цГМФ-специфическая фосфодиэстераза 5 типа - cGMP-specific phosphodiesterase type 5

PDE5A
Фосфодиэстераза-5.png
Доступные конструкции
PDB Ортолог поиск: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы PDE5A , CGB-PDE, CN5A, PDE5, фосфодиэстераза 5A
Внешние идентификаторы OMIM : 603310 MGI : 2651499 HomoloGene : 842 GeneCards : PDE5A
Номер ЕС 3.1.4.35
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_033437
NM_001083
NM_033430

NM_153422

RefSeq (белок)

NP_001074
NP_236914
NP_246273

NP_700471

Расположение (UCSC) Chr 4: 119.49 - 119.63 Мб Chr 3: 122,73 - 122,86 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши


циклическая гуанозинмонофосфат-специфическая фосфодиэстераза типа 5 представляет собой фермент ( EC 3.1.4.17 ) из класса фосфодиэстераз . Он обнаруживается в различных тканях, в первую очередь в пещеристом теле и сетчатке . Также недавно было обнаружено, что он играет жизненно важную роль в сердечно-сосудистой системе.

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) изоферментов , найденный в нескольких тканях , включая стержень и конус фоторецепторных клеток сетчатки, принадлежат к большому семейству циклических нуклеотидов ФДЭ , которые катализируют цАМФ и цГМФ гидролиз.

Интерес к PDE как молекулярным мишеням действия лекарств вырос с разработкой изофермент-селективных ингибиторов PDE, которые предлагают эффективное ингибирование выбранных изоферментов без побочных эффектов, присущих неселективным ингибиторам, таким как теофиллин .

Силденафил , варденафил , тадалафил и аванафил являются ингибиторами ФДЭ5, которые значительно более эффективны и селективны, чем запринаст и другие ранние ингибиторы ФДЭ5.

Действие ФДЭ5

PDE5 - это фермент, который принимает цГМФ и расщепляет его. Силденафил, варденафил и тадалафил являются ингибиторами этого фермента, которые связываются с каталитическим сайтом PDE5. Оба ингибитора связываются с высокой аффинностью и специфичностью, а связывание цГМФ с аллостерическими сайтами стимулирует связывание ингибиторов PDE5 на каталитическом сайте. Кинетика связывания ингибитора и ингибирования катализа подразумевает существование двух конформеров PDE5 , а результаты нативного гель-электрофореза показывают, что PDE5 существует в двух явно различных конформациях, т.е. расширенном конформере и более компактном конформере.

Активность PDE5 модулируется быстро обратимым окислительно-восстановительным переключателем. Химическое восстановление PDE5 снимает аутоингибирование функций ферментов ; аллостерическая cGMP-связывающая активность увеличивается в 10 раз, а каталитическая активность увеличивается в ~ 3 раза. Редокс-эффект на связывание аллостерического цГМФ происходит в изолированном регуляторном домене. Изменение в состоянии восстановления PDE5 или изолированного регуляторного домена связано с очевидным конформационным изменением, аналогичным тому, которое вызывается фосфорилированием .

Распределение ФДЭ5 в тканях

PDE5 экспрессируется в клетках толстой кишки человека и в ткани кишечника, и его активность регулируется внутриклеточными уровнями цГМФ в этих клетках, которые повышаются при активации GCC. Предположительно это происходит за счет связывания цГМФ с доменами GAF на N-конце PDE5, что приводит к аллостерической активации фермента.

Механизм действия E4021 как на неактивированные, так и на активированные формы стержневой PDE6, поскольку оба состояния имеют отношение к пониманию того, как селективные ингибиторы PDE5 могут изменять пути передачи сигнала в фоторецепторных клетках. Селективные ингибиторы PDE5 могут хорошо отличать PDE5 от большинства других изоформ PDE.

Помимо гладкой мускулатуры пещеристого тела человека, PDE5 также обнаруживается в более низких концентрациях в других тканях, включая тромбоциты, сосудистые и висцеральные гладкие мышцы и скелетные мышцы . Ингибирование PDE5 в этих тканях силденафилом может быть основой повышенной антиагрегационной активности тромбоцитов оксида азота, наблюдаемой in vitro, ингибирования образования тромбоцитов in vivo и периферической артериально-венозной дилатации in vivo.

Иммуногистология показала, что PDE5 локализуется в клетках сердца на z-диске саркомера, но также может быть обнаружена в диффузных количествах в цитозоле. Повышенная экспрессия PDE5 также была измерена при гипертрофическом заболевании и была связана с окислительным стрессом, а ингибирование PDE5 показало положительные эффекты при сердечной недостаточности. В эксперименте было обнаружено, что сверхэкспрессия PDE5 способствует ухудшению патологического ремоделирования после того, как кардиомиоциты мыши пережили инфаркт миокарда. Роль ФДЭ5 при сердечной недостаточности и лечении сердца с использованием ингибиторов ФДЭ5 была основным направлением как лабораторных, так и клинических исследований.

Препараты, ингибирующие ФДЭ5

В настоящее время существует четыре препарата для пероральной эректильной дисфункции (ЭД): Виагра ( силденафил ) от Pfizer , Левитра ( варденафил ) от Bayer Pharmaceutical и Glaxo-Smith-Kline-Beecham / Schering Plough , Сиалис ( тадалафил ) от Lilly - ICOS и Stendra ( аванафил ) от Auxilium Pharmaceuticals.

Для всех практических целей эти препараты, включая Виагру, Левитру и Сиалис, являются пероральными препаратами первой линии для мужчин с эректильной дисфункцией. В определенных обстоятельствах, когда мужчины молоды, сопутствующие заболевания не обнаружены, а лабораторные анализы нормальны, следует искать первопричину их эректильной дисфункции до начала лечения, поскольку процесс заболевания может быть более серьезным, чем сам ЭД. В некоторых случаях лечение основной причины может устранить сексуальную дисфункцию .

С особой осторожностью следует назначать ингибиторы ФДЭ5 при эректильной дисфункции пациентам, получающим ингибиторы протеаз , в том числе Реатаз . Ожидается, что совместное введение ингибитора протеазы с ингибитором PDE5 существенно увеличит концентрацию ингибитора PDE5 и может привести к увеличению побочных эффектов, связанных с ингибитором PDE5, включая гипотензию , визуальные изменения и приапизм .

Препараты, ингибирующие ФДЭ5, очень эффективны. Препараты с ингибиторами ФДЭ5 работают у мужчин независимо от того, почему у них эректильная дисфункция, включая сосудистые заболевания , нервные проблемы и даже психологические причины. Препараты, ингибирующие ФДЭ5, могут вызывать ряд незначительных побочных эффектов , включая головную боль , головокружение, головокружение , приливы крови, заложенность носа и изменения зрения . В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило дополнительное руководство по правилам, связанным с производством и упаковкой cGMP.

Силденафил

Большой пакет поддельной Виагры

Силденафил (продаваемый как Виагра) был первым ингибитором ФДЭ5 на рынке. Первоначально созданный для лечения высокого кровяного давления в 1989 году, было обнаружено, что он имеет вторичное применение в качестве эффективного ингибитора ФДЭ5, что позволяет мужчинам, которые его используют, получить более сильную эрекцию после возбуждения. FDA одобрило Виагру 27 марта 1998 года. Обнаруженный компанией Pfizer силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), которая отвечает за деградацию цГМФ в пещеристом теле полового члена. Это означает, что когда в организме присутствует силденафил, нормальная сексуальная стимуляция приводит к повышению уровня цГМФ в пещеристом теле, что приводит к лучшей эрекции. Без сексуальной стимуляции и без активации системы NO / cGMP силденафил не должен вызывать эрекцию.

Исследования in vitro показали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ5. Его влияние на PDE5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы (в 10 раз для PDE6,> 80 раз для PDE1,> 700 раз для PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11). Приблизительно 4000-кратная селективность для PDE5 по сравнению с PDE3 важна, потому что PDE3 участвует в контроле сердечной сократимости. Силденафил лишь примерно в 10 раз эффективнее в отношении PDE5 по сравнению с PDE6, ферментом, обнаруженным в сетчатке, который участвует в пути фототрансдукции сетчатки . Считается, что эта более низкая селективность является причиной аномалий, связанных с цветовым зрением, наблюдаемых при более высоких дозах или уровнях в плазме.

Варденафил

Варденафил (продаваемый как Левитра, Стаксин и Виванза) был вторым пероральным ингибитором ФДЭ-5 для лечения эректильной дисфункции, одобренным FDA в августе 2003 года.

Тадалафил

Тадалафил (продаваемый как Сиалис) представляет собой ингибитор ФДЭ5, который, помимо применения при эректильной дисфункции, также используется для лечения легочной артериальной гипертензии. Его период полураспада больше, чем у силденафила - 17,5 часов, что позволяет принимать его один раз в день. Тадалафил «ежедневно» (5 мг) также применяется для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией тадалафил улучшает симптомы, а также замедляет прогрессирующее ухудшение одышки, наблюдаемое в этом состоянии. Исследования показали, что тадалафил более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ6, чем силденафил или варденафил.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки