Каптоприл - Captopril
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / К æ р т ə р г ɪ л / |
| Торговые наименования | Капотен и др. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a682823 |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 70–75% |
| Метаболизм | Печень |
| Ликвидация Период полураспада | 1,9 часов |
| Экскреция | Почка |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.057.806 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 9 H 15 N O 3 S |
| Молярная масса | 217,28 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Каптоприл , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Capoten , представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), используемый для лечения гипертонии и некоторых типов застойной сердечной недостаточности . В отличие от бета-адреноблокаторов, другого класса препаратов, используемых для лечения стенокардии и гипертонии, каптоприл, как правило, не ухудшает интеллектуальные или сексуальные функции. Он также не вызывает утомляемости, как при приеме бета-адреноблокаторов.
Он был запатентован в 1976 году и разрешен к применению в медицине в 1980 году.
Структура деятельности Взаимосвязь
Каптоприл имеет группу L-пролина, что делает его более биодоступным в пероральных формах. Тиоловый фрагмент в молекуле связан с двумя значительными побочными эффектами: гаптеном или иммунным ответом, обычно проявляющимся как кожная сыпь, а также дисгевзией или металлическим ртом.
Медицинское использование
Основные применения каптоприла основаны на его расширении сосудов и угнетении некоторых функций почек. Эти преимущества наиболее четко проявляются в: 1) гипертонии; 2) сердечных заболеваниях, таких как застойная сердечная недостаточность и после инфаркта миокарда; 3) сохранении функции почек при диабетической нефропатии .
Кроме того, у некоторых пациентов он показал улучшающие настроение свойства. Это согласуется с наблюдением, что модели скрининга на животных указывают на предполагаемую антидепрессивную активность этого соединения, хотя одно исследование было отрицательным. Официальных клинических испытаний у пациентов с депрессией не поступало.
Его также исследовали на предмет использования при лечении рака. Сообщалось также, что стереоизомеры каптоприла ингибируют некоторые металло- β-лактамазы .
Побочные эффекты
Побочные эффекты каптоприла включают кашель из-за повышения уровня брадикинина в плазме, ангионевротический отек , агранулоцитоз , протеинурию , гиперкалиемию , изменение вкуса , тератогенность , постуральную гипотензию , острую почечную недостаточность и лейкопению . За исключением постуральной гипотензии, которая возникает из-за короткого и быстрого механизма действия каптоприла, большинство упомянутых побочных эффектов являются общими для всех ингибиторов АПФ. Среди них кашель является наиболее частым побочным эффектом. Может возникнуть гиперкалиемия , особенно при использовании с другими препаратами, повышающими уровень калия в крови, такими как калийсберегающие диуретики . Другие побочные эффекты:
- Зуд
- Головная боль
- Тахикардия
- Грудная боль
- Сердцебиение
- Дисгевзия
- Слабость
Неблагоприятные реакции наркотиков (АДР) Профиль каптоприла похож на другие ингибиторы АПФ , кашель является наиболее распространенным АДР. Однако каптоприл также часто ассоциируется с сыпью и нарушением вкуса (металлический или потеря вкуса), которые приписываются уникальной тиоловой составляющей.
Каптоприл также имеет относительно плохой фармакокинетический профиль. Короткий период полувыведения требует дозирования два или три раза в день, что может снизить комплаентность пациента . Каптоприл имеет короткий период полувыведения - 2-3 часа, а продолжительность действия - 12-24 часа.
Передозировка
Передозировку ингибитора АПФ можно лечить налоксоном .
История
В конце 1960-х годов Джон Вейн из Королевского колледжа хирургов Англии работал над механизмами, с помощью которых организм регулирует кровяное давление. К нему присоединился Сержио Энрике Феррейра из Бразилии, который изучал яд бразильской гадюки jararaca ( Bothrops jararaca ) и принес образец яда гадюки. Команда Вэйна обнаружила, что один из пептидов яда избирательно подавляет действие ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), который, как считалось, участвует в регуляции артериального давления; змеиный яд действует, сильно снижая кровяное давление. В 1970-х годах было обнаружено, что АПФ повышает кровяное давление, контролируя выделение воды и солей из почек.
Каптоприл, аналог пептида, ингибирующего АПФ из змеиного яда, был впервые синтезирован в 1975 году тремя исследователями американской фармацевтической компании ER Squibb & Sons Pharmaceuticals (ныне Bristol-Myers Squibb ): Мигелем Ондетти, Бернардом Рубином и Дэвидом Кушманом. Компания Squibb подала заявку на патентную защиту препарата в США в феврале 1976 года, патент США 4046889 был выдан в сентябре 1977 года, а каптоприл был одобрен для медицинского применения в 1980 году. Это был первый разработанный ингибитор АПФ, который считался прорывом как из-за его механизма действия. действия, а также из-за процесса разработки. В 1980-х Вэйн получил Нобелевскую премию и был посвящен в рыцари за свою работу, а Феррейра получил Национальный орден за научные заслуги в Бразилии.
Разработка каптоприла была одним из первых успехов революционной концепции создания лекарств на основе лигандов . Система ренин-ангиотензин-альдостерон широко изучалась в середине 20-го века, и эта система представляла несколько подходящих целей при разработке новых методов лечения гипертонии. Первыми двумя мишенями были ренин и АПФ . Каптоприл стал кульминацией усилий лабораторий Сквибба по разработке ингибитора АПФ.
Ондетти, Кушман и его коллеги опирались на работу, проделанную в 1960-х годах группой исследователей под руководством Джона Вейна из Королевского колледжа хирургов Англии . Первый прорыв был сделан Кевином К.Ф. Нг в 1967 году, когда он обнаружил, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II происходит в малом круге кровообращения, а не в плазме . Напротив, Серджио Феррейра обнаружил, что брадикинин исчез при прохождении через малый круг кровообращения. Считалось, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II и инактивация брадикинина опосредуются одним и тем же ферментом.
В 1970 году, используя фактор потенцирования брадикинина (BPF), предоставленный Серджио Феррейрой, Нг и Вейн обнаружили, что превращение ангиотензина I в ангиотензин II ингибируется во время его прохождения через малый круг кровообращения. Позже было обнаружено, что BPF представляет собой пептид в яде ланцетной гадюки ( Bothrops jararaca ) , который является «ингибитором собранного продукта» конвертирующего фермента. Каптоприл был разработан из этого пептида после того, как с помощью модификации на основе QSAR было обнаружено, что концевой сульфгидрильный фрагмент пептида обеспечивает высокую эффективность ингибирования АПФ .
Каптоприл получил одобрение FDA 6 апреля 1981 года. Препарат стал универсальным лекарством в США в феврале 1996 года, когда истек срок эксклюзивного права на продажу каптоприла компании Bristol-Myers Squibb.
Химический синтез
Химический синтез каптоприла обработкой L- пролина (2S) -3-ацетилтио-2-метилпропаноилхлоридом в основных условиях (NaOH) с последующим аминолизом защитной ацетильной группы для демаскировки свободного тиола лекарственного средства показан на рисунке. рисунок справа.
| Синтез каптоприла 1 | Синтез каптоприла 2 |
|---|---|
Процедура 2 взята из патента US4105776. См. Примеры 28, 29а и 36.
Механизм действия
Каптоприл блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и предотвращает деградацию сосудорасширяющих простагландинов , тем самым подавляя сужение сосудов и способствуя системному расширению сосудов .
Фармакокинетика.
В отличие от большинства ингибиторов АПФ, каптоприл не вводят в качестве пролекарства (единственным другим препаратом является лизиноприл ). Около 70% каптоприла, вводимого перорально, абсорбируется. Биодоступность снижается при наличии пищи в желудке. Частично метаболизируется и частично выводится в неизмененном виде с мочой .
Смотрите также
использованная литература
внешние ссылки
- «Каптоприл» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Патент США 4046889, архивирован 18 мая 2019 г. в Wayback Machine