Циклин D1 - Cyclin D1
Циклин D1 представляет собой белок , который у человека кодируется CCND1 гена .
Экспрессия гена
Ген CCND1 кодирует белок циклин D1. Ген CCND1 человека расположен на длинном плече хромосомы 11 (полоса 11q13). Его длина составляет 13 388 пар оснований, что соответствует 295 аминокислотам. Циклин D1 экспрессируется во всех тканях взрослого человека, за исключением клеток, полученных из линий стволовых клеток костного мозга (как лимфоидных, так и миелоидных).
Белковая структура
Циклин D1 состоит из следующих белковых доменов и мотивов:
- мотив связывания белка ретинобластомы (pRb);
- циклин-бокс-домен для связывания циклин-зависимой киназы (CDK) и связывания ингибитора CDK;
- Связывающий мотив LxxLL для привлечения коактиватора;
- Последовательность PEST, которая может маркировать белок для разложения;
- остаток треонина (треонин 286), который контролирует ядерный экспорт и стабильность белка.
Функция
Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к высококонсервативному семейству циклинов, члены которого характеризуются резкой периодичностью в изобилии белка на протяжении всего клеточного цикла. Циклины действуют как регуляторы CDK ( циклин-зависимая киназа ). Различные циклины демонстрируют различные паттерны экспрессии и деградации, которые вносят вклад во временную координацию каждого митотического события. Этот циклин образует комплекс и функционирует как регуляторная субъединица CDK4 или CDK6 , активность которой необходима для перехода G1 / S клеточного цикла. Было показано, что этот белок взаимодействует с белком-супрессором опухоли Rb, и экспрессия этого гена положительно регулируется Rb . Мутации, амплификация и сверхэкспрессия этого гена, который изменяет развитие клеточного цикла, часто наблюдаются в различных опухолях и могут способствовать онкогенезу.
Иммуногистохимическое окрашивание антител к циклину D1 используется для диагностики лимфомы из клеток мантии .
Было обнаружено, что циклин D1 сверхэкспрессируется при карциноме молочной железы . Было предложено его возможное использование в качестве биомаркера.
Нормальная функция
Циклин D1 был первоначально клонирован как перестройка точки останова в аденоме паращитовидных желез, и было показано, что он необходим для прохождения фазы G1 клеточного цикла, чтобы индуцировать миграцию клеток, ангиогенез и индуцировать эффект Варбурга . Циклин D1 - это белок, необходимый для прохождения фазы G1 клеточного цикла. Во время фазы G1 он быстро синтезируется и накапливается в ядре и разрушается, когда клетка входит в S-фазу. Циклин D1 является регуляторной субъединицей циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6. Белок димеризуется с CDK4 / 6, чтобы регулировать фазовый переход G1 / S и переход в S-фазу.
CDK-зависимые функции
Комплекс циклин D1-CDK4 способствует прохождению через фазу G1, ингибируя белок ретинобластомы (pRb). Циклин D1-CDK4 ингибирует pRb посредством фосфорилирования, позволяя факторам транскрипции E2F транскрибировать гены, необходимые для перехода в S-фазу. Неактивный pRb способствует развитию клеточного цикла через переход G1 / S и обеспечивает синтез ДНК. Циклин D1-CDK4 также делает возможным активацию комплекса циклин E-CDK2 за счет секвестрации белков, ингибирующих CDK семейства Cip / Kip, p21 и p27, что позволяет перейти в S-фазу.
Циклин D1-CDK4 также связывается с несколькими факторами транскрипции и ко-регуляторами транскрипции.
Независимые функции CDK
Независимо от CDK, циклин D1 связывается с ядерными рецепторами (включая рецептор эстрогена α, рецептор тироидного гормона, PPARγ и AR), чтобы регулировать пролиферацию, рост и дифференцировку клеток. Циклин D1 также связывается с гистоновыми ацетилазами и гистоновыми деацетилазами, чтобы регулировать гены пролиферации и дифференцировки клеток в фазе от ранней до средней фазы G1.
Синтез и разложение
Повышение уровней циклина D1 во время фазы G1 индуцируется митогенными факторами роста, главным образом, через Ras-опосредованные пути и гормоны. Эти Ras-опосредованные пути приводят к увеличению транскрипции циклина D1 и ингибируют его протеолиз и экспорт из ядра. Циклин D1 расщепляется протеасомой при фосфорилировании треонина 286 и последующем убиквитилировании через комплекс убиквитин-лигазы CRL4 -AMBRA1 E3 .
Клиническое значение
Дерегуляция при раке
Было показано, что сверхэкспрессия циклина D1 коррелирует с ранним началом рака и прогрессированием опухоли и может привести к онкогенезу за счет увеличения независимого от закрепления роста и ангиогенеза за счет продукции VEGF. Сверхэкспрессия циклина D1 также может подавлять экспрессию Fas, что приводит к повышению химиотерапевтической устойчивости и защите от апоптоза.
Обилие циклина D1 может быть вызвано различными типами дерегуляции, в том числе:
- амплификация гена CCND1 / сверхэкспрессия циклина D1;
- хромосомная транслокация гена CCND1;
- мутации в мотиве деградации, распознаваемом убиквитинлигазой CRL4-AMBRA1 E3;
- нарушение ядерного экспорта и протеолиза циклина D1;
- индукция транскрипции онкогенными Ras, Src, ErbB2 и STAT;
Сверхэкспрессия циклина D1 коррелирует с более короткой выживаемостью больных раком и увеличением метастазов. Амплификация гена CCND1 присутствует в:
- немелкоклеточный рак легких (30-46%)
- плоскоклеточный рак головы и шеи (30-50%)
- карциномы поджелудочной железы (25%)
- рак мочевого пузыря (15%)
- аденомы гипофиза (49-54%)
- рак груди (13%)
Сверхэкспрессия циклина D1 сильно коррелирует с ER + раком молочной железы, а дерегуляция циклина D1 связана с устойчивостью к гормональной терапии при раке молочной железы. Сверхэкспрессия циклина D1b, изоформы, также присутствует при раке груди и простаты.
Хромосомная транслокация вокруг локуса гена циклина D1 часто наблюдается при B-клеточной лимфоме мантии. При лимфоме из клеток мантии циклин D1 перемещается к промотору IgH, что приводит к сверхэкспрессии циклина D1. Хромосомная транслокация локуса гена циклина D1 также наблюдается в 15-20% множественных миелом.
Терапевтическая мишень при раке
Циклин D1 и механизмы, которые он регулирует, могут стать терапевтической мишенью для противораковых препаратов:
Цель | Методы торможения |
---|---|
Ингибирование циклина D1 | Подавление трансляции мРНК циклина D1 через ингибиторы mTOR и активаторы RXR. |
Индуцирование деградации циклина D1 | Опосредованная ретиноидами деградация циклина D1 через протеолитический путь убиквитина; Фактор-1, индуцирующий дифференцировку (DIF-1), индуцировал убиквитин-зависимую деградацию; Подавление синтеза белка циклина D1 |
Стимулирование ядерного экспорта циклина D1 | Ингибиторы гистондеацетилазы (HDACI) для индукции ядерного экспорта циклина D1 |
Ингибирование циклина D1-CDK4 / 6 | Низкомолекулярные ингибиторы CDK |
Взаимодействия
Циклин D1 взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Акита Х (май 2002 г.). «[Прогностическое значение измененной экспрессии регуляторов клеточного цикла при раке легких]». Нихон Риншо. Японский журнал клинической медицины . 60 Дополнение 5: 267–71. PMID 12101670 .
- Чанг, округ Колумбия (апрель 2004 г.). «Циклин D1 в нейроэндокринной системе человека: онкогенез». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1014 (1): 209–17. Bibcode : 2004NYASA1014..209C . DOI : 10.1196 / annals.1294.022 . PMID 15153436 . S2CID 35976233 .
- Джайн С., Хури FR, Шин Д.М. (2004). «Профилактика рака головы и шеи: современное состояние и перспективы на будущее». Актуальные проблемы рака . 28 (5): 265–86. DOI : 10.1016 / j.currproblcancer.2004.05.003 . PMID 15375804 .
- Гладден А.Б., Диль Дж.А. (декабрь 2005 г.). «Расположение, расположение, расположение: роль ядерной локализации циклина D1 при раке». Журнал клеточной биохимии . 96 (5): 906–13. DOI : 10.1002 / jcb.20613 . PMID 16163738 . S2CID 35774178 .
- Уокер Дж. Л., Ассоян РК (сентябрь 2005 г.). «Интегрин-зависимая сигнальная трансдукция, регулирующая экспрессию циклина D1 и прогрессирование клеточного цикла в фазе G1». Обзоры рака и метастазов . 24 (3): 383–93. DOI : 10.1007 / s10555-005-5130-7 . PMID 16258726 . S2CID 25369592 .
- Гаучи О., Ратшиллер Д., Гуггер М., Беттичер, округ Колумбия, Хайуэй Дж. (Январь 2007 г.). «Циклин D1 при немелкоклеточном раке легкого: ключевой фактор злокачественной трансформации». Рак легких . 55 (1): 1–14. DOI : 10.1016 / j.lungcan.2006.09.024 . PMID 17070615 .
- Ли З, Ван Ц., Прендергаст Г.К., Пестелл Р.Г. (ноябрь 2006 г.). «Циклин D1 функционирует при миграции клеток» . Клеточный цикл . 5 (21): 2440–2. DOI : 10.4161 / cc.5.21.3428 . PMID 17106256 . S2CID 22220763 .
- Чжан Т., Лю В.Д., Сони Н.А., Бреслин МБ, Лань М.С. (февраль 2009 г.). «Фактор транскрипции цинкового пальца INSM1 прерывает связывание циклина D1 и CDK4 и вызывает остановку клеточного цикла» . Журнал биологической химии . 284 (9): 5574–81. DOI : 10.1074 / jbc.M808843200 . PMC 2645817 . PMID 19124461 .
- Инаба Т., Мацусиме Х., Валентин М., Руссель М.Ф., Шерр СиДжей, Look AT (июль 1992 г.). «Геномная организация, хромосомная локализация и независимая экспрессия генов циклина D человека». Геномика . 13 (3): 565–74. DOI : 10.1016 / 0888-7543 (92) 90126-D . PMID 1386335 .
- Schuuring E, Verhoeven E, Mooi WJ, Michalides RJ (февраль 1992 г.). «Идентификация и клонирование двух сверхэкспрессированных генов, U21B31 / PRAD1 и EMS1, в амплифицированной области хромосомы 11q13 в карциномах человека». Онкоген . 7 (2): 355–61. PMID 1532244 .
- Сето М., Ямамото К., Иида С., Акао Ю., Уцуми К. Р., Кубониси И., Миёси И., Оцуки Т., Явата Ю., Намба М. (июль 1992 г.). «Перестройка генов и сверхэкспрессия PRAD1 при лимфоидных злокачественных новообразованиях с транслокацией t (11; 14) (q13; q32)». Онкоген . 7 (7): 1401–6. PMID 1535701 .
- Розенберг К.Л., Вонг Е., Петти Е.М., Бейл А.Е., Цудзимото Ю., Харрис Н.Л., Арнольд А. (ноябрь 1991 г.). «PRAD1, онкоген-кандидат BCL1: картирование и экспрессия в центроцитарной лимфоме» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (21): 9638–42. Bibcode : 1991PNAS ... 88.9638R . DOI : 10.1073 / pnas.88.21.9638 . PMC 52773 . PMID 1682919 .
- Xiong Y, Connolly T, Futcher B, Beach D (май 1991 г.). «Циклин D-типа человека». Cell . 65 (4): 691–9. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90100-D . PMID 1827756 . S2CID 33443183 .
- Холерс Д.А., Харви Р.С., Фауст Дж. Б., Мельник О., Кэри К., Микер Т.С. (октябрь 1991 г.). «Характеристика гена-кандидата bcl-1» . Молекулярная и клеточная биология . 11 (10): 4846–53. DOI : 10,1128 / MCB.11.10.4846 . PMC 361453 . PMID 1833629 .
- Цудзимото Ю., Юнис Дж., Онорато-Шоу Л., Эриксон Дж., Ноуэлл П.С., Кроче С.М. (июнь 1984 г.). «Молекулярное клонирование точки разрыва хромосомы В-клеточных лимфом и лейкозов с транслокацией t (11; 14) хромосомы». Наука . 224 (4656): 1403–6. Bibcode : 1984Sci ... 224.1403T . DOI : 10.1126 / science.6610211 . PMID 6610211 .
- Холл М, Бейтс С., Петерс Г. (октябрь 1995 г.). «Доказательства различных способов действия ингибиторов циклин-зависимых киназ: p15 и p16 связываются с киназами, p21 и p27 связываются с циклинами». Онкоген . 11 (8): 1581–8. PMID 7478582 .
- Тассан Дж. П., Жакен М., Леопольд П., Шульц С. Дж., Нигг Е. А. (сентябрь 1995 г.). «Идентификация человеческой циклин-зависимой киназы 8, предполагаемого партнера протеинкиназы для циклина C» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (19): 8871–5. Bibcode : 1995PNAS ... 92.8871T . DOI : 10.1073 / pnas.92.19.8871 . PMC 41069 . PMID 7568034 .
- Форнаро М., Делль'Арципрет Р., Стелла М., Буччи С., Нутини М., Капри М.Г., Альберти С. (сентябрь 1995 г.). «Клонирование гена, кодирующего Trop-2, гликопротеин клеточной поверхности, экспрессируемый карциномами человека». Международный журнал рака . 62 (5): 610–8. DOI : 10.1002 / ijc.2910620520 . PMID 7665234 . S2CID 23260113 .
- Мотокура Т., Арнольд А. (июнь 1993 г.). «Протоонкоген PRAD1 / циклин D1: геномная организация, 5'-последовательность ДНК и последовательность точки разрыва опухолеспецифической реаранжировки». Гены, хромосомы и рак . 7 (2): 89–95. DOI : 10.1002 / gcc.2870070205 . PMID 7687458 . S2CID 32254958 .