Циклин D1 - Cyclin D1

CCND1
Белок CCND1 PDB 2W96.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CCND1 , BCL1, D11S287E, PRAD1, U21B31, циклин D1
Внешние идентификаторы OMIM : 168461 MGI : 88313 HomoloGene : 1334 GeneCard : CCND1
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_053056

NM_007631
NM_001379248

RefSeq (белок)

NP_444284

NP_031657
NP_001366177

Расположение (UCSC) Chr 11: 69.64 - 69.65 Мб Chr 7: 144.93 - 144.94 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Циклин D1 представляет собой белок , который у человека кодируется CCND1 гена .

Экспрессия гена

Ген CCND1 кодирует белок циклин D1. Ген CCND1 человека расположен на длинном плече хромосомы 11 (полоса 11q13). Его длина составляет 13 388 пар оснований, что соответствует 295 аминокислотам. Циклин D1 экспрессируется во всех тканях взрослого человека, за исключением клеток, полученных из линий стволовых клеток костного мозга (как лимфоидных, так и миелоидных).

Белковая структура

Циклин D1 состоит из следующих белковых доменов и мотивов:

  • мотив связывания белка ретинобластомы (pRb);
  • циклин-бокс-домен для связывания циклин-зависимой киназы (CDK) и связывания ингибитора CDK;
  • Связывающий мотив LxxLL для привлечения коактиватора;
  • Последовательность PEST, которая может маркировать белок для разложения;
  • остаток треонина (треонин 286), который контролирует ядерный экспорт и стабильность белка.

Функция

Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к высококонсервативному семейству циклинов, члены которого характеризуются резкой периодичностью в изобилии белка на протяжении всего клеточного цикла. Циклины действуют как регуляторы CDK ( циклин-зависимая киназа ). Различные циклины демонстрируют различные паттерны экспрессии и деградации, которые вносят вклад во временную координацию каждого митотического события. Этот циклин образует комплекс и функционирует как регуляторная субъединица CDK4 или CDK6 , активность которой необходима для перехода G1 / S клеточного цикла. Было показано, что этот белок взаимодействует с белком-супрессором опухоли Rb, и экспрессия этого гена положительно регулируется Rb . Мутации, амплификация и сверхэкспрессия этого гена, который изменяет развитие клеточного цикла, часто наблюдаются в различных опухолях и могут способствовать онкогенезу.

Микрофотография окрашивания циклином D1 при лимфоме из мантийных клеток .

Иммуногистохимическое окрашивание антител к циклину D1 используется для диагностики лимфомы из клеток мантии .

Было обнаружено, что циклин D1 сверхэкспрессируется при карциноме молочной железы . Было предложено его возможное использование в качестве биомаркера.

Нормальная функция

Циклин D1 был первоначально клонирован как перестройка точки останова в аденоме паращитовидных желез, и было показано, что он необходим для прохождения фазы G1 клеточного цикла, чтобы индуцировать миграцию клеток, ангиогенез и индуцировать эффект Варбурга . Циклин D1 - это белок, необходимый для прохождения фазы G1 клеточного цикла. Во время фазы G1 он быстро синтезируется и накапливается в ядре и разрушается, когда клетка входит в S-фазу. Циклин D1 является регуляторной субъединицей циклин-зависимых киназ CDK4 и CDK6. Белок димеризуется с CDK4 / 6, чтобы регулировать фазовый переход G1 / S и переход в S-фазу.

CDK-зависимые функции

Комплекс циклин D1-CDK4 способствует прохождению через фазу G1, ингибируя белок ретинобластомы (pRb). Циклин D1-CDK4 ингибирует pRb посредством фосфорилирования, позволяя факторам транскрипции E2F транскрибировать гены, необходимые для перехода в S-фазу. Неактивный pRb способствует развитию клеточного цикла через переход G1 / S и обеспечивает синтез ДНК. Циклин D1-CDK4 также делает возможным активацию комплекса циклин E-CDK2 за счет секвестрации белков, ингибирующих CDK семейства Cip / Kip, p21 и p27, что позволяет перейти в S-фазу.

Циклин D1-CDK4 также связывается с несколькими факторами транскрипции и ко-регуляторами транскрипции.

Независимые функции CDK

Независимо от CDK, циклин D1 связывается с ядерными рецепторами (включая рецептор эстрогена α, рецептор тироидного гормона, PPARγ и AR), чтобы регулировать пролиферацию, рост и дифференцировку клеток. Циклин D1 также связывается с гистоновыми ацетилазами и гистоновыми деацетилазами, чтобы регулировать гены пролиферации и дифференцировки клеток в фазе от ранней до средней фазы G1.

Синтез и разложение

Повышение уровней циклина D1 во время фазы G1 индуцируется митогенными факторами роста, главным образом, через Ras-опосредованные пути и гормоны. Эти Ras-опосредованные пути приводят к увеличению транскрипции циклина D1 и ингибируют его протеолиз и экспорт из ядра. Циклин D1 расщепляется протеасомой при фосфорилировании треонина 286 и последующем убиквитилировании через комплекс убиквитин-лигазы CRL4 -AMBRA1 E3 .

Клиническое значение

Дерегуляция при раке

Было показано, что сверхэкспрессия циклина D1 коррелирует с ранним началом рака и прогрессированием опухоли и может привести к онкогенезу за счет увеличения независимого от закрепления роста и ангиогенеза за счет продукции VEGF. Сверхэкспрессия циклина D1 также может подавлять экспрессию Fas, что приводит к повышению химиотерапевтической устойчивости и защите от апоптоза.

Обилие циклина D1 может быть вызвано различными типами дерегуляции, в том числе:

  • амплификация гена CCND1 / сверхэкспрессия циклина D1;
  • хромосомная транслокация гена CCND1;
  • мутации в мотиве деградации, распознаваемом убиквитинлигазой CRL4-AMBRA1 E3;
  • нарушение ядерного экспорта и протеолиза циклина D1;
  • индукция транскрипции онкогенными Ras, Src, ErbB2 и STAT;

Сверхэкспрессия циклина D1 коррелирует с более короткой выживаемостью больных раком и увеличением метастазов. Амплификация гена CCND1 присутствует в:

  • немелкоклеточный рак легких (30-46%)
  • плоскоклеточный рак головы и шеи (30-50%)
  • карциномы поджелудочной железы (25%)
  • рак мочевого пузыря (15%)
  • аденомы гипофиза (49-54%)
  • рак груди (13%)

Сверхэкспрессия циклина D1 сильно коррелирует с ER + раком молочной железы, а дерегуляция циклина D1 связана с устойчивостью к гормональной терапии при раке молочной железы. Сверхэкспрессия циклина D1b, изоформы, также присутствует при раке груди и простаты.

Хромосомная транслокация вокруг локуса гена циклина D1 часто наблюдается при B-клеточной лимфоме мантии. При лимфоме из клеток мантии циклин D1 перемещается к промотору IgH, что приводит к сверхэкспрессии циклина D1. Хромосомная транслокация локуса гена циклина D1 также наблюдается в 15-20% множественных миелом.

Терапевтическая мишень при раке

Циклин D1 и механизмы, которые он регулирует, могут стать терапевтической мишенью для противораковых препаратов:

Цель Методы торможения
Ингибирование циклина D1 Подавление трансляции мРНК циклина D1 через ингибиторы mTOR и активаторы RXR.
Индуцирование деградации циклина D1 Опосредованная ретиноидами деградация циклина D1 через протеолитический путь убиквитина; Фактор-1, индуцирующий дифференцировку (DIF-1), индуцировал убиквитин-зависимую деградацию; Подавление синтеза белка циклина D1
Стимулирование ядерного экспорта циклина D1 Ингибиторы гистондеацетилазы (HDACI) для индукции ядерного экспорта циклина D1
Ингибирование циклина D1-CDK4 / 6 Низкомолекулярные ингибиторы CDK

Взаимодействия

Циклин D1 взаимодействует с:

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение