CD19 - CD19
B-лимфоцитарный антиген CD19 , также известный как молекула CD19 ( C- блеск D ifferentiation 19 ), B-лимфоцитный поверхностный антиген B4 , T-клеточный поверхностный антиген Leu-12 и CVID3 - это трансмембранный белок, который у человека кодируется геном CD19. . У человека CD19 экспрессируется во всех клетках линии B. Вопреки некоторым ранним сомнениям, плазматические клетки человека действительно экспрессируют CD19, что подтверждается другими. CD19 играет две основные роли в человеческих В-клетках : с одной стороны, он действует как адаптерный белок для рекрутирования цитоплазматических сигнальных белков на мембрану; с другой стороны, он работает в комплексе CD19 / CD21, снижая порог сигнальных путей для В-клеточных рецепторов . Благодаря своему присутствию на всех В-клетках, он является биомаркером развития В-лимфоцитов, диагностики лимфомы и может использоваться в качестве мишени для иммунотерапии лейкемии .
Состав
В организме человека, CD19 кодируется 7,41 килобаз CD19 гена , расположенного на коротком плече хромосомы 16. Она содержит , по меньшей мере , пятнадцать экзонов , четыре , которые кодируют внеклеточный домен и девять , которые кодируют цитоплазматический домены, с общим количеством 556 аминокислот. Эксперименты показывают, что существует множество транскриптов мРНК ; однако только два были выделены in vivo .
CD19 представляет собой трансмембранный гликопротеин типа I размером 95 кДа в суперсемействе иммуноглобулинов ( IgSF ) с двумя внеклеточными Ig-подобными доменами из набора C2 и относительно большим цитоплазматическим хвостом из 240 аминокислот , который является высококонсервативным среди видов млекопитающих. Внеклеточные Ig-подобные домены C2-типа разделены потенциально несвязанным дисульфидом не-Ig-подобным доменом и сайтами присоединения N-связанных углеводов. Цитоплазматический хвост содержит по крайней мере девять остатков тирозина около С-конца . Было показано, что внутри этих остатков Y391, Y482 и Y513 важны для биологических функций CD19. Замена тирозина фенилаланином по Y482 и Y513 приводит к ингибированию фосфорилирования по другим тирозинам.
Выражение
CD19 широко экспрессируется на всех фазах развития В-клеток до терминальной дифференцировки в плазматические клетки. Во время В-клеточного лимфопоэза поверхностная экспрессия CD19 начинается во время перестройки гена иммуноглобулина (Ig) , которая совпадает во время фиксации B-линии гемопоэтическими стволовыми клетками . На протяжении всего развития поверхностная плотность CD19 строго регулируется. Экспрессия CD19 в зрелых В-клетках в три раза выше, чем в незрелых В-клетках. CD19 экспрессируется на всех нормальных, митоген-стимулированных и злокачественных В-клетках, за исключением плазматических клеток. Экспрессия CD19 поддерживается даже в клетках линии B, которые претерпевают неопластическую трансформацию . Из-за его повсеместного распространения на всех В-клетках он может функционировать как маркер В-клеток и мишень для иммунотерапии, нацеленной на неопластические лимфоциты .
Функция
Роль в развитии и выживании
Решения жить, размножаться , дифференцироваться или умирать постоянно принимаются во время развития В-клеток. Эти решения жестко регулируются посредством взаимодействий BCR и передачи сигналов. Присутствие функционального BCR необходимо во время антиген-зависимой дифференцировки и для продолжения выживания в периферической иммунной системе. Существенным для функциональности BCR является присутствие CD19. Эксперименты с использованием мышей с нокаутом CD19 показали, что CD19 важен для процессов дифференцировки B-клеток, включая образование B- клеток , зародышевого центра и маргинальной зоны (MZ). Анализ смешанных химер костного мозга предполагает, что до первоначального контакта с антигеном CD19 способствует выживанию наивных рециркулирующих В-клеток и увеличивает продолжительность жизни В-клеток в периферическом компартменте В-клеток in vivo. В конечном счете, экспрессия CD19 является неотъемлемой частью распространения BCR-индуцированных сигналов выживания и поддержания гомеостаза посредством тонической передачи сигналов.
