Хлордиазепоксид - Chlordiazepoxide

Хлордиазепоксид
Хлордиазепоксид structure.svg
Хлордиазепоксид-from-xtal-1982-3D-balls.png
Клинические данные
Произношение / ˌ k l ɔːr d . ə г ɪ р ɒ к ы д /
Торговые наименования Либриум, другие
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682078
Пути
администрирования
Рот
внутримышечного
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Метаболизм Печень
Ликвидация Период полураспада 5-30 часов (Активный метаболит десметилдиазепам 36-200 часов: другие активные метаболиты включают оксазепам )
Экскреция Почка
Идентификаторы
  • 7-хлор-2-метиламино-5-фенил-3 H -1,4-бензодиазепин-4-оксид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.000.337 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 16 H 14 Cl N 3 O
Молярная масса 299,76  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • ClC1 = CC2 = C (N = C (NC) C [N +] ([O -]) = C2C3 = CC = CC = C3) C = C1
  • InChI = 1S / C16H14ClN3O / c1-18-15-10-20 (21) 16 (11-5-3-2-4-6-11) 13-9-12 (17) 7-8-14 (13) 19-15 / ч2-9H, 10H2,1H3, (H, 18,19) проверитьY
  • Ключ: ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Хлордиазепоксид , торговое название Librium среди прочих, является седативным и снотворным препаратом из класса бензодиазепинов ; он используется для лечения тревоги , бессонницы и симптомов вывода от алкоголя и других наркотиков.

Хлордиазепоксид имеет период полураспада от среднего до длительного, но его активный метаболит имеет очень длительный период полураспада. Препарат обладает амнестическими , противосудорожными , анксиолитическими , снотворными , седативными и миорелаксирующими свойствами.

Хлордиазепоксид был запатентован в 1958 году и разрешен к применению в медицине в 1960 году. Это был первый синтезированный бензодиазепин , и открытие хлордиазепоксида было чистой случайностью. Первоначально хлордиазепоксид и другие бензодиазепины принимались с широким одобрением общественности, но затем последовали широкое общественное неодобрение и рекомендации по более строгим медицинским рекомендациям по его применению.

Медицинское использование

Хлордиазепоксид показан для краткосрочного (2–4 недели) лечения тяжелой тревоги, которая выводит человека из строя или подвергает его неприемлемому стрессу. Он также показан как средство для лечения острого абстинентного синдрома .

Иногда его можно прописать для облегчения симптомов синдрома раздраженного кишечника в сочетании с клидиния бромидом в качестве лекарства с фиксированной дозой, Librax .

Противопоказания.

Следует избегать использования хлордиазепоксида у лиц со следующими состояниями:

Хлордиазепоксид обычно считается неподходящим бензодиазепином для пожилых людей из-за его длительного периода полувыведения и риска накопления. Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, беременных, детей, лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также лиц с сопутствующими психическими расстройствами .

Беременность

Исследования безопасности бензодиазепинов во время беременности ограничены, и рекомендуется, чтобы использование бензодиазепинов во время беременности основывалось на том, перевешивают ли преимущества риски. Если хлордиазепоксид используется во время беременности, риски можно снизить, если использовать минимальную эффективную дозу и в кратчайшие сроки. Как правило, следует избегать применения бензодиазепинов в первом триместре беременности. Хлордиазепоксид и диазепам считаются одними из более безопасных бензодиазепинов для использования во время беременности по сравнению с другими бензодиазепинами. Возможные побочные эффекты от использования бензодиазепинов во время беременности включают аборт , пороки развития , задержку внутриутробного развития , функциональные нарушения, канцерогенез и мутагенез . Также рекомендуется соблюдать осторожность во время кормления грудью, так как хлордиазепоксид проникает в грудное молоко.

Побочные эффекты

Седативные препараты и снотворные, включая хлордиазепоксид, связаны с повышенным риском смерти. У исследований было много ограничений: возможно, они имели тенденцию к переоценке риска, например, возможное смешение по показаниям с другими факторами риска; путают снотворные с лекарствами, имеющими другие показания;

Общие побочные эффекты хлордиазепоксида включают:

Хлордиазепоксид в исследованиях на лабораторных мышах нарушает латентное обучение. Бензодиазепины ухудшают обучение и память за счет своего действия на бензодиазепиновые рецепторы, что вызывает дисфункцию холинергической нейрональной системы у мышей. Позже было обнаружено, что нарушение обучения скополамином было вызвано увеличением активности бензодиазепинов / ГАМК (и что бензодиазепины не были связаны с холинергической системой). В тестах различных бензодиазепиновых соединений было обнаружено, что хлордиазепоксид вызывает наиболее глубокое снижение обмена 5HT ( серотонина ) у крыс. Серотонин принимает непосредственное участие в регулировании настроения и может быть одной из причин депрессивного состояния у крыс, принимающих хлордиазепоксид или другие бензодиазепины.

Хлордиазепоксид DOJ.jpg

В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить предупреждение в рамке для всех бензодиазепиновых лекарств, чтобы последовательно описать риски злоупотребления, неправильного использования, зависимости, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств в классе.

Терпимость и зависимость

Толерантность

Хроническое употребление бензодиазепинов, таких как хлордиазепоксид, приводит к развитию толерантности с уменьшением количества сайтов связывания бензодиазепинов в переднем мозге мыши. Комитет по обзору лекарственных средств, который провел обширный обзор бензодиазепинов, включая хлордиазепоксид, обнаружил - и согласился с Институтом медицины (США) и выводами исследования, проведенного Управлением лекарственной политики Белого дома и Национальный институт злоупотребления наркотиками (США) - имеется мало доказательств того, что длительное употребление бензодиазепинов было полезным при лечении бессонницы из-за развития толерантности. Бензодиазепины, как правило, теряли свои свойства, способствующие засыпанию, в течение 3–14 дней непрерывного использования, а при лечении тревожности комитет обнаружил мало убедительных доказательств того, что бензодиазепины сохраняют эффективность в лечении тревожности после 4 месяцев непрерывного использования из-за развитие толерантности.

Зависимость

Хлордиазепоксид может вызывать физическую зависимость и так называемый бензодиазепиновый абстинентный синдром . Отмена хлордиазепоксида или других бензодиазепинов часто приводит к симптомам отмены, аналогичным тем, которые наблюдаются при приеме алкоголя и барбитуратов . Чем выше доза и дольше принимается препарат, тем выше риск возникновения неприятных симптомов отмены. Однако симптомы отмены могут возникать при стандартных дозировках, а также после кратковременного применения. Лечение бензодиазепинами следует прекратить как можно скорее путем медленного и постепенного снижения дозы.

Хлордиазепоксид, принимаемый во время беременности, может вызвать постнатальный бензодиазепиновый абстинентный синдром .

Передозировка

У человека, употребившего избыток хлордиазепоксида, могут проявляться некоторые из следующих симптомов:

Хлордиазепоксид - препарат, который очень часто вызывает интоксикацию, в том числе передозировку. Передозировка хлордиазепоксида считается неотложной медицинской помощью и, как правило, требует немедленного вмешательства медицинского персонала. Антидот для передозировки хлордиазепоксида (или любых других бензодиазепин) является флумазенил . Флумазенил следует назначать с осторожностью, поскольку он может спровоцировать тяжелые симптомы отмены у лиц с бензодиазепиновой зависимостью.

Фармакология

Хлордиазепоксид действует на бензодиазепиновых аллостерических сайтов , которые являются частью ГАМК А рецептора / ионного канала комплекса , и это приводит к увеличению связывания ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК к ГАМК А рецептор , тем самым производя ингибирующее действие на центральную нервную систему и орган , аналогичный эффекты других бензодиазепинов . Хлордиазепоксид - противосудорожное средство . Хлордиазепоксид преимущественно хранится в некоторых органах, включая сердце новорожденного. Абсорбция любым введенным путем и риск накопления у новорожденных значительно увеличиваются. Рекомендуется отмена хлордиазепоксида во время беременности и кормления грудью, поскольку хлордиазепоксид быстро проникает через плаценту, а также выделяется с грудным молоком. Хлордиазепоксид также снижает выброс пролактина у крыс. Бензодиазепины действуют через микромолярные сайты связывания бензодиазепинов как блокаторы Са2 + каналов и значительно ингибируют чувствительное к деполяризации поглощение кальция препаратами нервных окончаний животных. Хлордиазепоксид ингибирует высвобождение ацетилхолина в синаптосомах гиппокампа мышей in vivo. Это было обнаружено путем измерения натрийзависимого поглощения холина с высоким сродством in vitro после предварительной обработки мышей in vivo хлордиазепоксидом. Это может играть роль в противосудорожных свойствах хлордиазепоксида .

Фармакокинетика.

Хлордиазепоксид - бензодиазепиновый препарат длительного действия. Период полувыведения хлордиазепоксида составляет 5-30 часов, но он содержит активный метаболит бензодиазепина (десметилдиазепам), период полувыведения которого составляет 36-200 часов. Период полувыведения хлордиазепоксида значительно увеличивается у пожилых людей, что может привести к пролонгированному действию, а также к накоплению препарата при повторном применении. Задержка выведения из организма активного метаболита с длительным периодом полужизни также наблюдается у лиц старше 60 лет, что дополнительно продлевает действие препаратов с дополнительным накоплением после повторного приема.

Несмотря на свое название, хлордиазепоксид не является эпоксидом ; они образованы из разных корней.

История

Хлордиазепоксид (первоначально называвшийся метамиодиазепоксидом ) был первым бензодиазепином, синтезированным в середине 1950-х годов. Синтез был основан на работе над классом красителей, хиназолон-3-оксидов. Это было обнаружено случайно, когда в 1957 году испытания показали, что это соединение обладает снотворным , анксиолитическим и миорелаксирующим действием. «История химического развития либриума и валиума была рассказана Штернбахом. Интуитивная интуиция, связанная с изобретением этого класса соединений, совпала с испытаниями и ошибками фармакологов в открытии транквилизирующего действия бензодиазепинов. Открытие Либриум в 1957 году во многом был обусловлен самоотверженной работой и наблюдательными способностями одаренного специалиста Берил Каппелл. В течение примерно семи лет она проводила скрининг соединений с помощью простых тестов на животных на активность миорелаксанта ... »Три года спустя хлордиазепоксид стал продаваться как терапевтический бензодиазепиновый препарат под торговой маркой Librium. Вслед за хлордиазепоксидом в 1963 году на рынке появился диазепам под торговой маркой Valium, а в последующие годы и десятилетия за ним последовали многие другие бензодиазепиновые соединения.

В 1959 году им воспользовались более 2 000 врачей и более 20 000 пациентов. Он был описан как «химически и клинически отличный от любых транквилизаторов, психоактивных средств или других психотерапевтических препаратов, доступных в настоящее время». Во время исследований хлордиазепоксид индуцировал расслабление мышц и успокаивающее действие на лабораторных животных, таких как мыши, крысы , кошки и собаки . Страх и агрессия были устранены в гораздо меньших дозах, чем те, которые необходимы для создания гипноза. Хлордиазепоксид похож на фенобарбитал по своим противосудорожным свойствам. Однако ему не хватает снотворного эффекта барбитуратов . Испытания на животных проводились в Бостонском зоопарке и зоопарке Сан-Диего . Сорок два пациента госпиталя, госпитализированные по поводу острого и хронического алкоголизма, различных психозов и неврозов, лечились хлордиазепоксидом. У большинства пациентов тревога , напряжение и двигательное возбуждение были «эффективно уменьшены». Наиболее положительные результаты наблюдались среди больных алкоголизмом . Сообщалось, что язвы и дерматологические проблемы, оба из которых были связаны с эмоциональными факторами, были уменьшены с помощью хлордиазепоксида.

В 1963 году было одобрено использование диазепама (валиума), «упрощенной» версии хлордиазепоксида, в первую очередь для противодействия симптомам тревоги. Проблемы со сном лечили нитразепамом (Mogadon), который был представлен в 1972 году, темазепамом (Restoril), который был представлен в 1979 году, и флуразепамом (Dalmane), который был представлен в 1975 году.

Рекреационное использование

В 1963 году Карл Ф. Essig из Исследовательского центра наркологии в Национальном институте психического здоровья заявил , что Мепробамат , glutethimide , ethinamate , ethchlorvynol , Метиприлон и Хлордиазепоксид , как наркотики , чья полезность «вряд ли может быть поставлена под сомнение.» Однако Эссиг назвал эти «новые продукты» «наркотиками от зависимости», такими как барбитураты , чьи свойства, вызывающие привыкание, были более широко известны. Он упомянул 90-дневное исследование хлордиазепоксида, в ходе которого был сделан вывод о том, что частота автомобильных аварий среди 68 пользователей была в 10 раз выше, чем обычно. Суточная доза участников варьировала от 5 до 100 миллиграммов.

Хлордиазепоксид - это наркотик, который может использоваться не по назначению, и его часто обнаруживают в образцах мочи потребителей наркотиков, которым этот препарат не был прописан.

Легальное положение

На международном уровне хлордиазепоксид является контролируемым препаратом Списка IV в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах .

Токсичность

Животное

Лабораторные тесты, оценивающие токсичность хлордиазепоксида, нитразепама и диазепама для сперматозоидов мышей, показали, что хлордиазепоксид оказывает токсическое действие на сперматозоиды, включая аномалии, связанные как с формой, так и с размером головки сперматозоида. Однако нитразепам вызывал более серьезные нарушения, чем хлордиазепоксид.

Доступность

Хлордиазепоксид доступен в различных лекарственных формах по отдельности или в сочетании с другими лекарствами во всем мире. В комбинации с Clidinium в качестве NORMAXIN-CC и в сочетании с дицикломином в качестве NORMAXIN для IBS, а также с антидепрессантом Amitriptyline в качестве Limbitrol.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки