Раковый синдром - Cancer syndrome

Семейный аденоматозный полипоз - это онкологический синдром, при котором в толстой кишке встречаются от сотен до тысяч доброкачественных аденом .

Синдром рака , или синдром рака семьи , генетическое заболевание , при котором наследуется генетические мутации в одном или нескольких генов предрасполагает пострадавших лиц к развитию рака и может также вызвать раннее наступление этих видов рака. Раковые синдромы часто показывают не только высокий риск развития рака на протяжении всей жизни , но и развитие множественных независимых первичных опухолей.

Многие из этих синдромов вызваны мутациями в генах-супрессорах опухолей , генах, которые участвуют в защите клетки от превращения в злокачественную опухоль. Другие гены, которые могут быть затронуты, - это гены репарации ДНК , онкогены и гены, участвующие в производстве кровеносных сосудов ( ангиогенез ). Распространенными примерами наследственных онкологических синдромов являются наследственный синдром рака груди и яичников и наследственный неполипозный рак толстой кишки (синдром Линча).

Фон

Синдромы наследственного рака лежат в основе от 5 до 10% всех видов рака, и существует более 50 идентифицируемых наследственных форм рака. Научное понимание синдромов предрасположенности к раку активно расширяется: обнаруживаются дополнительные синдромы, лежащая в основе биология становится более ясной, а генетическое тестирование улучшает обнаружение, лечение и профилактику онкологических синдромов. Учитывая распространенность рака груди и толстой кишки, наиболее широко известные синдромы включают наследственный синдром рака груди и яичников и наследственный неполипозный рак толстой кишки (синдром Линча).

Некоторые редкие виды рака тесно связаны с синдромами наследственной предрасположенности к раку. При карциноме коры надпочечников следует рассмотреть возможность генетического тестирования ; карциноидные опухоли ; диффузный рак желудка ; маточная труба / первичный рак брюшины ; лейомиосаркома ; медуллярный рак щитовидной железы ; параганглиома / феохромоцитома; почечно-клеточная карцинома хромофобной, гибридной онкоцитарной или гистологической онкоцитомы ; сальная карцинома ; и опухоли полового канатика с кольцевыми канальцами. Врачи первичной медико-санитарной помощи могут выявить людей, подверженных риску наследственного онкологического синдрома.

Генетика рака

Пример родословной карты аутосомно-доминантного наследования. Таким образом наследуются многие синдромы рака.

Реже синдромы рака передаются по аутосомно-рецессивному типу. В этом примере родословной единственный человек, у которого будет повышенный риск рака, - это гомозиготный рецессивный самец во втором поколении; хотя есть много носителей гена.

Две копии каждого гена присутствуют во всех клетках тела, и каждая из них называется аллелем . Большинство онкологических синдромов передаются по менделевскому аутосомно-доминантному типу. В этих случаях должен присутствовать только один дефектный аллель, чтобы человек имел предрасположенность к раку. Лица с одним нормальным аллелем и одним ошибочным аллелем называются гетерозиготными . Гетерозиготный человек и человек с двумя нормальными аллелями ( гомозиготный ) будут иметь 50% шанс произвести на свет больного ребенка. Мутация унаследованного гена известна как мутация зародышевой линии, а дальнейшая мутация нормального аллеля приводит к развитию рака. Это известно как гипотеза двух ударов Кнудсона, согласно которой первое попадание гена является унаследованной мутацией, а второе попадание происходит в более позднем возрасте. Поскольку необходимо мутировать только один аллель (по сравнению с обоими в так называемых «спорадических формах рака»), индивидуум имеет более высокий шанс развития рака, чем население в целом.

Реже синдромы могут передаваться по аутосомно-рецессивному признаку. Оба аллеля гена должны быть мутированы при аутосомно-рецессивных заболеваниях, чтобы человек имел предрасположенность к раку. Человек с двумя рецессивными аллелями известен как гомозиготный рецессивный . У обоих родителей должен быть хотя бы один дефектный аллель, чтобы ребенок был гомозиготным рецессивным. Если у обоих родителей есть один мутантный аллель и один нормальный аллель ( гетерозиготный ), то вероятность рождения гомозиготного рецессивного ребенка (с предрасположенностью) у них составляет 25%, вероятность рождения гетерозиготного ребенка (носитель дефектного гена) - 50% и вероятность рождения дефектного гена - 25%. шанс рождения ребенка с двумя нормальными аллелями.

Примеры аутосомно - доминантных синдромы рака являются аутоиммунным лимфопролиферативным синдром (Канал-Смит синдром), синдром Беквита-Видеман (хотя 85% случаев спорадические), синдром Бирт-Хогг-Dubé , синдром Карни , семейная хордома , Коуденный синдром , диспластические невусы синдрома с семейной меланомой , САП , наследственный синдром рака молочной железы-яичники , наследственная диффузный рак желудка (HDGC), наследственный неполипозный колоректальный рак (синдром Линча), синдром Хауэл-Эванс рака пищевода с кератодермия , синдром ювенильного полипоза , Ли-Фраумени синдром , множественная эндокринная неоплазия 1/2 типа, множественный остеохондроматоз , нейрофиброматоз 1/2 типа, синдром невоидной базальноклеточной карциномы ( синдром Горлина), синдром Пейтца-Егерса , семейный рак простаты , наследственный лейомиоматоз почечно-клеточного рака (LRCC), наследственный папиллярный почечный клеточный рак , наследственный параганглиома- феохромоцитомный синдром, ретинобластома , туберозный склероз , фон H болезнь Иппеля – Линдау и опухоль Вильма .

Примеры аутосомно - рецессивных синдромы рака являются атаксия-телеангиэктазия , синдром Блума , анемия Фанкони , MUTYH-ассоциированного полипоз, синдром Rothmund-Томсон , синдром Вернера и пигментной ксеродермы .

Примеры

Хотя синдромы рака демонстрируют повышенный риск рака, риск варьируется. Для некоторых из этих заболеваний рак не является их основным признаком.

Анемия Фанкони

Анемия Фанкони - это заболевание с широким клиническим спектром, включая: раннее начало и повышенный риск рака; недостаточность костного мозга ; и врожденные аномалии . Наиболее заметные проявления этого расстройства связаны с кроветворением (производство крови костным мозгом ); к ним относятся апластическая анемия , миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз . Печеночные опухоли и плоскоклеточный рак по пищеводу , ротоглотка и язычок являются солидными опухолями , обычно связанными с FA. Врожденные аномалии включают: аномалии скелета (особенно те, которые затрагивают руки), пятна кофе с молоком и гипопигментацию . На сегодняшний день известны гены, вызывающие FA: FANCA , FANCB , FANCC , FANCD2 , FANCE , FANCF , FANCG , FANCI , FANCJ , FANCL , FANCM , FANCN , FANCO , FANCP и BRCA2 (ранее известный как FANCD1). Наследование этого синдрома в основном аутосомно-рецессивное , но FANCB может быть унаследован от материнской или отцовской х-хромосомы ( х-сцепленное рецессивное наследование ). Путь FA участвует в репарации ДНК, когда две цепи ДНК неправильно соединены вместе ( межцепочечные сшивки ). Многие пути координируются путем FA, включая эксцизионную репарацию нуклеотидов , синтез трансмиссии и гомологичную рекомбинацию .

Семейный аденоматозный полипоз

Семейный аденоматозный полипоз (FAP) - это аутосомно-доминантный синдром, который значительно увеличивает риск колоректального рака . Этим заболеванием страдает около 1 человека из 8000, и у него примерно 100% пенетрантность . У человека с этим заболеванием будут сотни и тысячи доброкачественных аденом по всей толстой кишке , которые в большинстве случаев прогрессируют до рака. Другие опухоли с повышенной частотой включают; остеомы , аденомы и карциномы надпочечников , опухоли щитовидной железы и десмоидные опухоли . Причина этого нарушения - мутировавший ген APC , который участвует в регуляции β-катенина . Неисправный APC заставляет β-катенин накапливаться в клетках и активировать факторы транскрипции, участвующие в пролиферации , миграции , дифференцировке и апоптозе клеток (запрограммированной гибели клеток).

Наследственный рак груди и яичников

Наследственный синдром рака молочной железы-яичники является аутосомно - доминантным генетическим нарушением , вызванным генетическими мутациями этих генов BRCA1 и BRCA2 генов. У женщин это заболевание в первую очередь увеличивает риск рака груди и яичников , но также увеличивает риск рака маточной трубы и папиллярно-серозного рака брюшины. У мужчин повышен риск рака простаты . Другие виды рака, которые непоследовательно связаны с этим синдромом являются рак поджелудочной железы , мужской рак молочной железы , рак толстой кишки и рака матки и шейки матки . Генетические мутации составляют примерно 7% и 14% рака груди и яичников соответственно, а BRCA1 и BRCA2 составляют 80% этих случаев. BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухолей, участвующими в поддержании и восстановлении ДНК, что, в свою очередь, приводит к нестабильности генома. Мутации в этих генах приводят к дальнейшему повреждению ДНК, что может привести к раку.