BCR-независимый
Парный бокс-фактор транскрипции 5 ( PAX5 ) играет главную роль в дифференцировке В-клеток от про-В-клеток до зрелых В-клеток, точка, в которой экспрессия генов не B-линий постоянно блокируется. Частью дифференцировки B-клеток является контроль стабильности белка c-MYC и его стационарных уровней с помощью CD19, который действует как мишень PAX5 и нижестоящий эффектор оси PI3K-AKT-GSK3β . Передача сигналов CD19, независимо от функций BCR, увеличивает стабильность белка c-MYC. Используя подход потери функции, исследователи обнаружили снижение уровня MYC в В-клетках мышей с нокдауном CD19 . Передача сигналов CD19 включает привлечение и активацию фосфоинозитид-3-киназы (PI3K ), а затем активацию протеинкиназы B ( Akt ). Ось Akt-GSK3β необходима для активации MYC CD19 в BCR-отрицательных клетках, причем более высокие уровни активации Akt соответствуют более высоким уровням MYC. CD19 является важным BCR-независимым регулятором роста опухолей в В-клетках, управляемого MYC, поскольку ось CD19-MYC способствует размножению клеток in vitro и in vivo .
CD19 / CD21 комплекс
На поверхности клетки CD19 является доминирующим сигнальным компонентом мультимолекулярного комплекса, включая CD21 , рецептор комплемента, CD81, тетраспаниновый мембранный белок ( ТАРА-1 ) и CD225. Комплекс CD19 / CD21 возникает в результате связывания C3d с CD21; однако CD19 не требует CD21 для передачи сигнала . CD81, присоединенный к CD19, является частью тетраспаниновой сети , действует как шаперонный белок и обеспечивает сайты стыковки для молекул в различных путях передачи сигнала.
BCR-зависимый
Будучи соединенным с BCR, комплекс CD19 / CD21, связанный с комплексом антиген-комплемент, может снижать порог активации В-клеток. CD21, рецептор комплемента 2, может связывать фрагменты C3, которые ковалентно присоединены к гликоконъюгатам путем активации комплемента . Распознавание антигена системой комплемента позволяет комплексу CD19 / CD21 и связанным внутриклеточным сигнальным молекулам сшиваться с BCR. Это приводит к фосфорилированию цитоплазматического хвоста CD19 с помощью BCR-ассоциированных тирозинкиназ , что приводит к связыванию дополнительных киназ семейства Src , усилению передачи сигналов через BCR и привлечению PI3K. Локализация PI3K инициирует другой сигнальный путь, ведущий к активации Akt. Изменяющаяся экспрессия CD19 на поверхности клетки модулирует фосфорилирование тирозина и передачу сигналов киназы Akt и, в результате, передачу сигналов, опосредованных MHC класса II .
Активированная тирозинкиназа селезенки ( Syk ) приводит к фосфорилированию каркасного белка BLNK , который обеспечивает множество сайтов для фосфорилирования тирозина и привлекает SH2-содержащие ферменты и адаптерные белки, которые могут образовывать различные сигнальные комплексы с множеством белков. Таким образом, CD19 может модулировать порог активации В-клеток. Это важно во время первичного иммунного ответа, до созревания аффинности , усиления ответа низкоаффинных BCR на низкие концентрации антигена.
