Хромоплексия - Chromoplexy

Хромоплексия относится к классу сложных перестроек ДНК, наблюдаемых в геномах раковых клеток. Этот феномен был впервые обнаружен при раке простаты при полногеномном секвенировании опухолей простаты. Хромоплексия вызывает искажение генетического материала одной или нескольких хромосом, поскольку несколько цепей ДНК разрываются и связываются друг с другом в новой конфигурации. При раке простаты хромоплексия может вызывать множественные онкогенные события в пределах одного клеточного цикла, обеспечивая пролиферативное преимущество (пред) раковой клетке. Несколько онкогенных мутаций при раке простаты происходят через хромоплексию, например, нарушение гена-супрессора опухоли PTEN или создание гена слияния TMPRSS2-ERG .

Хромплексия была первоначально выведена путем статистического анализа расположения разрывов ДНК в геноме. Его распространенность среди раковых заболеваний неизвестна, потому что только несколько типов опухолей были проанализированы на предмет хромоплексии в опубликованной литературе. Тем не менее, он был обнаружен в большинстве из 57 проанализированных опухолей простаты и сообщалось о немелкоклеточном раке легких, меланоме и плоскоклеточном раке головы и шеи. Также сообщалось о генерации канонического слияния генов EWSR1-FLI1 и EWSR1-ERG при саркоме Юинга .

Наряду с хромотрипсисом и циклами разрыва-слияния-моста, хромоплексия является примером хромоанагенеза, универсального термина для событий, которые вызывают сложные структурные хромосомные аномалии.

Предлагаемый механизм

Механизм, лежащий в основе сложных перегруппировок хромоплексии, не идентифицирован. Предлагаемая модель состоит в том, что ДНК собирается вместе в ядерных центрах транскрипции, где гены нескольких хромосом совместно регулируются факторами транскрипции, такими как рецептор андрогенов . Эта ДНК может затем выдерживать множественные временные разрывы во время транскрипции, и наборы разорванных концов ДНК могут быть лигированы друг с другом в неправильной конфигурации.

Эта модель не была продемонстрирована экспериментально. Его заслуга в том, что он может объяснить тот факт, что хромоплексия, по-видимому, вызывает разрывы ДНК в областях ядра, которые активно транскрибируются и соответствуют открытому хроматину. Это также может объяснить, как ДНК из нескольких хромосом может быть вовлечена в одну сложную перестройку из-за ядерной совместной локализации генов из нескольких хромосом в центрах транскрипции.

Отношение к хромотрипсису

Хромоплексия похожа, но отличается от хромотрипсиса, феномена, при котором единичное катастрофическое событие вызывает «разрушение» хромосомы. Точное различие между хромотрипсисом и хромоплексией неясно, однако общие различия остаются

  1. Хромоплексия часто включает сегменты ДНК из нескольких хромосом (например, пяти или более), тогда как хромотрипсис обычно включает кластерные области одной или двух хромосом.
  2. Один случай хромоплексии часто включает меньше перестроек, чем сотни, описанные при хромотрипсисе.
  3. При раке простаты, содержащем слитые гены ETS + (такие как TMPRSS2-ERG), точки разрыва хромоплексии обычно сгруппированы внутри активно транскрибируемой ДНК и открытого хроматина.
  4. Хотя хромотрипсис часто связан с потерей ДНК («делециями»), области потерянной ДНК могут быть меньше и менее распространены при хромоплексии. Однако в хромоплексии можно увидеть «делеционные мосты», которые представляют потерю ДНК на стыках слияния перестроек.
  5. По крайней мере, в некоторых случаях рака простаты хромоплексия может происходить в несколько последовательных раундов. Напротив, множественные независимые события хромотрипсиса не были идентифицированы в единичных опухолях.

Связь с развитием рака

Хромоплексия была предложена как средство, с помощью которого раковые геномы могут претерпевать всплески эволюции, изменяя несколько генов рака по всему геному за один «удар». Например, по меньшей мере в одной опухоли простаты единичное хромоплектическое событие привело к слиянию TMPRSS2-ERG при инактивации других генов-супрессоров опухоли, таких как SMAD4 .

использованная литература

  1. ^ Б с д е е Baca, SC, Пранди, D., Лоуренс, MS, Mosquera, JM, Romanel, A., сушилкой, Y., ... Garraway, LA (2013 г. ). Прерывистая эволюция геномов рака простаты. Cell, 153 (3), 666–77. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.03.021
  2. ^ a b Бергер, М.Ф., Лоуренс, М.С., Демикелис, Ф., Дриер, Ю., Цибульскис, К., Сиваченко, А.Ю., ... Гарравей, Л.А. (2011). Геномная сложность первичного рака простаты человека. Природа, 470 (7333), 214–20. DOI: 10.1038 / nature09744
  3. ^ а б в Шен, ММ (2013). Хромоплексия: новая категория сложных перестроек в геноме рака. Cancer Cell, 23 (5), 567–9. DOI: 10.1016 / j.ccr.2013.04.025
  4. ^ Андерсон Н. Д., де Борха R, MD Young, Fuligni F, A, Rosic Roberts ND, Hajjar S, M, Layeghifard Novokmet A, Kowalski PE, Anaka М. перегруппировки всплески порождают канонические слитые генов в кости и опухолей мягких тканей. Наука. 31 августа 2018 г .; 361 (6405): eaam8419.
  5. ^ Пихан, Г. а. (2013). Дисфункция центросом способствует нестабильности хромосом, хромоанагенезу и репрограммированию генома при раке. Границы онкологии, 3 (ноябрь), 277. doi: 10.3389 / fonc.2013.00277
  6. Перейти ↑ Holland, AJ, & Cleveland, DW (2012). Хромоанагенез и рак: механизмы и последствия локальных сложных хромосомных перестроек. Медицина природы, 18 (11), 1630–8. DOI: 10,1038 / нм.2988
  7. ^ Хэффнер, MC, Aryee, MJ, Toubaji А., Esopi, DM, Albadine Р., Гюрель Б., ... Yegnasubramanian, S. (2010). Андроген-индуцированные TOP2B-опосредованные двухцепочечные разрывы и перестройки генов рака простаты. Nature Genetics, 42 (8), 668–75. DOI: 10,1038 / нг.613
  8. Перейти ↑ Stephens, PJ, Greenman, CD, Fu, B., Yang, F., Bignell, GR, Mudie, LJ, ... Campbell, PJ (2011). Массивная геномная перестройка произошла в результате одного катастрофического события во время развития рака. Ячейка, 144 (1), 27–40. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.11.055
  9. ^ a b Формент, СП, Кайди, А., Джексон, СП (2012). Хромотрипсис и рак: причины и последствия хромосомного разрушения. Nature Reviews Cancer, 12 663-670.
  10. ^ Zhang, C.-Z., Лейбович, ML, и Pellman, D. (2013). Хромотрипсис и не только: быстрая эволюция генома из-за сложных хромосомных перестроек. Гены и развитие, 27 (23), 2513–30. DOI: 10.1101 / gad.229559.113