Наследственный неполипозный рак толстой кишки

Наследственный неполипозный рак толстой кишки , также известный как синдром Линча, является аутосомно-доминантным раковым синдромом, который увеличивает риск колоректального рака. Это вызвано генетическими мутациями в генах восстановления несоответствия ДНК (MMR), особенно в MLH1 , MSH2 , MSH6 и PMS2 . Помимо колоректального рака, частота многих других видов рака увеличивается. Это включает; рак эндометрия , рак желудка , рак яичников , рак тонкой кишки и рак поджелудочной железы . Наследственный неполипозный рак толстой кишки также связан с ранним началом колоректального рака. Гены MMR участвуют в восстановлении ДНК, когда основания на каждой цепи ДНК не совпадают. Дефектные гены MMR допускают непрерывные инсерционные и делеционные мутации в областях ДНК, известных как микросателлиты . Эти короткие повторяющиеся последовательности ДНК становятся нестабильными, что приводит к состоянию микросателлитной нестабильности (MSI). Мутировавшие микросателлиты часто обнаруживаются в генах, участвующих в инициации и прогрессировании опухоли, и MSI может увеличить выживаемость клеток, что приводит к раку.

Хотя большинство случаев анемии Фанкони наследуются по аутосомно-рецессивному типу, случаи, вызванные FANCB, наследуются через х-сцепленное рецессивное наследование. Этот пример диаграммы родословной показывает, как наследование Х-сцепленной анемии Фанкони может происходить через несколько поколений.

Наследственный синдром параганглиомы-феохромоцитомы

Большинство случаев семейной параганглиомы вызвано мутациями в генах субъединицы сукцинатдегидрогеназы (сукцинат: убихинон оксидоредуктаза) ( SDHD , SDHAF2 , SDHC , SDHB ).

PGL-1 связан с мутацией SDHD, и большинство людей с PGL-1 с параганглиомой поражали отцов, а не матерей. PGL1 и PGL2 являются аутосомно-доминантными с импринтингом . PGL-4 связан с мутацией SDHB и связан с более высоким риском феохромоцитомы, а также почечно-клеточного рака и немедуллярного рака щитовидной железы.

Синдром Ли-Фраумени

Синдром Ли-Фраумени - это аутосомно-доминантный синдром, в первую очередь вызываемый мутациями в гене TP53 , который значительно увеличивает риск многих видов рака, а также тесно связан с ранним началом этих видов рака. Раки, связанные с этим расстройством, включают: саркомы мягких тканей (часто встречается в детском возрасте), остеосаркома , рак молочной железы , рак мозга , лейкемии и адренокортикальной карциномы . Люди с синдромом Ли-Фраумени часто страдают множественными независимыми первичными формами рака. Причина широкого клинического спектра этого расстройства может быть связана с мутациями других генов, которые модифицируют болезнь. Протеин, продуцируемый геном TP53, p53, участвует в остановке клеточного цикла , репарации ДНК и апоптозе . Дефектный p53 может быть не в состоянии должным образом выполнять эти процессы, что может быть причиной образования опухоли. Поскольку только 60-80% людей с этим заболеванием имеют обнаруживаемые мутации в TP53, другие мутации в пути p53 могут быть вовлечены в синдром Ли-Фраумени.

MUTYH-ассоциированный полипоз

MUTYH-ассоциированный полипоз по большей части имеет общие клинические признаки с FAP; разница в том, что это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене репарации ДНК MUTYH . Опухоли с повышенным риском развития этого заболевания - это рак прямой кишки, аденомы желудка и аденомы двенадцатиперстной кишки.

Микрофотография, показывающая керато-кистозную одонтогенную опухоль , частую находку при синдроме невоидной базальноклеточной карциномы. Пятно H&E .

Синдром невоидной базальноклеточной карциномы

Синдром невоидной базальноклеточной карциномы , также известный как синдром Горлина, является аутосомно-доминантным раковым синдромом, при котором риск базальноклеточной карциномы очень высок. Заболевание характеризуется базально-клеточными невусами , кератоцистами челюсти и аномалиями скелета. Оценки распространенности синдрома невоидной базальноклеточной карциномы варьируются, но составляют приблизительно 1 на 60000. Наличие базальноклеточной карциномы намного выше у белых, чем у чернокожих; 80% и 38% соответственно. Одонтогенные кератоцисты обнаруживаются примерно у 75% людей с этим заболеванием и часто возникают в раннем возрасте. Чаще всего встречаются аномалии скелета на голове и лице, но часто поражаются и другие области, например, грудная клетка . Причинная генетическая мутация этого заболевания происходит в гене Ptch , и продукт Ptch является супрессор опухоли участвует в клеточной сигнализации . Хотя точная роль этого белка в синдроме невоидной базальноклеточной карциномы неизвестна, он участвует в сигнальном пути hedgehog , который, как известно, контролирует рост и развитие клеток .

Болезнь фон Гиппеля – Линдау

Болезнь фон Хиппеля – Линдау - это редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание, предрасполагающее людей к доброкачественным и злокачественным опухолям. Наиболее частыми опухолями при болезни фон Гиппеля-Линдау являются гемангиобластомы центральной нервной системы и сетчатки, светлоклеточные карциномы почек, феохромоцитомы, нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, кисты поджелудочной железы, опухоли эндолимфатического мешка и папиллярные цистаденомы придатка яичка. Болезнь фон Хиппеля-Линдау возникает в результате мутации гена-супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау на хромосоме 3p25.3.

Пигментная ксеродермия

Пигментная ксеродермия - аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся чувствительностью к ультрафиолетовому (УФ) свету , значительно повышенным риском солнечных ожогов и повышенным риском рака кожи . Риск рака кожи более чем в 10000 раз выше, чем у нормальных людей, и включает многие типы рака кожи, включая меланому и немеланомный рак кожи. Кроме того, открытые солнцу участки языка, губ и глаз имеют повышенный риск развития рака. Пигментная ксеродермия может быть связана с другими видами рака внутренних органов и доброкачественными опухолями. Помимо рака, некоторые генетические мутации , вызывающие пигментную ксеродерму, связаны с нейродегенерацией . Пигментная ксеродермия может быть вызвана генетическими мутациями в 8 генах, которые продуцируют следующие ферменты : XPA , XPB , XPC , XPD , XPE , XPF , XPG и Pol η . XPA-XPF - это ферменты эксцизионной репарации нуклеотидов, которые восстанавливают поврежденную УФ-светом ДНК, а дефектные белки позволяют накапливать мутации, вызванные УФ-светом. Pol η - это полимераза , представляющая собой фермент, участвующий в репликации ДНК. Существует много полимераз, но pol η - это фермент, который реплицирует ДНК, поврежденную УФ-светом. Мутации в этом гене будут производить неисправный фермент pol η, который не может реплицировать ДНК при повреждении УФ-светом. Люди с мутациями этого гена имеют подмножество XP; ХР-вариантная болезнь.

Дефекты репарации ДНК и повышенный риск рака

Многие синдромы рака возникают из-за наследственного нарушения способности к репарации ДНК . Когда наследственная мутация присутствует в гене репарации ДНК, ген репарации либо не экспрессируется, либо экспрессируется в измененной форме. Тогда функция восстановления, вероятно, будет недостаточной, и, как следствие, будут накапливаться повреждения ДНК. Такие повреждения ДНК могут вызывать ошибки во время синтеза ДНК, приводящие к мутациям, некоторые из которых могут вызвать рак. Мутации репарации ДНК зародышевой линии, повышающие риск рака, перечислены в таблице.

• Акронимы для путей репарации ДНК представляют собой HRR- гомологичную рекомбинационную репарацию, SSA -подпуть HRR , негомологичное соединение концов NHEJ , эксцизионную репарацию оснований BER , синтез трансфузии TLS , эксцизионную репарацию нуклеотидов NER, репарацию несоответствия MMR .

Генетический скрининг

Генетическое тестирование может использоваться для выявления мутировавших генов или хромосом , которые передаются из поколения в поколение. Люди с положительным результатом теста на наличие генетической мутации не обязательно обречены на развитие рака, связанного с мутацией, однако они обладают повышенным риском развития рака по сравнению с населением в целом. Людям рекомендуется пройти генетический тест, если в их семейном медицинском анамнезе есть: несколько членов семьи с онкологическими заболеваниями, кто-то из членов их семьи, заболевший раком в особенно молодом возрасте или принадлежащий к определенной этнической группе .

Пример набора для генетического тестирования непосредственно потребителю. Этот комплект произведен компанией MyGene.

Процесс генетического скрининга - это простая неинвазивная процедура. Однако до того, как гены будут проверены на мутации, пациент обычно должен пойти к врачу и пройти индивидуальную консультацию , где они обсудят как личный, так и семейный анамнез рака. Затем медицинский работник может оценить вероятность наличия у пациента мутации и провести его через процесс генетического скрининга. Важно, чтобы эта консультация проводилась, потому что она гарантирует, что человек дает осознанное согласие на участие в генетическом тестировании, осведомлен и понимает этапы, преимущества и ограничения процедуры и более осведомлен о последствиях результатов проверки слуха. Тест может быть проведен с использованием биологических жидкостей или клеток пациента, в том числе: кровь (которая является наиболее распространенной), слюна, околоплодные воды и даже клетки из полости рта, взятые из буккального мазка . Затем этот материал отправляется в специализированную генетическую лабораторию, где его исследуют технические специалисты, результаты теста отправляются обратно поставщику здравоохранения, который запросил анализ, и результаты обсуждаются с пациентом.

Непосредственное тестирование потребителя можно провести без медицинского работника, но оно не рекомендуется, поскольку потребитель теряет возможность обсудить свое решение с образованным специалистом. По данным Национальной медицинской библиотеки США, генетическое тестирование в Америке стоит от 100 до 2000 долларов в зависимости от типа и сложности теста.

Профилактические действия

Генетическое тестирование важно, так как если тест окажется положительным, они лучше осведомлены о своем собственном здоровье и здоровье ближайших членов семьи. С помощью и советом медицинского специалиста они могут предпринять шаги для снижения повышенного риска развития рака за счет:

• Регулярное упражнение
• Здоровая сбалансированная диета
• Поддержание здорового веса
• Не курить
• Оставаться в безопасности под вредными лучами солнца

Существуют и другие формы профилактических действий, например, при наследственном раке груди и яичников может быть проведена операция: гистерэктомия - это удаление всей или части матки , тогда как мастэктомия - это удаление груди ( двойная мастэктомия означает, что обе груди удалены), это часто может увеличить продолжительность их жизни на годы . Еще одна профилактическая мера - регулярные обследования и обследования на онкологические заболевания . Если у человека синдром Линча, ему следует пройти регулярную колоноскопию, чтобы проверить, есть ли какие-либо изменения в клетках, выстилающих стенку кишечника, регулярные осмотры, как было доказано, увеличивают продолжительность жизни человека, страдающего, в среднем на 7 лет. от синдрома Линча, поскольку раннее выявление означает, что правильные профилактические меры и хирургическое вмешательство могут быть приняты быстрее. Регулярный скрининг груди также рекомендуется женщинам с диагнозом мутации BRCA , а также недавние исследования показывают, что мужчины с повышенным риском развития рака простаты из-за мутаций BRCA могут снизить свой риск, принимая аспирин . Аспирин очень полезен для снижения заболеваемости раком; тем не менее, его необходимо принимать регулярно, по крайней мере, в течение пяти лет, чтобы иметь какой-либо эффект.

Распространенность генетических мутаций у разных этнических групп

Часто генетические мутации более распространены в определенных этнических группах, это связано с тем, что раса может отследить своих предков до одного географического местоположения, мутировавшие гены затем передаются от предков через поколения, поэтому некоторые этнические группы более восприимчивы к мутациям, что увеличивает их шансы заболеть раком [61]. Как упоминалось выше, это может быть полезно, поскольку может помочь медицинским работникам оценить риск мутации пациента до того, как он пройдет тестирование. Синдром Вернера встречается у 1 из 200 000 живорождений в США, но в Японии он поражает 1 из 20 000–40 000 случаев. 1 из 40 евреев-ашкенази имеет мутацию BRCA, что сильно отличается от общей популяции в Соединенных Штатах, где страдает 1 из 400 человек. Евреи-ашкенази подвержены высокому риску развития наследственного рака груди и яичников, и им рекомендуется пройти как генетическое тестирование, чтобы узнать, есть ли у них мутации, так и регулярный скрининг на рак.

использованная литература