Взаимодействия
CD19 взаимодействует с:
В болезни
Аутоиммунитет и иммунодефицит
Мутации в CD19 связаны с тяжелыми синдромами иммунодефицита, характеризующимися сниженной выработкой антител . Кроме того, мутации в CD21 и CD81 также могут лежать в основе первичного иммунодефицита из-за их роли в образовании комплекса CD19 / CD21. Эти мутации могут привести к гипогаммаглобулинемии в результате плохой реакции на антиген и нарушения иммунологической памяти . Исследователи обнаружили изменения в составе популяции В-лимфоцитов и снижение количества переключенных В-клеток памяти с высоким потенциалом терминальной дифференцировки у пациентов с синдромом Дауна. CD19 также вовлечен в аутоиммунные заболевания , включая ревматоидный артрит и рассеянный склероз, и может быть полезной целью лечения.
Исследования на мышиной модели показывают, что дефицит CD19 может привести к гипореактивности к трансмембранным сигналам и слабому гуморальному ответу , зависящему от Т-клеток , что, в свою очередь, приводит к общему нарушению гуморального иммунного ответа. Кроме того, CD19 играет роль в модуляции экспрессии и передачи сигналов MHC класса II, на которые могут влиять мутации. В-клетки с дефицитом CD19 проявляют недостаток селективного роста; следовательно, CD19 редко отсутствует в неопластических В-клетках, так как он необходим для развития.
Рак
Поскольку CD19 является маркером В-клеток, этот белок использовался для диагностики рака, который возникает из-за этого типа клеток, в частности, В-клеточных лимфом , острого лимфобластного лейкоза ( ОЛЛ ) и хронического лимфоцитарного лейкоза ( ХЛЛ ). Большинство злокачественных новообразований В-клеток экспрессируют нормальный или высокий уровень CD19. Самые последние экспериментальные иммунотоксины против CD19 в стадии разработки с использованием широко распространенного присутствия CD19 на В-клетках с высокой степенью консервативности экспрессии в большинстве неопластических В-клеток, чтобы направить лечение конкретно на В-клеточный рак. Однако в настоящее время выясняется, что белок играет активную роль в стимулировании роста этих видов рака, что наиболее интригует за счет стабилизации концентраций онкобелка MYC. Это говорит о том, что CD19 и его передача сигналов ниже по течению могут быть более привлекательной терапевтической мишенью, чем предполагалось изначально.
Терапия, нацеленная на CD19, основанная на Т-клетках, которые экспрессируют CD19-специфические рецепторы химерного антигена ( CAR ), была использована для их противоопухолевых свойств у пациентов с CD19 + лимфомой и лейкемией, сначала против неходжкинской лимфомы (НХЛ), а затем против ХЛЛ в 2011 г. , а затем против ОЛЛ в 2013 году. Т-клетки CAR-19 представляют собой генетически модифицированные Т-клетки, которые экспрессируют на своей поверхности нацеливающий фрагмент, который придает специфичность рецепторам Т-клеток ( TCR ) по отношению к клеткам CD19 + . CD19 активирует сигнальный каскад TCR, который приводит к пролиферации, продукции цитокинов и, в конечном итоге, к лизису клеток -мишеней, которыми в данном случае являются В-клетки CD19 + . Т-клетки CAR-19 более эффективны, чем иммунотоксины против CD19, потому что они могут пролиферировать и оставаться в организме в течение более длительного периода времени. Это связано с предостережением, поскольку теперь CD19 - иммунный ускользание, облегченный вариантами сплайсинга, точечными мутациями и переключением клонов, может стать основной формой терапевтической резистентности для пациентов с ОЛЛ.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Голдсби, Ричард А .; Киндт, Томас Дж .; Осборн, Барбара А. (2006). Кубы Иммунология . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-8590-3.
- Исикава Х., Цуяма Н., Махмуд М.С., Фуджи Р., Абрун С., Лю С., Ли Ф.Дж., Кавано М.М. (март 2002 г.). «Экспрессия CD19 и ингибирование роста опухолей при множественной миеломе человека». Лейкемия и лимфома . 43 (3): 613–6. DOI : 10.1080 / 10428190290012146 . PMID 12002767 . S2CID 20765908 .
- Чжоу Л.Дж., Орд, округ Колумбия, Омори С.А., Теддер Т.Ф. (1992). «Структура генов, кодирующих антиген CD19 В-лимфоцитов человека и мыши». Иммуногенетика . 35 (2): 102–11. DOI : 10.1007 / BF00189519 . PMID 1370948 . S2CID 7182703 .
- Картер Р. Х., Fearon DT (апрель 1992 г.). «CD19: снижение порога стимуляции антигенных рецепторов В-лимфоцитов». Наука . 256 (5053): 105–7. Bibcode : 1992Sci ... 256..105C . DOI : 10.1126 / science.1373518 . PMID 1373518 .
- Козмик З., Ван С., Дёрфлер П., Адамс Б., Басслингер М. (июнь 1992 г.). «Промотор гена CD19 является мишенью для B-клеточного фактора транскрипции BSAP» . Молекулярная и клеточная биология . 12 (6): 2662–72. DOI : 10.1128 / mcb.12.6.2662 . PMC 364460 . PMID 1375324 .
- Брэдбери Л. Е., Канзас Г. С., Леви С., Эванс Р. Л., Теддер Т. Ф. (ноябрь 1992 г.). «Комплекс передачи сигнала CD19 / CD21 В-лимфоцитов человека включает мишень молекул антипролиферативного антитела-1 и Leu-13». Журнал иммунологии . 149 (9): 2841–50. PMID 1383329 .
- Мацумото А.К., Копицки-Бурд Дж., Картер Р.Х., Тувсон Д.А., Теддер Т.Ф., Fearon DT (январь 1991 г.). «Пересечение комплемента и иммунной системы: комплекс передачи сигнала B-лимфоцит-содержащего рецептора комплемента типа 2 и CD19» . Журнал экспериментальной медицины . 173 (1): 55–64. DOI : 10,1084 / jem.173.1.55 . PMC 2118751 . PMID 1702139 .
- Чжоу Л.Дж., Орд, округ Колумбия, Хьюз А.Л., Теддер Т.Ф. (август 1991 г.). «Структура и доменная организация антигена CD19 В-лимфоцитов человека, мыши и морской свинки. Сохранение обширного цитоплазматического домена». Журнал иммунологии . 147 (4): 1424–32. PMID 1714482 .
- Стаменкович I, Семя B (сентябрь 1988 г.). «CD19, самый ранний дифференцирующий антиген линии B-клеток, несет три внеклеточных иммуноглобулиноподобных домена и цитоплазматический хвост, связанный с вирусом Эпштейна-Барра» . Журнал экспериментальной медицины . 168 (3): 1205–10. DOI : 10.1084 / jem.168.3.1205 . PMC 2189043 . PMID 2459292 .
- Ord DC, Edelhoff S, Dushkin H, Zhou LJ, Beier DR, Disteche C, Tedder TF (1994). «CD19 отображается в области сохранения между хромосомой 16 человека и хромосомой 7 мыши». Иммуногенетика . 39 (5): 322–8. DOI : 10.1007 / BF00189228 . PMID 7513297 . S2CID 9336224 .
- Венг В.К., Джарвис Л., Лебьен Т.В. (декабрь 1994 г.). «Передача сигналов через CD19 активирует путь Vav / митоген-активируемой протеинкиназы и индуцирует образование комплекса CD19 / Vav / фосфатидилинозитол-3-киназа в предшественниках В-клеток человека» . Журнал биологической химии . 269 (51): 32514–21. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 31664-8 . PMID 7528218 .
- Myers DE, Jun X, Waddick KG, Forsyth C, Chelstrom LM, Gunther RL, Tumer NE, Bolen J, Uckun FM (октябрь 1995 г.). «Связанный с мембраной комплекс CD19-LYN является эндогенным р53-независимым и Bc1-2-независимым регулятором апоптоза в клетках лимфомы B-линии человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (21): 9575–9. Bibcode : 1995PNAS ... 92.9575M . DOI : 10.1073 / pnas.92.21.9575 . PMC 40844 . PMID 7568175 .
- Чалупни, Нью-Джерси, Аруффо, Эссельстин, Дж. М., Чан П. Я., Баджорат Дж., Блейк Дж., Гиллиланд Л. К., Ледбеттер Дж. А., Теппер М. А. (октябрь 1995 г.). «Специфическое связывание Fyn и фосфатидилинозитол-3-киназы с гликопротеином CD19 на поверхности В-клеток через их 2-домены гомологии src». Европейский журнал иммунологии . 25 (10): 2978–84. DOI : 10.1002 / eji.1830251040 . PMID 7589101 . S2CID 9310907 .
- Тускано Дж. М., Энгель П., Теддер Т. Ф., Агарвал А., Керл Дж. Х. (июнь 1996 г.). «Участие киназы p72syk, киназы p53 / 56lyn и киназы фосфатидилинозитол-3 в передаче сигнала через человеческий антиген B-лимфоцитов CD22». Европейский журнал иммунологии . 26 (6): 1246–52. DOI : 10.1002 / eji.1830260610 . PMID 8647200 . S2CID 29471624 .
- Картер Р. Х., Дуди Г. М., Болен Дж. Б., Фирон Д. Т. (апрель 1997 г.). «Мембранное IgM-индуцированное фосфорилирование CD19 тирозином требует домена CD19, который опосредует ассоциацию с компонентами рецепторного комплекса B-клеточного антигена». Журнал иммунологии . 158 (7): 3062–9. PMID 9120258 .
- Хассон Х., Мограби Б., Шмид-Антомарчи Х., Фишер С., Росси Б. (май 1997 г.). «Стимуляция CSF-1 вызывает образование мультибелкового комплекса, включающего рецептор CSF-1, c-Cbl, PI 3-киназу, Crk-II и Grb2» . Онкоген . 14 (19): 2331–8. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201074 . PMID 9178909 .
- Хайн А.А., Фиртель М., Лингвуд Калифорния (август 1998 г.). «CD77-зависимый ретроградный транспорт CD19 к ядерной мембране: функциональная взаимосвязь между CD77 и CD19 во время апоптоза В-клеток зародышевого центра». Журнал клеточной физиологии . 176 (2): 281–92. DOI : 10.1002 / (SICI) 1097-4652 (199808) 176: 2 <281 :: AID-JCP6> 3.0.CO; 2-K . PMID 9648915 .
- Тунберг У., Гидлоф Ч., Бангхаген М., Сэлльстрём Дж. Ф., Сундстрём Ч., Тёттерман Т. (1998). «Полиморфизм длины рестрикционного фрагмента полимеразной цепной реакции HpaII в гене CD19 человека на 16p11». Человеческая наследственность . 48 (4): 230–1. DOI : 10.1159 / 000022806 . PMID 9694255 . S2CID 32699676 .
- Хорват Г., Серру В., Клей Д., Биллард М., Буше С., Рубинштейн Е. (ноябрь 1998 г.). «CD19 связан с интегрином-ассоциированными тетраспанами CD9, CD81 и CD82» . Журнал биологической химии . 273 (46): 30537–43. DOI : 10.1074 / jbc.273.46.30537 . PMID 9804823 .
- Buhl AM, Cambier JC (апрель 1999 г.). «Фосфорилирование CD19 Y484 и Y515 и связанная активация фосфатидилинозитол-3-киназы необходимы для опосредованной рецептором В-клетки активации тирозинкиназы Брутона». Журнал иммунологии . 162 (8): 4438–46. PMID 10201980 .
внешние ссылки
- Таблица антигенов CD мыши
- Таблица антигенов CD человека
- Расположение генома человека CD19 и страница сведений о гене CD19 в браузере генома UCSC .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .