Хлорамбуцил - Chlorambucil

Хлорамбуцил
Chlorambucil.svg
Хлорамбуцил мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименования Лейкеран и др.
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682899
Пути
администрирования		 Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность ?
Метаболизм Печень
Ликвидация Период полураспада 1,5 часа
Экскреция N / A
Идентификаторы
  • 4- [бис (2-хлорэтил) амино] бензолбутановая кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.005.603 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 14 H 19 Cl 2 N O 2
Молярная масса 304,21  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • c1cc (ccc1CCCC (= O) O) N (CCCl) CCCl
  • InChI = 1S / C14H19Cl2NO2 / c15-8-10-17 (11-9-16) 13-6-4-12 (5-7-13) 2-1-3-14 (18) 19 / h4-7H, 1-3,8-11Н2, (Н, 18,19) проверитьY
  • Ключ: JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Хлорамбуцил , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Leukeran , представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы . Для ХЛЛ это предпочтительный метод лечения. Принимается внутрь .

Общие побочные эффекты включают подавление костного мозга . Другие серьезные побочные эффекты включают повышенный долгосрочный риск дальнейшего рака , бесплодия и аллергических реакций . Использование во время беременности часто наносит вред ребенку. Хлорамбуцил входит в семейство лекарств алкилирующих агентов . Он работает, блокируя образование ДНК и РНК .

Хлорамбуцил был одобрен для медицинского применения в США в 1957 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения - самых безопасных и эффективных лекарств, необходимых в системе здравоохранения . Первоначально он был изготовлен из азотного иприта .

Медицинское использование

Хлорамбуцил в настоящее время используется в основном при хроническом лимфолейкозе, поскольку он хорошо переносится большинством пациентов, хотя хлорамбуцил в значительной степени заменен флударабином в качестве терапии первой линии у более молодых пациентов. Его можно использовать для лечения некоторых типов неходжкинской лимфомы , макроглобулинемии Вальденстрема , истинной полицитемии , трофобластических новообразований и рака яичников . Кроме того, он также использовался в качестве иммунодепрессанта при различных аутоиммунных и воспалительных состояниях, таких как нефротический синдром .

Побочные эффекты

Подавление костного мозга ( анемия , нейтропения , тромбоцитопения ) - наиболее часто встречающийся побочный эффект хлорамбуцила. При отмене препарата этот побочный эффект обычно обратим. Как и многие алкилирующие агенты , хлорамбуцил был связан с развитием других форм рака.

Менее распространенные побочные эффекты включают:

Фармакология

Механизм действия

Хлорамбуцил оказывает противораковое действие, препятствуя репликации ДНК и повреждая ДНК в клетке. Повреждение ДНК вызывает остановку клеточного цикла и клеточный апоптоз за счет накопления цитозольного p53 и последующей активации Bcl-2-ассоциированного X-белка , промотора апоптоза.

Хлорамбуцил алкилирует и связывает ДНК на всех этапах клеточного цикла, вызывая повреждение ДНК с помощью трех различных методов генерации ковалентного аддукта с двойной спиралью ДНК:

  1. Присоединение алкильных групп к основаниям ДНК, в результате чего ДНК фрагментируется репарационными ферментами в их попытках заменить алкилированные основания, предотвращая синтез ДНК и транскрипцию РНК из пораженной ДНК.
  2. Повреждение ДНК из-за образования перекрестных связей, которые препятствуют разделению ДНК для синтеза или транскрипции.
  3. Индукция неправильного спаривания нуклеотидов, приводящего к мутациям.

Точные механизмы, с помощью которых хлорамбуцил убивает опухолевые клетки, еще полностью не изучены.

Ограничения биодоступности

Недавнее исследование показало, что хлорамбуцил детоксифицируется человеческой глутатионтрансферазой Pi (GST P1-1), ферментом, который часто чрезмерно экспрессируется в раковых тканях.

Это важно, поскольку хлорамбуцил, как электрофил, становится менее реактивным за счет конъюгации с глутатионом, тем самым делая лекарство менее токсичным для клетки.

Хлорамбуцил глутатион response.png

Как показано выше, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, катализируемый hGSTA 1-1, что приводит к образованию моноглутатионильного производного хлорамбуцила.

Химия

Хлорамбуцил представляет собой кристаллический или гранулированный порошок от белого до бледно-бежевого цвета с легким запахом. При нагревании до разложения выделяет очень токсичные пары хлористого водорода и оксидов азота.

История

Азотные иприты возникли в результате дериватизации сернистого иприта после того, как военнослужащие, подвергшиеся его воздействию во время Первой мировой войны, снизили количество лейкоцитов. Поскольку сернистый ипритовый газ был слишком токсичным для использования у людей, Гилман предположил, что за счет снижения электрофильности агента, что сделало его химически химически активным по отношению к богатым электронами группам, можно было бы получить менее токсичные лекарства. С этой целью он сделал аналоги, которые были менее электрофильными, заменив серу на азот, что привело к азотным ипритам.

Обладая приемлемым терапевтическим индексом для людей, азотные иприты были впервые представлены в клинике в 1946 году. Первыми были разработаны алифатические иприты, такие как гидрохлорид мехлорэтамина (гидрохлорид мустина), который до сих пор используется в клинике.

В 1950-х годах ароматические горчицы, такие как хлорамбуцил, были введены как менее токсичные алкилирующие агенты, чем алифатические азотные иприты, которые оказались менее электрофильными и медленнее реагировали с ДНК. Кроме того, эти средства можно вводить перорально, что является значительным преимуществом.

Хлорамбуцил был впервые синтезирован Everett et al.

использованная литература

внешние ссылки

  • Leukeran (сайт производителя)
  • «Хлорамбуцил» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.