Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия - Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

Из Википедии, бесплатной энциклопедии

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия
Другие названия CPVT
ECG000033 (CardioNetworks ECGpedia) .jpg
Двунаправленная желудочковая тахикардия у пациента с ХПЖТ
Специальность Кардиология
Симптомы Потеря сознания , внезапная сердечная смерть
Обычное начало Детство / юность
Причины Генетический
Факторы риска История семьи
Диагностический метод Электрокардиограмма (ЭКГ), генетическое тестирование , провокация адреналина, тесты с физической нагрузкой
Дифференциальный диагноз Синдром длительного интервала QT , синдром Бругада , синдром Андерсена-Tawil , ранний синдром реполяризации
лечение Избегание физических упражнений, лекарств, имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора
Медикамент Бета-адренорецепторов , верапамил , Противоаритмического
Прогноз 13–20% опасных для жизни аритмий старше 7–8 лет
Частота 1: 10 000

Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия ( CPVT ) - это наследственное генетическое заболевание, которое предрасполагает пострадавших к потенциально опасным для жизни нарушениям сердечного ритма или аритмиям . Аритмии, наблюдаемые при CPVT, обычно возникают во время физических упражнений или во время эмоционального стресса и обычно принимают форму двунаправленной желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков . Пострадавшие могут протекать бессимптомно, но также могут наблюдаться обмороки или даже внезапная сердечная смерть .

CPVT вызывается генетическими мутациями, влияющими на белки, которые регулируют концентрацию кальция в клетках сердечной мышцы . Наиболее часто идентифицируемым геном является RYR2 , который кодирует белок, включенный в ионный канал, известный как рецептор рианодина ; этот канал высвобождает кальций из внутреннего хранилища кальция клетки, саркоплазматического ретикулума , во время каждого удара сердца.

CPVT часто диагностируется на основе ЭКГ, записанной во время теста на толерантность к физической нагрузке , но его также можно диагностировать с помощью генетического теста . Состояние лечат лекарствами, включая блокаторы бета-адренорецепторов или флекаинидом , или хирургическими процедурами, включая симпатическую денервацию и имплантацию дефибриллятора . Считается, что от него страдает один из десяти тысяч человек и, по оценкам, он является причиной 15% всех необъяснимых внезапных сердечных смертей у молодых людей. Заболевание было впервые выявлено в 1960 году, а лежащая в его основе генетика была описана в 2001 году.

Признаки и симптомы

Нарушения сердечного ритма при ХПЖТ

Хотя пациенты с CPVT могут не испытывать никаких симптомов, наиболее частыми симптомами являются потеря сознания или внезапная потеря сознания, называемая обмороком . Эти отключения часто возникают во время упражнений или как реакция на эмоциональный стресс - ситуации, когда в организме выделяются химические вещества, известные как катехоламины , такие как адреналин . Потеря сознания может быть неверно истолкована как вызванная простым обмороком или эпилепсией , что часто приводит к задержке в постановке правильного диагноза. У трети пострадавших первым проявлением болезни может быть остановка сердца, что может привести к внезапной смерти. Это может происходить у очень маленьких детей, проявляясь синдромом внезапной детской смерти или «детской смертью». Примерно у 30% пациентов с CPVT будет член семьи, у которого случились обмороки, судороги или внезапная смерть в ответ на упражнения или стресс.

У пациентов с CPVT высвобождение катехоламинов может привести к нарушению сердечного ритма или аритмии, известной как желудочковая тахикардия . Желудочковая тахикардия может принимать характерную форму, известную как двунаправленная желудочковая тахикардия. Эта форма желудочковой тахикардии возникает относительно нечасто, но если ее увидеть, это указывает на основной диагноз CPVT или связанное с ней состояние синдрома Андерсена-Тавиля . Эти желудочковые аритмии в некоторых случаях прекращаются сами по себе, вызывая затемнение, после которого человек выздоравливает. Однако, если ненормальный сердечный ритм сохраняется, он может перерасти в более опасную аритмию, известную как фибрилляция желудочков, вызывающая остановку сердца и, при отсутствии лечения, внезапную смерть.

Обычно при клиническом обследовании у людей с ХПЖТ очень мало аномальных признаков. Однако у пациентов с CPVT может развиться менее серьезное нарушение сердечного ритма, называемое фибрилляцией предсердий , которое при обследовании может быть обнаружено как нерегулярный пульс. Более того, примерно у 20% пациентов с CPVT наблюдается медленная частота сердечных сокращений, известная как синусовая брадикардия .

Механизм

Муфта возбуждения-сжатия

Аритмии, которые испытывают пациенты с CPVT, вызваны аномалиями в том, как клетки сердечной мышцы контролируют свой уровень кальция . Кальций взаимодействует с белковыми волокнами или миофибриллами внутри клетки, что позволяет клетке сокращаться, и концентрация кальция в каждой клетке должна строго регулироваться. Во время каждого сердцебиения концентрация кальция должна повышаться, чтобы позволить мышце сокращаться, а затем снижаться, чтобы позволить мышце расслабиться. Этот процесс достигается за счет использования хранилища внутри клетки, известного как саркоплазматический ретикулум .

Белки, участвующие в круговороте кальция в сердце

В начале каждого сердцебиения кальций высвобождается из саркоплазматического ретикулума через специализированные каналы, известные как рецепторы рианодина . Рецепторы рианодина открываются, когда концентрация кальция возле канала увеличивается. Это происходит, когда в ответ на электрический сигнал от клеточной мембраны, называемый потенциалом действия , небольшое количество кальция протекает через клеточную мембрану в клетку через кальциевые каналы L-типа , многие из которых расположены в специализированных углублениях мембраны. так называемые Т-канальцы, предназначенные для того, чтобы приближать эти поверхностные ионные каналы к саркоплазматической сети.

Увеличение концентрации кальция запускает рианодиновые рецепторы в саркоплазматическом ретикулуме, чтобы выпустить слой кальция, известный как кальциевая искра . Каждая искра вызывает высвобождение новых искр от соседних рецепторов рианодина, чтобы создать организованный рост кальция по всей клетке, известный как переходный процесс кальция. В конце каждого сердцебиения кальций перекачивается белком SERCA вместе с его регулирующим белком фосфоламбаном . Затем кальций удерживается внутри саркоплазматического ретикулума с помощью белка, называемого кальсеквестрином .

Точная настройка этого процесса может быть достигнута путем фосфорилирования этих белков. Например, во время физических упражнений катехоламины активируют бета-адренорецепторы на поверхности клетки, которые запускают протеинкиназу А для фосфорилирования кальциевого канала L-типа, увеличивая приток кальция в клетку. Одновременно фосфорилирование регулирующего белка фосфоламбана заставляет больше кальция поступать в саркоплазматический ретикулум. Общий эффект от этого состоит в том, что с каждым ударом увеличивается переходный уровень кальция, что приводит к более сильному сокращению.

Кальцийзависимые аритмии

Изменения белков, участвующих в взаимодействии возбуждения и сокращения, могут нарушить этот тщательно регулируемый процесс. У людей с CPVT обычно нарушается жесткая регуляция кальция, что приводит к аритмиям. В то время как кальций обычно высвобождается из саркоплазматической сети в ответ на потенциал действия, искры кальция могут также возникать спонтанно. В здоровом сердце спонтанная кальциевая искра, как правило, является изолированным событием и не идет дальше, но если рецепторы рианодина или белки, которые их регулируют, являются ненормальными, эти искры могут вызвать выбросы соседних рецепторов рианодина, которые распространяются по клетке в виде кальциевой волны. . Эти кальциевые волны гораздо чаще возникают, когда клетки сердечной мышцы стимулируются катехоламинами, такими как адреналин, которые увеличивают концентрацию кальция в саркоплазматическом ретикулуме и сенсибилизируют рецепторы рианодина. Неконтролируемая волна кальция может вытесняться через клеточную мембрану через натрий-кальциевый обменник , вызывая электрический ток, известный как отложенная постдеполяризация . Постдеполяризации, если они достаточно велики, могут вызвать дополнительные потенциалы действия, преждевременные сокращения желудочков или устойчивые аритмии.

Причины

Тип OMIM Ген Locus Наследование Ноты
CPVT1 604772 RYR2 1q42.1-q43 ОБЪЯВЛЕНИЕ Рецептор рианодина - высвобождает кальций из саркоплазматического ретикулума.
CPVT2 611938 CASQ2 1п13.3-п11 AR Кальсеквестрин - кальциевый буфер в саркоплазматическом ретикулуме
CPVT3 614021 TECRL 7п22-п14 AR Транс-2,3-еноил-КоА-редуктазоподобный белок - взаимодействует с рецепторами рианодина и кальсеквестрином.
CPVT4 614916 CALM1 14q32.11 ОБЪЯВЛЕНИЕ Кальмодулин - стабилизирует рецепторы рианодина.
CPVT5 615441 TRDN 6q22.31 AR Triadin -формы комплекса с calsequestrin взаимодействовать с рецепторами рианодиновых

CPVT может быть вызван мутациями в нескольких генах, каждый из которых отвечает за регулирование концентрации кальция в клетках сердечной мышцы. Наиболее часто выявляемая генетическая мутация CPVT - это мутация в гене RYR2 , который кодирует рецептор сердечного рианодина, ответственного за высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума. Мутации, связанные с CPVT, также были идентифицированы в гене CASQ2 , который кодирует кальсеквестрин, белок, связывающий кальций в саркоплазматическом ретикулуме. Другие гены , связанные с CPVT включают TECRL кодирующий Транс-2,3-еноил-СоА - редуктазы-подобный белок, CALM1 кодирующий кальмодулина и ТРДН , кодирующий Triadin.

CPVT1: мутации RYR2

Наиболее часто идентифицируемые генетические мутации у людей, страдающих CPVT, происходят в гене RYR2, который кодирует рецептор сердечного рианодина. Мутации в этом гене приводят к аутосомно-доминантной форме CPVT, известной как CPVT1. Хотя точный эффект различается между конкретными мутациями в этом гене, многие мутации RYR2 заставляют рецептор рианодина открываться в ответ на более низкие концентрации кальция - порог высвобождения кальция ниже. В результате саркоплазматический ретикулум спонтанно высвобождает кальций через эти аномальные рианодиновые рецепторы, когда концентрация кальция в саркоплазматическом ретикулуме повышается, процесс, известный как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой магазинов. Содержание кальция в саркоплазматическом ретикулуме увеличивается в ответ на стимуляцию катехоламинами, что объясняет, почему аритмии у людей с CPVT возникают в то время, когда повышен уровень катехоламинов. Некоторые предполагают, что повышенная чувствительность к кальцию возникает только тогда, когда рецептор рианодина фосфорилируется протеинкиназой А, в то время как другие предполагают, что повышенная чувствительность также возникает в условиях покоя.

Были предложены две теории, лежащие в основе механизма, с помощью которого мутации в RYR2 способствуют высвобождению кальция, вызванному перегрузкой хранилища: разархивирование домена и разархивирование FKBP12.6 . Распаковка домена означает разделение двух важных областей рецептора рианодина, N-конца и центрального домена. Посредством этого механизма мутация может дестабилизировать закрытое состояние рианодинового рецептора и повысить его чувствительность к кальцию. Второй потенциальный механизм включает регуляторный белок FKBP12.6, белок, который связывается с рецептором рианодина и стабилизирует его. Связывание FKBP12.6 с рецептором рианодина регулируется фосфорилированием. Фосфорилирование протеинкиназой A приводит к диссоциации FKBP12.6, делая рецептор рианодина более чувствительным к цитозольному кальцию. Мутации RYR2 могут мешать связыванию FKB12.6 с рецептором рианодина и тем самым повышать чувствительность к кальцию. Вероятно, что FKBP12.6 играет роль в некоторых мутациях CPVT, но не участвует в других.

Мутации RYR2, ответственные за CPVT, в основном обнаруживаются в четырех основных доменах гена. Мутации, затрагивающие домены III и IV гена (соответствующие N-концевому участку белка и цитозольному линкеру соответственно), встречаются в 46% случаев. Менее часто наблюдаются мутации, затрагивающие домены I и II, оба из которых кодируют участки N-концевой области белка. Мутации RYR2, связанные с CPVT, которые возникают за пределами этих четырех доменов, очень редки и являются причиной всего лишь 10% зарегистрированных случаев. Мутации RYR2 чаще всего представляют собой миссенс-мутации , такие как одиночные нуклеотидные замены, вызывающие замену одной аминокислоты другой, хотя были описаны замены и дупликации в рамке считывания. О более разрушительных бессмысленных мутациях не сообщалось в связи с CPVT, потенциально потому, что эти варианты могут приводить к различным сердечным заболеваниям, таким как кардиомиопатии .

CPVT2: мутации CASQ2

Мутации в гене CASQ2 связаны с аутосомно-рецессивной формой CPVT, известной как CPVT2. Этот ген кодирует кальсеквестрин, главный кальций-связывающий белок и кальциевый буфер в саркоплазматическом ретикулуме. Мутации в CASQ2 составляют лишь 3-5% случаев CPVT. Четырнадцать мутаций в CASQ2 были идентифицированы в связи с CPVT. Две из них являются бессмысленными мутациями, из-за которых белок становится ненормально коротким, а две - делеционными мутациями, а десять - миссенс-мутациями, которые заменяют одну аминокислоту другой в цепи, образующей белок.

Мутации в CASQ2 вызывают снижение способности саркоплазматического ретикулума к буферизации кальция. Это означает, что резкие изменения общего содержания кальция в саркоплазме будут меньше накапливаться и, следовательно, приведут к большим сдвигам свободного кальция. Более высокие пики свободного кальция имеют больший потенциал вызвать высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, вызванное перегрузкой магазинов, что приводит к постдеполяризации.

Помимо своей роли кальциевого буфера, кальсеквестрин также регулирует высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума, напрямую модулируя рецепторы рианодина. Когда концентрация кальция является низкой, calsequestrin мономеры образуют комплекс с белками triadin и junctin , которые ингибируют Рианодин рецепторы. Однако при высоких концентрациях кальция кальсеквестрин образует полимеры, которые диссоциируют от комплекса канального рецептора рианодина, устраняя ингибирующую реакцию и повышая чувствительность рецептора рианодина к спонтанному высвобождению кальция.

Снижение CASQ2 также связано с высокими уровнями кальретикулина , белка, который, помимо прочего, регулирует обратный захват кальция саркоплазматической сетью посредством SERCA. В отсутствие CASQ2 уровни кальретикулина повышаются и обеспечивают некоторое компенсаторное связывание кальция в саркоплазматическом ретикулуме. Возможно, что кальретикулин может способствовать возникновению аритмий, наблюдаемых в связи с мутациями CASQ2.

Диагностика

Нормальная ЭКГ в 12 отведениях в покое у пациента с ХПЖТ

CPVT может быть сложной задачей для диагностики, поскольку структура сердца кажется нормальной у тех, кто страдает этим заболеванием при оценке с помощью эхокардиограммы , МРТ сердца или компьютерной томографии сердца , в то время как электрическая функция сердца также кажется нормальной в покое при оценке с помощью стандартная ЭКГ в 12 отведениях . Однако в ответ на упражнения или катехоламины, такие как адреналин, могут наблюдаться нарушения сердечного ритма, такие как двунаправленная желудочковая тахикардия или частые полиморфные желудочковые эктопические сокращения .

ЭКГ в 12 отведениях

ЭКГ в состоянии покоя в 12 отведениях - полезный тест для дифференциации CPVT от других электрических заболеваний сердца, которые могут вызывать аналогичные нарушения сердечного ритма. В отличие от условий , таких как длительное синдром QT и синдром Бругада , покоя 12-свинца ЭКГ у пациентов с CPVT , как правило , в норме. Однако примерно у 20% пострадавших наблюдается медленная частота сердечных сокращений в покое или синусовая брадикардия .

Физические упражнения и другие провокационные тесты

Нагрузочное тестирование беговой дорожки

Тесты с физической нагрузкой , обычно выполняемые на беговой дорожке или велотренажере , могут помочь диагностировать CPVT. Во время теста пациенты с CPVT часто испытывают эктопические сокращения, которые могут прогрессировать до двунаправленной, а затем полиморфной желудочковой тахикардии по мере увеличения интенсивности упражнений. Некоторые из тех, кто подозревается в наличии CPVT, например маленькие дети, могут быть не в состоянии пройти тест на переносимость физической нагрузки. В этих случаях альтернативные формы тестирования включают провокационное тестирование на адреналин, во время которого адреналин вводится в вену постепенно увеличивающимися дозами под тщательным наблюдением и мониторингом ЭКГ. Кроме того, можно проводить долгосрочное или холтеровское мониторирование ЭКГ , хотя эта форма тестирования с меньшей вероятностью обнаружит аритмию. Инвазивные электрофизиологические исследования не предоставляют полезной информации для диагностики CPVT или оценки риска опасных для жизни аритмий.

Генетическое тестирование

CPVT также может быть диагностирован путем выявления вызывающей заболевание мутации в гене, связанном с CPVT, с помощью генетического тестирования . Этот метод может быть единственным способом идентифицировать состояние у умершего человека, подозреваемого в наличии CPVT, и в этом случае он может быть известен как молекулярное вскрытие .

лечение

Лечение CPVT направлено на предотвращение возникновения летальных нарушений сердечного ритма и быстрое восстановление нормального ритма, если они действительно возникают. Поскольку аритмии при CPVT обычно возникают в то время, когда сердце подвергается воздействию высоких уровней адреналина или других аналогичных химических веществ (катехоламинов), многие методы лечения CPVT направлены на снижение уровней катехоламинов, которым подвергается сердце, или блокирование их воздействия на сердце.

Лечение первой линии для пациентов с CPVT включает рекомендации по образу жизни. Это включает в себя отказ от соревновательных видов спорта, очень напряженных упражнений и очень стрессовой обстановки, поскольку в этих условиях может наблюдаться высокий уровень адреналина, который может спровоцировать аритмию.

Медикамент

Некоторые лекарства могут быть полезны пациентам с CPVT. Основой лечения являются бета-блокаторы , которые блокируют действие адреналина и других катехоламинов на сердце, снижая вероятность развития аномального сердечного ритма. Из всех бета-адреноблокаторов Надолол может быть наиболее эффективным для лечения CPVT. Этот препарат снижает частоту сердечных сокращений в большей степени, чем другие бета-адреноблокаторы, и его нужно принимать только один раз в день, что снижает риск пропущенных доз. Надолол может быть трудно получить, и он доступен не во всех странах, а альтернативным бета-блокатором, подходящим для использования при CPVT, является пропранолол .

Флекаинид - это антиаритмический препарат класса 1c, который рекомендуется пациентам с CPVT, у которых наблюдается нарушение сердечного ритма, несмотря на прием бета-блокаторов. Флекаинид снижает риск аритмий у пациентов с КПЖТ, но остается неясным, как флекаинид достигает этого. Некоторые предполагают, что флекаинид напрямую взаимодействует с сердечными рецепторами рианодина, что часто является аномальным у пациентов с CPVT, в то время как другие предполагают, что антиаритмические эффекты флекаинида полностью зависят от его эффектов блокирования натриевых каналов .

Верапамил - антагонист кальциевых каналов, который в сочетании с бета-блокатором может снизить риск аритмий у пациентов с ХПЖТ. Пропафенон - еще одно антиаритмическое средство , которое может снизить риск аритмий, возможно, за счет прямого воздействия на рецептор рианодина.

Симпатическая денервация

Симпатическая нервная система

Некоторые люди с ХПЖТ продолжают испытывать опасные для жизни аритмии, несмотря на лекарственную терапию. В этом случае можно использовать хирургическую процедуру для воздействия на нервы, снабжающие сердце, которые общаются с помощью катехоламинов. Набор нервов, известный как симпатическая нервная система, питает сердце, а также другие органы. Эти нервы, когда они активированы, заставляют сердце биться сильнее и быстрее. Симпатическая нервная система использует норадреналин , катехоламин, в качестве химического посредника или нейромедиатора , который может вызывать аритмию у людей с ХПЖТ.

Чтобы предотвратить это, можно намеренно повредить область симпатической нервной системы в ходе операции, известной как сердечная симпатическая денервация или симпатэктомия. Хотя симпатическая нервная система питается от сердца с обеих сторон, часто во время симпатэктомии поражаются только левосторонние нервы, хотя может потребоваться разрушение нервов с обеих сторон. Благодаря этому процессу симпатэктомия эффективно снижает риск возникновения угрожающих жизни аритмий.

Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор

Рентген грудной клетки пациента с имплантируемым дефибриллятором (компоненты отмечены)

В то время как лечение и симпатэктомия нацелены в первую очередь на предотвращение возникновения аномального сердечного ритма, имплантируемый дефибриллятор (ICD) может использоваться для лечения аритмий, которые лекарства не смогли предотвратить и восстановить нормальный сердечный ритм. Эти устройства, обычно имплантируемые под кожу в передней части грудной клетки ниже плеча, могут непрерывно контролировать сердце на предмет аномальных сердечных ритмов. Если обнаружена опасная для жизни аритмия, устройство может нанести небольшой электрический разряд, чтобы остановить ненормальный ритм и перезапустить сердце.

Имплантируемые дефибрилляторы часто рекомендуются пациентам с CPVT, которые пережили отключение света, желудочковые аритмии или остановку сердца, несмотря на прием соответствующих лекарств. Эти устройства могут спасти жизнь, хотя результирующий всплеск адреналина, вызванный болью от электрического шока от устройства, иногда может вызвать цикл повторяющихся аритмий и ударов, известный как электрическая буря. Из-за этого настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты с имплантированным ICD для CPVT принимали бета-блокаторы, чтобы ослабить действие адреналина.

Прогноз

У значительной части пациентов с CPVT будет наблюдаться опасное для жизни нарушение сердечного ритма, с оценками этого риска в пределах 13-20% в течение 7-8 лет. Опасные для жизни аритмии с большей вероятностью возникнут, если CPVT был диагностирован в детстве, если человек с CPVT не принимает бета-адреноблокаторы, и если аритмия возникает при тестировании с физической нагрузкой, несмотря на прием бета-блокаторов.

Эпидемиология

По оценкам, от CPVT страдает 1 человек из 10 000. Симптомы CPVT обычно впервые проявляются в первом или втором десятилетии жизни, и более 60% пострадавших людей испытывают свой первый эпизод обморока или остановки сердца к 20 годам. Однако у небольшого числа пациентов могут появиться симптомы в более позднем возрасте. и генетическое тестирование этих пациентов часто не позволяет идентифицировать ген, вызывающий заболевание.

История

В 1960 году норвежский кардиолог Кнут Берг опубликовал отчет о трех сестрах, которые потеряли сознание во время физических упражнений или эмоционального стресса, что теперь считается первым описанием CPVT. Двунаправленная желудочковая тахикардия, связанная с этим состоянием, была описана в 1975 году. Термин «катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия» был впервые использован в 1978 году. В 1999 году первая генетическая мутация, вызывающая выявление CPVT, была локализована на хромосоме 1q42-q43, которая была обнаружена. быть вариантом гена RYR2 в 2001 году. Текущие исследования направлены на определение более эффективных методов лечения CPVT, улучшение понимания механизмов аритмии и выявление других генов, вызывающих это состояние.

Рекомендации

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы