Карнитин - Carnitine

Карнитин
Carnitine.svg
Карнитин-3D-structure.png
Клинические данные
AHFS / Drugs.com Подробная информация для потребителей Micromedex
Пути
администрирования
Пероральный , внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность <10%
Связывание с белками Никто
Метаболизм немного
Экскреция Моча (> 95%)
Идентификаторы
  • 3-гидрокси-4- (триметилазанил) бутаноат
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.006.343 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 7 H 15 N O 3
Молярная масса 161,201  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • C [N +] (C) (C) CC (CC (= O) [O -]) O
  • InChI = 1S / C7H15NO3 / c1-8 (2,3) 5-6 (9) 4-7 (10) 11 / h6,9H, 4-5H2,1-3H3 проверитьY
  • Ключ: PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Карнитин - это соединение четвертичного аммония, участвующее в метаболизме большинства млекопитающих, растений и некоторых бактерий. Поддерживая энергетический метаболизм, карнитин транспортирует длинноцепочечные жирные кислоты в митохондрии для окисления для производства энергии, а также участвует в удалении продуктов метаболизма из клеток. Учитывая его ключевую метаболическую роль, карнитин концентрируется в тканях, таких как скелет и сердечная мышца, которые метаболизируют жирные кислоты в качестве источника энергии. Здоровые люди, в том числе строгие вегетарианцы , синтезируют достаточно L-карнитина in vivo, чтобы не нуждаться в добавках .

Карнитин существует как один из двух стереоизомеров (два энантиомера d- карнитин ( S - (+) -) и l- карнитин ( R - (-) -)). Оба являются биологически активными, но только l- карнитин в природе встречается у животных, а d- карнитин токсичен, поскольку подавляет активность l-формы . При комнатной температуре чистый карнитин представляет собой белый порошок и водорастворимый цвиттерион с низкой токсичностью. Полученный из аминокислот, карнитин был впервые извлечен из мясных экстрактов в 1905 году, что привело к его названию от латинского « caro / carnis » или «мясо».

Некоторые люди с генетическими или медицинскими нарушениями (например, недоношенные дети) не могут вырабатывать достаточно карнитина, что требует пищевых добавок. Несмотря на то, что спортсмены часто употребляют добавки карнитина для улучшения результатов упражнений или восстановления, нет достаточных высококачественных клинических доказательств, указывающих на то, что это дает какую-либо пользу.

Биосинтез и метаболизм

Биосинтез карнитина

Многие эукариоты обладают способностью синтезировать карнитин, в том числе и люди. Люди синтезируют карнитин из субстрата TML (6- N- триметиллизин), который, в свою очередь, образуется в результате метилирования аминокислоты лизина . Затем TML гидроксилируется в гидрокситриметиллизин (HTML) триметиллизиндиоксигеназой (TMLD), что требует присутствия аскорбиновой кислоты и железа. Затем HTML расщепляется альдолазой HTML ( пиридоксальфосфат, требующий фермента), давая 4-триметиламинобутиральдегид (TMABA) и глицин . Затем TMABA дегидрируется в гамма-бутиробетаин в NAD + -зависимой реакции, катализируемой дегидрогеназой TMABA. Гамма-бутиробетаин затем гидроксилируется гамма-бутиробетаин-гидроксилазой ( фермент, связывающий цинк ) в l- карнитин, для чего требуется железо в форме Fe 2+ .

Карнитин участвует в транспортировке жирных кислот через митохондриальную мембрану, образуя сложный эфир ацетилкарнитина с длинной цепью и транспортируясь карнитин-пальмитоилтрансферазой I и карнитин-пальмитоилтрансферазой II . Карнитин также играет роль в стабилизации уровней ацетил-КоА и кофермента А за счет способности получать или отдавать ацетильную группу.

Тканевое распределение ферментов биосинтеза карнитина

Распределение ферментов биосинтеза карнитина в тканях у людей указывает на то, что TMLD проявляет активность в печени, сердце, мышцах, головном мозге и наиболее высоко в почках. Активность HTMLA обнаруживается в основном в печени. Скорость окисления TMABA наиболее высока в печени, со значительной активностью также в почках.

Система шаттла карнитина

Свободно плавающие жирные кислоты , высвобождаемые из жировой ткани в кровь, связываются с молекулой белка-носителя, известной как сывороточный альбумин, который переносит жирные кислоты в цитоплазму клеток-мишеней, таких как сердце, скелетные мышцы и другие тканевые клетки, где они используются в качестве топлива. Но прежде чем клетки-мишени смогут использовать жирные кислоты для производства АТФ и β-окисления , жирные кислоты с длиной цепи из 14 или более атомов углерода должны быть активированы и впоследствии транспортированы в митохондриальный матрикс клеток в трех ферментативных реакциях карнитинового челнока .

Первая реакция карнитинового шаттла представляет собой двухэтапный процесс, катализируемый семейством изоферментов ацил-КоА-синтетазы, которые находятся во внешней митохондриальной мембране , где они способствуют активации жирных кислот, образуя тиоэфирную связь между жирными кислотами. карбоксильная группа и тиоловая группа кофермента А с образованием жирного ацила-КоА.

На первой стадии реакции ацил-КоА-синтетаза катализирует перенос аденозинмонофосфатной группы (АМФ) от молекулы АТФ на жирную кислоту, образуя промежуточный жирный ацил-аденилат и пирофосфатную группу (PP i ). Пирофосфат , образованный в результате гидролиза два высоких энергии связей в АТФ, немедленно гидролизуются до два молекулы Р я по неорганическим пирофосфатазам. Эта реакция в высшей степени экзергоническая, что приводит к ускорению реакции активации и делает ее более благоприятной. На втором этапе тиольная группа цитозольного кофермента А атакует ациладенилат, вытесняя АМФ с образованием тиоэфира жирного ацил-КоА.

Во второй реакции ацил-КоА временно присоединяется к гидроксильной группе карнитина с образованием жирного ацил-карнитина. Эта переэтерификация катализируется ферментом, обнаруженным во внешней мембране митохондрий, известным как карнитинацилтрансфераза 1 (также называемая карнитин пальмитоилтрансфераза 1, CPT1).

Образовавшийся жирный ацилкарнитиновый эфир затем диффундирует через межмембранное пространство и входит в матрикс за счет облегченной диффузии через карнитин-ацилкарнитинтранслоказу (CACT), расположенную на внутренней митохондриальной мембране. Этот антипортер возвращает одну молекулу карнитина из матрицы в межмембранное пространство на каждую молекулу жирного ацилкарнитина, которая перемещается в матрицу.

В третьей и последней реакции карнитинового челнока жирная ацильная группа переносится с жирного ацилкарнитина на кофермент А, регенерируя жирный ацил-КоА и свободную молекулу карнитина. Эта реакция происходит в митохондриальном матриксе и катализируется карнитин-ацилтрансферазой 2 (также называемой карнитин-пальмитоилтрансферазой 2, CPT2), которая расположена на внутренней поверхности внутренней митохондриальной мембраны. Образовавшаяся молекула карнитина затем перемещается обратно в межмембранное пространство тем же котранспортером (CACT), в то время как жирный ацил-КоА вступает в β-окисление .

Регулирование β-окисления жирных кислот

Процесс входа, опосредованный карнитином, является фактором, ограничивающим скорость окисления жирных кислот, и важным моментом регуляции.

Торможение

Печень начинает активно вырабатывать триглицериды из избытка глюкозы, когда она снабжается глюкозой, которая не может быть окислена или сохранена в виде гликогена. Это увеличивает концентрацию малонил-КоА , первого промежуточного продукта в синтезе жирных кислот, что приводит к ингибированию карнитинацилтрансферазы 1, тем самым предотвращая проникновение жирных кислот в матрикс митохондрий для β-окисления . Это ингибирование предотвращает распад жирных кислот во время синтеза.

Активация

Активация карнитинового челнока происходит из-за необходимости окисления жирных кислот, которое требуется для производства энергии. Во время сильного сокращения мышц или во время голодания концентрация АТФ снижается, а концентрация АМФ увеличивается, что приводит к активации АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). AMPK фосфорилирует ацетил-КоА-карбоксилазу , которая обычно катализирует синтез малонил-КоА. Это фосфорилирование ингибирует ацетил-КоА-карбоксилазу, что, в свою очередь, снижает концентрацию малонил-КоА. Более низкие уровни малонил-КоА подавляют карнитинацилтрансферазу 1, позволяя жирным кислотам импортировать митохондрии, в конечном итоге пополняя запасы АТФ .

Факторы транскрипции

Альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR α ), представляет собой ядерный рецептор, который функционирует как фактор транскрипции . Он действует в мышцах, жировой ткани и печени, чтобы включить набор генов, необходимых для окисления жирных кислот, включая переносчики жирных кислот карнитинацилтрансферазы 1 и 2, жирные ацил-КоА дегидрогеназы для коротких, средних, длительных и очень длительных периодов. ацильные цепи и родственные ферменты.

PPAR α действует как фактор транскрипции в двух случаях; как упоминалось ранее, когда возникает повышенная потребность в энергии из-за катаболизма жиров, например, во время голодания между приемами пищи или при длительном голодании. Кроме того, переход от эмбрионального к неонатальному метаболизму в сердце. У плода источниками топлива в сердечной мышце являются глюкоза и лактат, но в сердце новорожденного жирные кислоты являются основным топливом, которое требует активации PPAR α , чтобы он, в свою очередь, мог активировать гены, необходимые для метаболизма жирных кислот в организме. этот этап.

Метаболические нарушения окисления жирных кислот

Выявлено более 20 генетических дефектов транспорта или окисления жирных кислот у человека. В случае дефекта окисления жирных кислот ацилкарнитины накапливаются в митохондриях и переносятся в цитозоль, а затем в кровь. Уровни ацилкарнитина в плазме новорожденных можно определить в небольшом образце крови с помощью тандемной масс-спектрометрии .

Когда β- окисление является дефектным из-за мутации или дефицита карнитина, ω (омега) окисление жирных кислот становится более важным для млекопитающих. Фактически, ω-окисление жирных кислот - это еще один путь деградации ЖК у некоторых видов позвоночных и млекопитающих, который происходит в эндоплазматическом ретикулуме печени и почек, это окисление ω-углерода - углерода, наиболее удаленного от карбоксильной группы ( в отличие от окисления, которое происходит на карбоксильном конце жирной кислоты в митохондриях).

Физиологические эффекты

В качестве примера нормального синтеза человек весом 70 кг (150 фунтов) будет производить 11–34 мг карнитина в день. Взрослые, употребляющие смешанный рацион из красного мяса и других продуктов животного происхождения , потребляют около 60–180 мг карнитина в день, в то время как веганы потребляют около 10–12 мг в день. Большая часть (54–86%) карнитина, полученного с пищей, всасывается в тонком кишечнике, прежде чем попасть в кровь. Общее содержание карнитина в организме составляет около 20 граммов (0,71 унции) у человека весом 70 килограммов (150 фунтов), причем почти весь он содержится в клетках скелетных мышц. Карнитин метаболизируется со скоростью около 400 мкмоль в день, что составляет менее 1% от общих запасов тела.

Дефицит

Дефицит карнитина редко встречается у здоровых людей без метаболических нарушений, что указывает на то, что у большинства людей нормальный, адекватный уровень карнитина, который обычно вырабатывается в результате метаболизма жирных кислот. Одно исследование показало, что веганы не проявляют признаков дефицита карнитина. Младенцы, особенно недоношенные , имеют низкие запасы карнитина, что при необходимости требует использования обогащенных карнитином детских смесей в качестве замены грудного молока .

Существует два типа состояний дефицита карнитина. Первичный дефицит карнитина - это генетическое нарушение клеточной системы переносчиков карнитина, которое обычно проявляется к пяти годам с симптомами кардиомиопатии, слабости скелетных мышц и гипогликемии. Вторичный дефицит карнитина может возникать в результате определенных заболеваний, таких как хроническая почечная недостаточность , или в условиях, снижающих всасывание карнитина или увеличивающих его выведение, таких как прием антибиотиков , недоедание и плохое всасывание после пищеварения .

Дополнение

Несмотря на широко распространенный среди спортсменов интерес к использованию карнитина для улучшения результатов упражнений, подавления мышечных судорог или ускорения восстановления после физических тренировок , качество исследований этих возможных преимуществ было низким, что не позволяет сделать вывод о каком-либо эффекте. При дозировке 2–6 граммов (0,071–0,212 унции) в день в течение месяца не было убедительных доказательств того, что карнитин влияет на упражнения или физическую работоспособность. Добавки карнитина не улучшают потребление кислорода или метаболические функции во время тренировок, а также не увеличивают количество карнитина в мышцах. Нет никаких доказательств того, что L-карнитин влияет на метаболизм жиров или способствует снижению веса.

Мужское бесплодие

Содержание карнитина в семенной жидкости напрямую связано с количеством и подвижностью сперматозоидов, что позволяет предположить, что это соединение может быть полезным при лечении мужского бесплодия.

Болезни

Карнитин изучался при различных кардиометаболических состояниях, что указывает на то, что в настоящее время проводятся предварительные исследования в связи с его потенциалом в качестве вспомогательного средства при сердечно-сосудистых заболеваниях и диабете , а также при многих других заболеваниях. Карнитин не влияет на предотвращение общей смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и не оказывает значительного влияния на липиды крови .

Хотя есть некоторые данные метаанализов о том, что добавка L-карнитина улучшает сердечную функцию у людей с сердечной недостаточностью , исследований для определения его общей эффективности в снижении риска или лечении сердечно-сосудистых заболеваний недостаточно .

Существует только предварительные клинические исследования , чтобы указать использование L-карнитин для улучшения симптомов сахарного диабета 2 -го типа , таких как повышение толерантности к глюкозе или опусканию натощак уровней в крови глюкозы .

Почки способствуют общему гомеостазу в организме, включая уровень карнитина. В случае почечной недостаточности увеличение выведения карнитина с мочой, снижение эндогенного синтеза и плохое питание в результате анорексии, вызванной заболеванием, могут привести к дефициту карнитина. Карнитин не влияет на большинство параметров терминальной стадии заболевания почек, хотя может снизить уровень С-реактивного белка , биомаркера системного воспаления . Уровень карнитина в крови и запасы мышц могут стать низкими, что может способствовать анемии , мышечной слабости, утомляемости, изменению уровня жиров в крови и сердечным заболеваниям. Некоторые исследования показали, что добавление высоких доз l- карнитина (часто вводимого путем инъекции) может помочь в лечении анемии .

Источники

Форма, присутствующая в организме, - это l- карнитин, который также является формой, присутствующей в пище. Источниками пищи, богатыми l- карнитином, являются продукты животного происхождения, особенно говядина и свинина. Красное мясо, как правило, имеет более высокий уровень l- карнитина. Взрослые, соблюдающие разнообразные диеты, содержащие продукты животного происхождения, получают около 23–135 мг карнитина в день. Веганы получают значительно меньше (около 10–12 мг), поскольку в их рационе отсутствуют продукты животного происхождения, богатые карнитином. Приблизительно от 54% до 86% пищевого карнитина всасывается в тонком кишечнике, а затем попадает в кровь. Даже диета с низким содержанием карнитина мало влияет на общее содержание карнитина, так как почки сохраняют карнитин.

Избранные пищевые источники карнитина
Еда Миллиграммы (мг)
Стейк из говядины, приготовленный, 4 унции (110 г) 56–162
Приготовленный говяжий фарш, 110 г (4 унции) 87–99
Молоко, цельное, 1 стакан (237 г) 8
Треска, приготовленная, 4 унции (110 г) 4–7
Куриная грудка, приготовленная, 4 унции (110 г) 3–5
Мороженое, ½ стакана (125 мл) 3
Сыр, чеддер, 2 унции (57 г) 2
Цельнозерновой хлеб, 2 ломтика 0,2
Спаржа, приготовленная, ½ стакана (62 г) 0,1

В целом, всеядные люди ежедневно потребляют от 2 до 12  мкмоль  кг -1 массы тела, что составляет 75% карнитина в организме. Люди эндогенно производят 1,2 мкмоль кг -1 массы тела карнитина ежедневно, что составляет 25% карнитина в организме. Строгие вегетарианцы получают мало карнитина из пищевых источников (0,1 мкмоль кг -1 массы тела в день), поскольку он в основном содержится в продуктах животного происхождения.

L-карнитин, ацетил- 1- карнитин и пропионил- 1- карнитин доступны в виде таблеток или порошков диетических добавок, безопасными считаются ежедневные дозы от 0,5 до 1 г. Это также препарат, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения первичных и некоторых вторичных синдромов карнитиновой недостаточности, вторичных по отношению к наследственным заболеваниям .

Лекарственные взаимодействия и побочные эффекты

Карнитин взаимодействует с пивалатом -conjugated антибиотиков , такими как pivampicillin . Хронический прием этих антибиотиков увеличивает выведение пивалоил-карнитина, что может привести к истощению карнитина. Лечение противосудорожными средствами вальпроевой кислотой , фенобарбиталом , фенитоином или карбамазепином значительно снижает уровень карнитина в крови.

При приеме примерно 3 граммов (0,11 унции) в день карнитин может вызвать тошноту , рвоту, спазмы в животе, диарею и запах тела с запахом рыбы. Другие возможные побочные эффекты включают кожную сыпь , мышечную слабость или судороги у людей с эпилепсией .

История

Левокарнитин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как новое молекулярное соединение под торговой маркой Carnitor 27 декабря 1985 года.

Смотрите также

использованная литература