CD44 - CD44
Антиген CD44 является клетка -поверхностью гликопротеин участвует в межклеточных взаимодействий, клеточной адгезии и миграции. В организме человека антиген CD44 кодируются CD44 геном на хромосоме 11. CD44 был передан в качестве (самонаведения HCAM молекулы клеточной адгезии ), Pgp-1 (фагоцитарный гликопротеин -1), Гермес антиген, лимфоцит рецептор самонаведения, ECM-III , и HUTCH-1.
Распределение тканей и изоформы
CD44 экспрессируется в большом количестве типов клеток млекопитающих. Стандартная изоформа , обозначенная как CD44, включающая экзоны 1–5 и 16–20, экспрессируется в большинстве типов клеток. Варианты сплайсинга CD44, содержащие вариабельные экзоны, обозначены как CD44v. Некоторые эпителиальные клетки также экспрессируют более крупную изоформу (CD44E), которая включает экзоны v8-10.
Функция
CD44 участвует в широком спектре клеточных функций, включая активацию лимфоцитов , рециркуляцию и самонаведение, гематопоэз и метастазирование опухоли .
CD44 является рецептором гиалуроновой кислоты и может также взаимодействовать с другими лигандами , такими как остеопонтин , коллагены и матриксные металлопротеиназы (ММП). Функция CD44 контролируется его посттрансляционными модификациями. Одна из критических модификаций включает дискретное сиалофукозилирование, превращающее селектин-связывающую гликоформу CD44, называемую HCELL (от Hematopoietic Cell E-selectin / L-selectin Ligand). (см. ниже)
Транскрипты этого гена подвергаются сложному альтернативному сплайсингу , в результате которого образуется множество функционально различных изоформ ; однако полноразмерный характер некоторых из этих вариантов не установлен. Альтернативный сплайсинг является основой структурного и функционального разнообразия этого белка и может быть связан с метастазированием опухоли. Варианты сплайсинга CD44 на раковых клетках толстой кишки демонстрируют сиалофукозилированные гликоформы HCELL, которые служат лигандами P-, L- и E-селектина и рецепторами фибрина, но не фибриногена, в условиях гемодинамического потока, имеющих отношение к процессу метастазирования рака.
Транскрипция гена CD44, по крайней мере, частично активируется передачей сигналов бета-катенином и Wnt (также связанной с развитием опухоли).
HCELL
Гликоформа HCELL была первоначально обнаружена на гемопоэтических стволовых клетках человека и лейкозных бластах, а затем была идентифицирована на раковых клетках. HCELL функционирует как « рецептор самонаведения в кости », направляя миграцию гемопоэтических стволовых клеток человека и мезенхимальных стволовых клеток в костный мозг. Ex vivo гликановая инженерия поверхности живых клеток была использована для усиления экспрессии HCELL на любой клетке, которая экспрессирует CD44. Гликозилирование CD44 также напрямую контролирует его способность связываться с фибрином и иммобилизованным фибриногеном.
Клиническое значение
Белок является определяющим фактором индийской системы групп крови .
- CD44, наряду с CD25 , используется для отслеживания раннего развития Т-клеток в тимусе .
- Экспрессия CD44 является индикативным маркером Т-клеток эффекторной памяти. Пролиферацию (активацию) клеток памяти также можно анализировать in vitro с помощью химической маркировки CFSE .
Кроме того, вариации CD44 являются маркерами клеточной поверхности некоторых стволовых клеток рака груди и простаты . В исследованиях рака молочной железы экспрессия CD44 + / CD24- обычно используется в качестве маркера ОСК молочной железы и используется для сортировки клеток рака молочной железы в популяцию, обогащенную клетками со стволовыми характеристиками, и рассматривается как индикатор увеличения времени выживания в эпителиальном слое. пациенты с раком яичников .
Клетки эндометрия у женщин с эндометриозом демонстрируют повышенную экспрессию вариантов сплайсинга CD44 и повышенную адгезию к клеткам брюшины.
Изоформы варианта CD44 также имеют отношение к прогрессированию плоскоклеточного рака головы и шеи .
Моноклональные антитела против вариантов CD44 включают биватузумаб для v6.
CD44 при раке
CD44 является многоукладность и многофункциональная молекула клеточной поверхности участвует в клеточной пролиферации , дифференцировки клеток , миграции клеток , ангиогенеза , презентация цитокинов , хемокинов и факторов роста на соответствующие рецепторы , и стыковка протеаз на клеточной мембране , а также в передаче сигналов для выживания клеток . Все эти биологические свойства необходимы для физиологической активности нормальных клеток, но они также связаны с патологической активностью раковых клеток . Эксперименты на животных показали, что нацеливание на CD44 с помощью антител , антисмысловых олигонуклеотидов и CD44-растворимых белков заметно снижает злокачественную активность различных новообразований , подчеркивая терапевтический потенциал анти-CD44 агентов.
Высокие уровни молекулы адгезии CD44 на лейкозных клетках необходимы для возникновения лейкемии. Более того, поскольку альтернативный сплайсинг и посттрансляционные модификации генерируют множество различных последовательностей CD44, включая, возможно, опухолеспецифические последовательности, получение опухолеспецифических агентов против CD44 может быть реалистичным терапевтическим подходом.
Во многих случаях рака ( за исключением рака почек и неходжкинских лимфом ) высокий уровень экспрессии CD44 не всегда связан с неблагоприятным исходом. Напротив, при некоторых новообразованиях повышенная регуляция CD44 связана с благоприятным исходом. Это верно для рака простаты , где вариант транскрипции CD44v5 (включает пятый экзон «v5») связан с лучшим прогнозом (увеличенное время до рецидива после операции). При раке простаты исключение экзона v5 посредством альтернативного сплайсинга было связано с присутствием РНК-связывающего белка KHDRBS1 и включалось в присутствие повышенной экспрессии YTHDC1 или метадгерина .
В других случаях разные исследовательские группы, анализирующие одно и то же неопластическое заболевание, приходили к противоречивым выводам относительно корреляции между экспрессией CD44 и прогнозом заболевания, возможно, из-за различий в методологии. Эти проблемы необходимо решить до того, как применять терапию анти-CD44 для лечения рака человека.
Взаимодействия
CD44 взаимодействует с:
- ARHGEF1 ,
- Эзрин , через PIP2 ,
- Рецептор эпидермального фактора роста (гиалуронозависимый),
- Фибрин и иммобилизованный фибриноген ,
- Фибронектин ,
- FYN ,
- Гиалуронан ,
- Lck ,
- Остеопонтин
- Селектинов и
- Src .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Sackstein R (июль 2011 г.). «Биология CD44 и HCELL в гематопоэзе:« 2 шага обходного пути »и другие новые перспективы» . Текущее мнение в гематологии . 18 (4): 239–48. DOI : 10.1097 / MOH.0b013e3283476140 . PMC 3145154 . PMID 21546828 .
- Sackstein R (июль 2009 г.). «Стереозамещение, запрограммированное гликозилтрансферазой (GPS), для создания HCELL: разработка плана миграции клеток» . Иммунологические обзоры . 230 (1): 51–74. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2009.00792.x . PMC 4306344 . PMID 19594629 .
- Sackstein R (май 2004 г.). «Костный мозг сродни коже: HCELL и биология самонаведения гемопоэтических стволовых клеток» . Журнал следственной дерматологии . 122 (5): 1061–9. DOI : 10.1111 / j.0022-202X.2004.09301.x . PMID 15140204 .
- Константопулос К., Томас С.Н. (2009). «Раковые клетки в пути: сосудистые взаимодействия опухолевых клеток». Ежегодный обзор биомедицинской инженерии . 11 : 177–202. DOI : 10,1146 / annurev-Bioeng-061008-124949 . PMID 19413512 .
- Günthert U (1994). «CD44: множество изоформ с различными функциями». Адгезия в поиске и дифференцировке лейкоцитов (PDF) . Актуальные темы микробиологии и иммунологии . 184 . С. 47–63. DOI : 10.1007 / 978-3-642-78253-4_4 . ISBN 978-3-642-78255-8. PMID 7508842 .
- Ясуда М., Накано К., Ясумото К., Танака Ю. (2003). «CD44: функциональное значение для воспаления и злокачественных новообразований». Гистология и гистопатология . 17 (3): 945–50. PMID 12168806 .
- Sun CX, Робб В.А., Гутманн Д.Х. (ноябрь 2002 г.). «Подавители опухолей Protein 4.1: контроль FERM над регуляцией роста» . Журнал клеточной науки . 115 (Pt 21): 3991–4000. DOI : 10,1242 / jcs.00094 . PMID 12356905 .
- Понта Х., Шерман Л., Херрлих ПА (январь 2003 г.). «CD44: от молекул адгезии до сигнальных регуляторов». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология . 4 (1): 33–45. DOI : 10.1038 / nrm1004 . PMID 12511867 . S2CID 19495756 .
- Мартин Т.А., Харрисон Дж., Мансель Р. Э., Цзян РГ (май 2003 г.). «Роль комплекса CD44 / эзрин в метастазировании рака». Критические обзоры в онкологии / гематологии . 46 (2): 165–86. DOI : 10.1016 / S1040-8428 (02) 00172-5 . PMID 12711360 .
внешние ссылки
- Система индийской группы крови на BGMUT Группа крови Антиген Gene Мутация базы данных в NCBI , NIH
- Статьи на IHOP .
- Расположение генома человека CD44 и страница сведений о гене CD44 в браузере генома UCSC .