положительно связано с объемом груди у женщин, а также с высокими уровнями IGF-1 во время использования оральных контрацептивов и с уменьшением нормального возрастного снижения показателей груди. концентрации циркулирующего IGF-1 у женщин. Распространенность аллеля 19-повторов IGF1 между этническими группами сильно различается, а его отсутствие, как сообщается, является самым высоким среди афроамериканских женщин.

Генетические вариации рецептора андрогенов (AR) были связаны как с объемом груди (а также с индексом массы тела ), так и с агрессивностью рака груди.

Экспрессия ЦОГ-2 была положительно связана с объемом груди и воспалением в ткани груди, а также с риском и прогнозом рака груди.

Редкие мутации

Женщины с CAIS, которые совершенно нечувствительны к AR-опосредованному действию андрогенов, имеют, как группу, грудь выше среднего размера. Это верно, несмотря на то, что они одновременно имеют относительно низкий уровень эстрогена, что демонстрирует мощный подавляющий эффект андрогенов на опосредованное эстрогеном развитие груди.

Синдром избытка ароматазы , чрезвычайно редкое состояние, характеризующееся выраженной гиперэстрогенизмом , связано с преждевременным развитием груди и макромастией у женщин и столь же преждевременной гинекомастией (женской груди) у мужчин. При синдроме полной нечувствительности к андрогенам, состоянии, при котором АР является дефектным и нечувствительным к андрогенам, наблюдается полное развитие груди с объемом груди, который на самом деле выше среднего, несмотря на относительно низкие уровни эстрогена (50 пг / мл эстрадиола). При недостаточности ароматазы , форме гипоэстрогении, при которой ароматаза является дефектной и не может синтезировать эстроген, и при синдроме полной нечувствительности к эстрогену , состоянии, при котором ERα является дефектным и нечувствительным к эстрогену, развитие груди полностью отсутствует.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение