Хромоплексия - Chromoplexy
Хромоплексия относится к классу сложных перестроек ДНК, наблюдаемых в геномах раковых клеток. Этот феномен был впервые обнаружен при раке простаты при полногеномном секвенировании опухолей простаты. Хромоплексия вызывает искажение генетического материала одной или нескольких хромосом, поскольку несколько цепей ДНК разрываются и связываются друг с другом в новой конфигурации. При раке простаты хромоплексия может вызывать множественные онкогенные события в пределах одного клеточного цикла, обеспечивая пролиферативное преимущество (пред) раковой клетке. Несколько онкогенных мутаций при раке простаты происходят через хромоплексию, например, нарушение гена-супрессора опухоли PTEN или создание гена слияния TMPRSS2-ERG .
Хромплексия была первоначально выведена путем статистического анализа расположения разрывов ДНК в геноме. Его распространенность среди раковых заболеваний неизвестна, потому что только несколько типов опухолей были проанализированы на предмет хромоплексии в опубликованной литературе. Тем не менее, он был обнаружен в большинстве из 57 проанализированных опухолей простаты и сообщалось о немелкоклеточном раке легких, меланоме и плоскоклеточном раке головы и шеи. Также сообщалось о генерации канонического слияния генов EWSR1-FLI1 и EWSR1-ERG при саркоме Юинга .
Наряду с хромотрипсисом и циклами разрыва-слияния-моста, хромоплексия является примером хромоанагенеза, универсального термина для событий, которые вызывают сложные структурные хромосомные аномалии.
Предлагаемый механизм
Механизм, лежащий в основе сложных перегруппировок хромоплексии, не идентифицирован. Предлагаемая модель состоит в том, что ДНК собирается вместе в ядерных центрах транскрипции, где гены нескольких хромосом совместно регулируются факторами транскрипции, такими как рецептор андрогенов . Эта ДНК может затем выдерживать множественные временные разрывы во время транскрипции, и наборы разорванных концов ДНК могут быть лигированы друг с другом в неправильной конфигурации.
Эта модель не была продемонстрирована экспериментально. Его заслуга в том, что он может объяснить тот факт, что хромоплексия, по-видимому, вызывает разрывы ДНК в областях ядра, которые активно транскрибируются и соответствуют открытому хроматину. Это также может объяснить, как ДНК из нескольких хромосом может быть вовлечена в одну сложную перестройку из-за ядерной совместной локализации генов из нескольких хромосом в центрах транскрипции.
Отношение к хромотрипсису
Хромоплексия похожа, но отличается от хромотрипсиса, феномена, при котором единичное катастрофическое событие вызывает «разрушение» хромосомы. Точное различие между хромотрипсисом и хромоплексией неясно, однако общие различия остаются
- Хромоплексия часто включает сегменты ДНК из нескольких хромосом (например, пяти или более), тогда как хромотрипсис обычно включает кластерные области одной или двух хромосом.
- Один случай хромоплексии часто включает меньше перестроек, чем сотни, описанные при хромотрипсисе.
- При раке простаты, содержащем слитые гены ETS + (такие как TMPRSS2-ERG), точки разрыва хромоплексии обычно сгруппированы внутри активно транскрибируемой ДНК и открытого хроматина.
- Хотя хромотрипсис часто связан с потерей ДНК («делециями»), области потерянной ДНК могут быть меньше и менее распространены при хромоплексии. Однако в хромоплексии можно увидеть «делеционные мосты», которые представляют потерю ДНК на стыках слияния перестроек.
- По крайней мере, в некоторых случаях рака простаты хромоплексия может происходить в несколько последовательных раундов. Напротив, множественные независимые события хромотрипсиса не были идентифицированы в единичных опухолях.
Связь с развитием рака
Хромоплексия была предложена как средство, с помощью которого раковые геномы могут претерпевать всплески эволюции, изменяя несколько генов рака по всему геному за один «удар». Например, по меньшей мере в одной опухоли простаты единичное хромоплектическое событие привело к слиянию TMPRSS2-ERG при инактивации других генов-супрессоров опухоли, таких как SMAD4 .
использованная литература
- ^ Б с д е е Baca, SC, Пранди, D., Лоуренс, MS, Mosquera, JM, Romanel, A., сушилкой, Y., ... Garraway, LA (2013 г. ). Прерывистая эволюция геномов рака простаты. Cell, 153 (3), 666–77. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.03.021
- ^ a b Бергер, М.Ф., Лоуренс, М.С., Демикелис, Ф., Дриер, Ю., Цибульскис, К., Сиваченко, А.Ю., ... Гарравей, Л.А. (2011). Геномная сложность первичного рака простаты человека. Природа, 470 (7333), 214–20. DOI: 10.1038 / nature09744
- ^ а б в Шен, ММ (2013). Хромоплексия: новая категория сложных перестроек в геноме рака. Cancer Cell, 23 (5), 567–9. DOI: 10.1016 / j.ccr.2013.04.025
- ^ Андерсон Н. Д., де Борха R, MD Young, Fuligni F, A, Rosic Roberts ND, Hajjar S, M, Layeghifard Novokmet A, Kowalski PE, Anaka М. перегруппировки всплески порождают канонические слитые генов в кости и опухолей мягких тканей. Наука. 31 августа 2018 г .; 361 (6405): eaam8419.
- ^ Пихан, Г. а. (2013). Дисфункция центросом способствует нестабильности хромосом, хромоанагенезу и репрограммированию генома при раке. Границы онкологии, 3 (ноябрь), 277. doi: 10.3389 / fonc.2013.00277
- Перейти ↑ Holland, AJ, & Cleveland, DW (2012). Хромоанагенез и рак: механизмы и последствия локальных сложных хромосомных перестроек. Медицина природы, 18 (11), 1630–8. DOI: 10,1038 / нм.2988
- ^ Хэффнер, MC, Aryee, MJ, Toubaji А., Esopi, DM, Albadine Р., Гюрель Б., ... Yegnasubramanian, S. (2010). Андроген-индуцированные TOP2B-опосредованные двухцепочечные разрывы и перестройки генов рака простаты. Nature Genetics, 42 (8), 668–75. DOI: 10,1038 / нг.613
- Перейти ↑ Stephens, PJ, Greenman, CD, Fu, B., Yang, F., Bignell, GR, Mudie, LJ, ... Campbell, PJ (2011). Массивная геномная перестройка произошла в результате одного катастрофического события во время развития рака. Ячейка, 144 (1), 27–40. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.11.055
- ^ a b Формент, СП, Кайди, А., Джексон, СП (2012). Хромотрипсис и рак: причины и последствия хромосомного разрушения. Nature Reviews Cancer, 12 663-670.
- ^ Zhang, C.-Z., Лейбович, ML, и Pellman, D. (2013). Хромотрипсис и не только: быстрая эволюция генома из-за сложных хромосомных перестроек. Гены и развитие, 27 (23), 2513–30. DOI: 10.1101 / gad.229559.113