Карбапенем - Carbapenem

Костяной состав карбапенема.

Карбапенемы - это класс высокоэффективных антибиотиков , обычно используемых для лечения тяжелых бактериальных инфекций или инфекций высокого риска. Этот класс антибиотиков обычно применяется для лечения известных или предполагаемых бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Подобно пенициллинам и цефалоспоринам , карбапенемы являются членами класса бета-лактамных антибиотиков, которые убивают бактерии, связываясь с пенициллин-связывающими белками , тем самым подавляя синтез клеточной стенки бактерий. Однако эти агенты по отдельности проявляют более широкий спектр активности по сравнению с большинством цефалоспоринов и пенициллинов. Более того, карбапенемы обычно не подвержены появлению устойчивости к антибиотикам даже к другим бета-лактамам.

Карбапенемные антибиотики были первоначально разработаны в Merck & Co. на основе карбапенема тиенамицина , продукта природного происхождения Streptomyces cattleya . В последние годы возникла обеспокоенность по поводу увеличения показателей устойчивости к карбапенемам, поскольку существует несколько терапевтических вариантов лечения инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам бактериями (такими как Klebsiella pneumoniae и другие устойчивые к карбапенемам Enterobacteriaceae ).

Медицинское использование

Внутрибрюшные инфекции

Карбапенем эртапенем является одним из нескольких препаратов первого ряда, рекомендованных Американским обществом инфекционных болезней для эмпирического лечения внебольничных внутрибрюшных инфекций от легкой до средней степени тяжести. Агенты с антипсевдомонадной активностью, включая дорипенем, имипенем и меропенем, не рекомендуются для этой группы населения. Дорипенем, имипенем и меропенем рекомендуются при внебольничных абдоминальных инфекциях высокого риска и при внутрибольничных инфекциях.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

В систематическом обзоре 2015 года было обнаружено мало доказательств, которые могли бы поддержать определение наилучшего режима антимикробной терапии при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, но было выявлено три высококачественных испытания, подтверждающих высокие показатели излечения дорипенема, в том числе у пациентов с инфекциями, вызванными левофлоксацином, устойчивыми к кишечной палочке .

Пневмония

Карбапенемы, имипенем и меропенем рекомендованы Американским торакальным обществом и Американским обществом инфекционных заболеваний в качестве одного из нескольких вариантов терапии первой линии для людей с поздней госпитальной пневмонией или пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких, особенно при Pseudomonas , Acinetobacter или Предполагается, что возбудителями являются Enterobacteriaceae, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра . Комбинированная терапия, обычно с аминогликозидами , рекомендуется при инфекциях Pseudomonas, чтобы избежать развития резистентности во время лечения.

Карбапенемы реже используются для лечения внебольничной пневмонии, поскольку внебольничные штаммы наиболее распространенных ответственных патогенов ( Streptococcus pneumoniae , Haemophilus influenazae , атипичные бактерии и Enterobactericeace) обычно чувствительны к более узкому спектру и / или пероральным препаратам. такие как фторхинолоны , амоксициллин или азитромицин . Имипенем и меропенем полезны в случаях, когда подозреваемым патогеном является P. aeruginosa .

Инфекции кровотока

Мета-анализ 2015 года пришел к выводу, что комбинация антипсевдомонадежных ингибиторов пенициллин-бета-лактамаз пиперациллин-тазобактам дает результаты, эквивалентные лечению карбапенемом у пациентов с сепсисом. В 2015 году Национальный институт здравоохранения и передового опыта рекомендовал пиперациллин-тазобактам в качестве терапии первой линии для лечения инфекций кровотока у пациентов с нейтропеническим раком.

При инфекциях кровотока, которые, как известно, вызваны бета-лактамазой расширенного спектра действия Enterobacteriaceace , карбапенемы превосходят альтернативные методы лечения.

Спектр активности

Карбапенемы проявляют активность широкого спектра против грамотрицательных бактерий и несколько более узкую активность против грамположительных бактерий. Для эмпирической терапии (лечение инфекций до выявления ответственного патогена) их часто комбинируют со вторым препаратом, имеющим более широкий спектр грамположительной активности.

Грамотрицательные возбудители

Спектр активности карбапенемов имипенема, дорипенема и меропенема включает большинство видов Enterobacteriaceace , включая Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter cloacae , Citrobacter freundii , Proteus mirabilis и Serratia marcescens . Активность сохраняется в отношении большинства штаммов E. coli и K. pneumoniae , устойчивых к цефалоспоринам из-за продукции бета-лактамаз расширенного спектра действия . Имипенем, дорипенем и меропенем также проявляют хорошую активность против большинства штаммов видов Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter . Наблюдаемая активность против этих патогенов особенно ценится, поскольку они по своей природе устойчивы ко многим другим классам антибиотиков.

Грамположительные возбудители

Спектр действия карбапенемов против грамположительных бактерий довольно широк, но не настолько исключительный, как в случае грамотрицательных бактерий. Хорошая активность наблюдается против чувствительных к метициллину штаммов стафилококков , но многие другие антибиотики обеспечивают защиту от таких инфекций. Хорошая активность наблюдается также у большинства видов Streptococcus , включая устойчивые к пенициллину штаммы. Карбапенемы не обладают высокой активностью против метициллин-резистентного золотистого стафилококка или большинства энтерококковых инфекций, поскольку карбапенемы не связываются с пенициллин-связывающим белком, используемым этими патогенами.

Другой

Карбапенемы обычно проявляют хорошую активность против анаэробов, таких как Bacteroides fragilis . Как и другие бета-лактамные антибиотики, они не обладают активностью в отношении атипичных бактерий, которые не имеют клеточной стенки и, следовательно, не подвержены влиянию ингибиторов синтеза клеточной стенки.

Противопоказания.

Карбапенемы противопоказаны пациентам с предшествующими аллергическими реакциями на бета-лактамные антибиотики. Кроме того, поскольку внутримышечные препараты эртапенема и имипенема включают лидокаин, внутримышечные препараты этих двух препаратов противопоказаны пациентам с предшествующими побочными реакциями на лидокаин. Кроме того, карбапенемы также противопоказаны пациентам, принимающим вальпроевую кислоту при судорогах, поскольку было показано, что она снижает концентрацию вальпроевой кислоты на целых 90%.

Побочные эффекты

У людей, принимающих карбапенемы, могут возникать серьезные и иногда со смертельным исходом аллергические реакции. Судороги являются дозоограничивающей токсичностью как для имипенема, так и для меропенема. Диарея, связанная с Clostridium difficile, может возникать у людей, принимающих карбапенемы или другие антибиотики широкого спектра действия. У людей с аллергией на пенициллин может развиться перекрестная чувствительность к карбапенемам.

Примеры

Разрешено для клинического использования

  • Имипенем , первый клинически используемый карбапенем, был разработан в Merck and Co. Он был одобрен для использования в Соединенных Штатах в 1985 году. Имипенем гидролизуется в почках млекопитающих ферментом дегидропептидазой до нефротоксичного промежуточного соединения, и, таким образом, входит в состав ингибитор дегидропептидазы циластатин. Имипенем доступен как для внутривенного, так и для внутримышечного введения.
  • Меропенем устойчив к дегидропептидазам млекопитающих и не требует одновременного введения циластатина. Он был одобрен для использования в США в 1996 году. По большинству показаний его несколько удобнее вводить, чем имипенем, 3 раза в день, а не 4. Дозы менее одного грамма можно вводить в виде болюса внутривенно, тогда как имипенем является обычно вводится в виде инфузии от 20 минут до одного часа. Меропенем несколько менее эффективен против грамположительных патогенов, чем имипенем, и несколько более эффективен против грамотрицательных инфекций. В отличие от имипенема, который вызывал неприемлемую частоту приступов в испытании фазы 2, меропенем эффективен для лечения бактериального менингита. Систематический обзор, проведенный сотрудником компании, занимающейся продажей меропенема, пришел к выводу, что он обеспечивает более высокий бактериальный ответ и более низкую частоту побочных эффектов, чем имипенем, у людей с тяжелыми инфекциями, но без разницы в уровне смертности.
  • Эртапенем вводят один раз в день в виде внутривенной инфузии или внутримышечной инъекции. Он не обладает полезной активностью против видов P. aeruginosa и Acinetobacter , которые являются важными причинами внутрибольничных инфекций.
  • Дорипенем имеет спектр действия, очень похожий на спектр действия меропенема. Его большая стабильность в растворе позволяет использовать длительные инфузии, и он несколько реже вызывает судороги, чем другие карбапенемы.
  • Биапенем (одобрен в Японии в 2001 г.) демонстрирует такую ​​же эффективность и частоту побочных эффектов, как и другие карбапенемы.
  • Тебипенем (одобрен в Японии в 2015 г.) - первый карбапенем, пролекарственная форма которого, пивалиловый эфир, доступна перорально.

Неутверждено / экспериментально

  • Разупенем (ПЗ-601)
    • PZ-601 - это карбапенемный антибиотик, который в настоящее время тестируется как обладающий широким спектром активности, включая штаммы, устойчивые к другим карбапенемам. Несмотря на раннее обещание фазы II, Novartis (которая приобрела PZ-601 в результате слияния с Protez Pharmaceuticals) недавно отказалась от PZ-601, сославшись на высокий уровень побочных эффектов при тестировании.
  • Ленапенем
  • Томопенем
  • Тиенамицин (тиенпенем) первый обнаруженный карбапенем

Бактериальная резистентность

Энтеробактерии

Энтеробактерии - распространенные патогены, вызывающие инфекции мочевыводящих путей, брюшные инфекции и внутрибольничную пневмонию. Устойчивость к бета-лактамам у этих патогенов чаще всего обусловлена ​​экспрессией ферментов бета-лактамаз.

В период с 2007 по 2011 год процент изолятов Escherichia coli из канадских больниц, вырабатывающих бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), увеличился с 3,4% до 4,1%; среди изолятов Klebsiella pneumoniae продуценты БЛРС увеличились с 1,5% до 4,0%. Эти штаммы устойчивы к цефалоспоринам третьего поколения, которые были разработаны для лечения энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы, и карбапенемы обычно считаются препаратом выбора. Совсем недавно во многих странах произошел резкий рост распространенности Enterobacteriaceae , продуцирующих как БЛРС, так и карбапенемазы, такие как карбапенемаза Klebsiella pneumoniae (KPC). По состоянию на 2013 год 70% изолятов греческой Klebsiella pneumoniae устойчивы к цефалоспоринам третьего поколения, а 60% - к карбапенемам. Растущая распространенность и сложность лечения таких энтеробактерий с множественной лекарственной устойчивостью привели к возрождению использования таких антибиотиков, как колистин , который был открыт в 1950-х годах, но редко использовался до недавнего времени из-за непривлекательного уровня токсичности.

Распространенность устойчивых к карбапенемам Enterobacteriaceae в педиатрических отделениях интенсивной терапии (Каир, Египет) составила 24%, а различные гены карбапенемаз были обнаружены у 80% устойчивых к карбапенемам Enterobacteriaceae с преобладанием bla OXA-48.

Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii

Инфекции, вызываемые неферментирующими грамотрицательными бактериями Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanni , чаще всего встречаются у госпитализированных людей. Эти бактерии демонстрируют необычно высокий уровень внутренней устойчивости к антибиотикам из-за того, что они проявляют широкий спектр механизмов устойчивости. Антибиотики проникают через внешнюю мембрану Pseudomonas и Acinetobacter примерно в 100 раз медленнее, чем через внешнюю мембрану Enterobacteriaceae , отчасти из-за использования поринов, которые могут принимать конформацию с очень ограниченным входным каналом. Кроме того, уровни порина могут снижаться в ответ на воздействие антибиотиков. Молекулы антибиотиков, которые успешно проходят по пориновым каналам, могут быть удалены с помощью насосов оттока. Подавление порина OprD2 является важным фактором устойчивости к имипенему.

Подобно Enterobacteriaceae , Pseudomonas и Acinetobacter могут экспрессировать широкий спектр ферментов, дезактивирующих антибиотики, включая бета-лактамазы. Pseudomonas продуцирует индуцибельную бета-лактамазу широкого спектра действия, AmpC, которая вырабатывается в ответ на воздействие бета-лактама. Комбинация индуцибельной экспрессии AmpC, плохой проницаемости мембран и оттока делает Pseudomonas устойчивыми к большинству бета-лактамов. Клиническая эффективность карбапенемов при инфекции Pseudomonas частично объясняется тем, что, хотя они являются сильными индукторами AmpC, они являются плохими субстратами. Идентификация штаммов Pseudomonas , которые продуцируют бета-лактамазы, способные расщеплять карбапенемы, таких как металло-бета-лактамаза Нью-Дели, вызвала растущую озабоченность по поводу возможности наступления эры неизлечимых инфекций Pseudomonas .

Состав

С точки зрения структуры карбапенемы очень похожи на пенициллины ( пенамы ), но атом серы в положении 1 структуры был заменен атомом углерода, и была введена ненасыщенность - отсюда и название группы, карбапен е мс.

Группы

Карбапенемы далее разбиваются на группы, где эртапенем является единственным членом группы 1. Карбапенемы группы 2 (имипенем, меропенем и дорипенем) идентифицируются по их эффективности в отношении мультирезистентных грамотрицательных бактерий ( MDRGN ), таких как виды Pseudomonas и Acinetobacter. .

Биосинтез

Считается, что карбапенемы разделяют свои ранние этапы биосинтеза, на которых формируется центральная кольцевая система. Малонил-КоА конденсируется с глутамат-5-полуальдегидом с одновременным образованием пятичленного кольца. Затем β-лактамсинтетаза использует АТФ для образования β-лактама и насыщенного ядра карбапенама . Дальнейшее окисление и инверсия кольца дает основной карбапенем.

Администрация

Из-за их расширенного спектра, стремления избежать образования резистентности и того факта, что в целом они имеют низкую пероральную биодоступность, их вводят внутривенно в условиях больниц при более серьезных инфекциях. Однако в настоящее время ведутся исследования по разработке эффективного перорального карбапенема.

Смотрите также

  • Фаропенем имеет близкое родство, но это пенем , а не карбапенем.
  • Устойчивость к противомикробным препаратам
    • NDM-1 представляет собой фермент, который обеспечивает устойчивость бактерий к карбапенемным антибиотикам посредством гидролиза основной цепи карбапенема, тем самым инактивируя его способность ингибировать синтез клеточной стенки.

использованная литература

внешние ссылки