Цикл лимонной кислоты -Citric acid cycle

Обзор цикла лимонной кислоты

Цикл лимонной кислоты ( CAC ), также известный как цикл Кребса или цикл TCA (цикл трикарбоновых кислот) , представляет собой серию химических реакций для высвобождения накопленной энергии путем окисления ацетил-КоА , полученного из углеводов , жиров и белков . Цикл Кребса используется организмами , которые дышат (в отличие от организмов, которые ферментируют ) для выработки энергии либо за счет анаэробного дыхания , либо за счет аэробного дыхания .. Кроме того, цикл обеспечивает предшественники некоторых аминокислот , а также восстанавливающий агент НАДН , которые используются во многих других реакциях. Его центральное значение для многих биохимических путей предполагает, что он был одним из самых ранних компонентов метаболизма и, возможно, возник абиогенно . Несмотря на то, что это обозначено как «цикл», метаболитам не обязательно следовать только по одному конкретному маршруту; были признаны по крайней мере три альтернативных сегмента цикла лимонной кислоты.

Название этого метаболического пути происходит от лимонной кислоты ( трикарбоновая кислота , часто называемая цитратом, так как ионизированная форма преобладает при биологическом pH), которая потребляется, а затем регенерируется этой последовательностью реакций для завершения цикла. Цикл расходует ацетат (в виде ацетил-КоА ) и воду , восстанавливает НАД + до НАДН, выделяя углекислый газ. НАДН, генерируемый циклом лимонной кислоты, поступает в путь окислительного фосфорилирования (транспорта электронов). Конечным результатом этих двух тесно связанных путей является окисление питательных веществ с получением пригодной для использования химической энергии в форме АТФ .

В эукариотических клетках цикл лимонной кислоты происходит в матриксе митохондрии . В прокариотических клетках, таких как бактерии, в которых отсутствуют митохондрии, последовательность реакций цикла лимонной кислоты осуществляется в цитозоле, при этом протонный градиент для производства АТФ проходит через поверхность клетки ( плазматическая мембрана ), а не через внутреннюю мембрану митохондрии . Общий выход энергосодержащих соединений из цикла лимонной кислоты составляет три НАДН, один ФАДН 2 и один ГТФ .

Открытие

Некоторые компоненты и реакции цикла лимонной кислоты были установлены в 1930-х годах в результате исследований Альберта Сент-Дьёрдьи , получившего Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1937 году специально за открытия, касающиеся фумаровой кислоты , ключевого компонента лимонной кислоты. цикл. Он сделал это открытие, изучая грудную мышцу голубя. Поскольку эта ткань хорошо сохраняет свою окислительную способность после разрушения на мельнице Латапи и высвобождения в водные растворы, грудная мышца голубя очень хорошо подходила для изучения окислительных реакций. Сам цикл лимонной кислоты был окончательно идентифицирован в 1937 году Гансом Адольфом Кребсом и Уильямом Артуром Джонсоном во время работы в Университете Шеффилда , за что первый получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1953 году и в честь которого цикл иногда называют «циклом». Цикл Кребса».

Обзор

Структурная схема ацетил-КоА: часть, выделенная синим цветом слева, представляет собой ацетильную группу ; часть, выделенная черным цветом, - кофермент А.

Цикл лимонной кислоты является ключевым метаболическим путем , который связывает метаболизм углеводов , жиров и белков . Реакции цикла осуществляются восемью ферментами , которые полностью окисляют ацетат (двухуглеродную молекулу) в форме ацетил-КоА до двух молекул углекислого газа и воды. В результате катаболизма сахаров , жиров и белков образуется двухуглеродный органический продукт ацетил-КоА, который вступает в цикл лимонной кислоты. Реакции цикла также превращают три эквивалента никотинамидадениндинуклеотида (НАД + ) в три эквивалента восстановленного НАД + (НАДН), один эквивалент флавинадениндинуклеотида (ФАД) в один эквивалент ФАДН2 и по одному эквиваленту гуанозина . дифосфата (GDP) и неорганического фосфата (P i ) в один эквивалент гуанозинтрифосфата (GTP). NADH и FADH 2 , образующиеся в цикле лимонной кислоты, в свою очередь, используются путем окислительного фосфорилирования для образования богатой энергией АТФ.

Одним из основных источников ацетил-КоА является расщепление сахаров путем гликолиза с образованием пирувата , который, в свою очередь, декарбоксилируется комплексом пируватдегидрогеназы с образованием ацетил-КоА в соответствии со следующей схемой реакции:

СН 3 С(=О)С(=О)О -пируват+ HSCoA + НАД +CH 3 C(=O)SCoAацетил-КоА+ НАДН + СО 2

Продукт этой реакции, ацетил-КоА, является отправной точкой цикла лимонной кислоты. Ацетил-КоА также может быть получен окислением жирных кислот . Ниже приведена схема цикла:

  • Цикл лимонной кислоты начинается с переноса двухуглеродной ацетильной группы от ацетил-КоА к четырехуглеродному акцепторному соединению (оксалоацетату) с образованием шестиуглеродного соединения (цитрата).
  • Затем цитрат проходит ряд химических превращений, теряя две карбоксильные группы в виде CO 2 . Углероды, потерянные в виде CO 2 , происходят из того, что было оксалоацетатом, а не непосредственно из ацетил-КоА. Углерод, отдаваемый ацетил-КоА, становится частью оксалоацетатного углеродного скелета после первого витка цикла лимонной кислоты. Потеря углеродов, донорных ацетил-КоА, в виде СО 2 требует нескольких оборотов цикла лимонной кислоты. Однако из-за роли цикла лимонной кислоты в анаболизме они не могут быть потеряны, поскольку многие промежуточные продукты цикла лимонной кислоты также используются в качестве предшественников для биосинтеза других молекул.
  • Большинство электронов, доступных на окислительных стадиях цикла, переносятся на НАД + , образуя НАДН. На каждую ацетильную группу, входящую в цикл лимонной кислоты, приходится три молекулы НАДН. Цикл лимонной кислоты включает ряд окислительно-восстановительных реакций в митохондриях.
  • Кроме того, электроны со стадии окисления сукцината сначала переносятся на кофактор FAD сукцинатдегидрогеназы, восстанавливая его до FADH 2 , и, в конечном итоге, до убихинона (Q) в митохондриальной мембране , восстанавливая его до убихинола (QH 2 ), который является субстратом. цепи переноса электрона на уровне Комплекса III .
  • На каждый NADH и FADH 2 , образующиеся в цикле лимонной кислоты, при окислительном фосфорилировании образуется 2,5 и 1,5 молекулы АТФ соответственно.
  • В конце каждого цикла регенерируется четырехуглеродный оксалоацетат , и цикл продолжается.

Шаги

В цикле лимонной кислоты есть десять основных стадий, как показано ниже. Цикл непрерывно снабжается новым углеродом в виде ацетил-КоА , поступающим на шаге 0 в таблице.

Тип реакции Субстраты фермент Товары Комментарий
0 / 10 Альдольная конденсация Оксалоацетат + Ацетил-КоА + H 2 O Цитратсинтаза Цитрат + КоА-SH необратимо, удлиняет оксалоацетат 4C до молекулы 6C
1 обезвоживание Цитрат Аконитаза цис - аконитат + H 2 O обратимая изомеризация
2 Увлажнение цис -аконитат + H 2 O Изоцитрат
3 Окисление Изоцитрат + НАД + Изоцитратдегидрогеназа Оксалосукцинат + НАДН + Н + генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ)
4 Декарбоксилирование оксалосукцинат α-кетоглутарат + CO 2 лимитирующая, необратимая стадия, генерирует молекулу 5C
5 Окислительное
декарбоксилирование
α-кетоглутарат + НАД + + КоА-SH α-кетоглутаратдегидрогеназа
, тиаминпирофосфат , липоевая кислота , Mg++, транссукцинитаза
Сукцинил-КоА + НАДН + СО 2 необратимая стадия, генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ), регенерирует цепь 4С (за исключением КоА)
6
фосфорилирование на уровне субстрата
Сукцинил-КоА + GDP + P i Сукцинил-КоА-синтетаза Сукцинат + КоА-SH + ГТФ или АДФАТФ вместо GDP→ГТФ генерирует 1 АТФ или эквивалент. В реакции
конденсации GDP + P i и гидролиза сукцинил-КоА участвует H 2 O, необходимая для сбалансированного уравнения.
7 Окисление Сукцинат + убихинон (Q) Сукцинатдегидрогеназа Фумарат + убихинол (QH 2 ) использует FAD в качестве простетической группы (FAD→FADH 2 на первой стадии реакции) в ферменте.
Эти два электрона позже переносятся на QH 2 во время Комплекса II ЭТЦ, где они генерируют эквивалент 1,5 АТФ.
8 Увлажнение Фумарат + H 2 O Фумараза L - малат Гидратация двойной связи CC
9 Окисление L -малат + НАД + малатдегидрогеназа Оксалоацетат + НАДН + Н + обратимый (фактически равновесие благоприятствует малату), генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ)
10 / 0 Альдольная конденсация Оксалоацетат + Ацетил-КоА + H 2 O Цитратсинтаза Цитрат + КоА-SH Это то же самое, что и шаг 0, и цикл перезапускается. Реакция необратима и превращает оксалоацетат 4C в молекулу 6C.

Два атома углерода окисляются до СО 2 , энергия этих реакций передается другим метаболическим процессам через ГТФ (или АТФ), а также в виде электронов в НАДН и 2 . НАДН, образующийся в цикле лимонной кислоты, может позже окисляться (отдавать свои электроны), чтобы стимулировать синтез АТФ в процессе, называемом окислительным фосфорилированием . FADH 2 ковалентно связан с сукцинатдегидрогеназой , ферментом, который функционирует как в CAC, так и в митохондриальной цепи переноса электронов при окислительном фосфорилировании. Таким образом, FADH 2 облегчает перенос электронов на кофермент Q , который является конечным акцептором электронов в реакции, катализируемой комплексом сукцинат:убихиноноксидоредуктаза, а также действует как промежуточное звено в цепи переноса электронов .

Митохондрии животных, включая человека, обладают двумя сукцинил-КоА- синтетазами: одна производит ГТФ из ГДФ, а другая — АТФ из АДФ. Растения имеют тип, который производит АТФ (АДФ-образующая сукцинил-КоА-синтетаза). Несколько ферментов цикла могут быть слабо связаны в мультиферментный белковый комплекс внутри митохондриального матрикса .

ГТФ, который образуется сукцинил-КоА-синтетазой, образующей ГДФ, может быть использован нуклеозид-дифосфаткиназой для образования АТФ (катализируемая реакция: ГТФ + АДФ → ГДФ + АТФ).

Товары

Продуктами первого витка цикла являются один ГТФ (или АТФ ), три НАДН , один ФАДН 2 и два СО 2 .

Поскольку из каждой молекулы глюкозы образуются две молекулы ацетил-КоА , для каждой молекулы глюкозы требуется два цикла. Таким образом, в конце двух циклов образуются: два ГТФ, шесть НАДН, два ФАДН 2 и четыре СО 2 .

Описание Реагенты Товары
Сумма всех реакций цикла лимонной кислоты равна: Ацетил-КоА + 3 НАД + + ФАД + ГДФ + P i + 2 H 2 O → КоА-SH + 3 НАДН + ФАДН 2 + 3 Н + + ГТФ + 2 СО 2
Объединяя реакции, происходящие при окислении пирувата , с реакциями, происходящими во время цикла лимонной кислоты, получают следующую общую реакцию окисления пирувата: Ион пирувата + 4 НАД + + ФАД + ГДФ + P i + 2 H 2 O → 4 НАДН + ФАДН 2 + 4 Н + + ГТФ + 3 СО 2
Соединяя приведенную выше реакцию с реакциями, происходящими в ходе гликолиза , получается следующая суммарная реакция окисления глюкозы (исключая реакции в дыхательной цепи): Глюкоза + 10 НАД + + 2 ФАД + 2 АДФ + 2 ВВП + 4 P i + 2 H 2 O → 10 НАДН + 2 ФАДН 2 + 10 Н + + 2 АТФ + 2 ГТФ + 6 СО 2

Вышеуказанные реакции уравновешены, если P i представляет собой ион H 2 PO 4 - , АДФ и ГДФ - ионы АДФ 2- и ГДФ 2- соответственно, а АТФ и ГТФ - ионы АТФ 3- и ГТФ 3- соответственно.

Общее количество молекул АТФ, полученных после полного окисления одной глюкозы в гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании , оценивается между 30 и 38.

Эффективность

Теоретический максимальный выход АТФ при окислении одной молекулы глюкозы в гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании составляет 38 (при условии, что 3 молярных эквивалента АТФ на эквивалент НАДН и 2 АТФ на ФАДН 2 ). У эукариот два эквивалента НАДН и четыре эквивалента АТФ образуются в результате гликолиза , который происходит в цитоплазме . Транспорт двух из этих эквивалентов НАДН в митохондрии потребляет два эквивалента АТФ, тем самым снижая чистое производство АТФ до 36 . Насос обычно снижает выход АТФ из НАДН и ФАДН 2 до значения, меньшего, чем теоретический максимальный выход. Таким образом, наблюдаемые выходы ближе к ~2,5 АТФ на НАДН и ~1,5 АТФ на ФАДН 2 , что еще больше снижает общее чистое производство АТФ примерно до 30. Оценка общего выхода АТФ с недавно пересмотренными отношениями протонов к АТФ дает оценку 29,85 АТФ на молекулу глюкозы.

Вариация

В то время как цикл лимонной кислоты в целом высоко консервативен, существует значительная изменчивость ферментов, обнаруженных в разных таксонах (обратите внимание, что диаграммы на этой странице специфичны для варианта пути млекопитающих).

Между эукариотами и прокариотами существуют некоторые различия. Превращение D- трео -изоцитрата в 2-оксоглутарат катализируется у эукариот NAD + -зависимым EC 1.1.1.41 , тогда как прокариоты используют NADP + -зависимый EC 1.1.1.42 . Аналогичным образом, превращение ( S )-малата в оксалоацетат катализируется у эукариот NAD + -зависимым EC 1.1.1.37 , в то время как большинство прокариот используют хинон-зависимый фермент, EC 1.1.5.4 .

Стадия со значительной вариабельностью представляет собой превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Большинство организмов используют EC 6.2.1.5 , сукцинат-КоА-лигазу (АДФ-образующую) (несмотря на свое название, фермент действует в направлении образования АТФ). У млекопитающих также действует фермент, образующий ГТФ, сукцинат-КоА-лигаза (образующая ГДФ) ( КФ 6.2.1.4 ). Уровень использования каждой изоформы зависит от ткани. У некоторых бактерий, продуцирующих ацетат, таких как Acetobacter aceti , это превращение катализирует совершенно другой фермент — EC 2.8.3.18 , сукцинил-КоА:ацетат-КоА-трансфераза. Этот специализированный фермент связывает цикл ТСА с метаболизмом ацетата в этих организмах. Некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori , используют для этого преобразования еще один фермент – сукцинил-КоА:ацетоацетат-КоА-трансферазу ( КФ 2.8.3.5 ).

Некоторая вариабельность существует и на предыдущем этапе – превращении 2-оксоглутарата в сукцинил-КоА. В то время как большинство организмов используют вездесущую NAD + -зависимую 2-оксоглутаратдегидрогеназу, некоторые бактерии используют ферредоксин-зависимую 2-оксоглутаратсинтазу ( EC 1.2.7.3 ). Другие организмы, в том числе облигатно автотрофные и метанотрофные бактерии и археи, полностью обходят сукцинил-КоА и превращают 2-оксоглутарат в сукцинат через полуальдегид сукцината, используя EC 4.1.1.71 , 2-оксоглутаратдекарбоксилазу, и EC 1.2.1.79 , сукцинат-полуальдегиддегидрогеназу . .

При раке происходят существенные метаболические нарушения , которые обеспечивают пролиферацию опухолевых клеток, и, следовательно, могут накапливаться метаболиты , которые способствуют онкогенезу , называемые онкометаболитами . Одним из наиболее охарактеризованных онкометаболитов является 2-гидроксиглутарат , который продуцируется в результате гетерозиготной мутации с приобретением функции (в частности, неоморфной ) в изоцитратдегидрогеназе (IDH) (которая в нормальных условиях катализирует окисление изоцитрата в оксалосукцинат , который затем спонтанно декарбоксилирует ). в альфа-кетоглутарат , как обсуждалось выше; в этом случае после образования альфа-кетоглутарата через НАДФН происходит дополнительная стадия восстановления с образованием 2-гидроксиглутарата), и, следовательно, ИДГ считается онкогеном . В физиологических условиях 2-гидроксиглутарат является второстепенным продуктом нескольких метаболических путей как ошибка, но легко превращается в альфа-кетоглутарат с помощью ферментов гидроксиглутаратдегидрогеназы ( L2HGDH и D2HGDH ), но не играет известной физиологической роли в клетках млекопитающих; Следует отметить, что при раке 2-гидроксиглутарат, вероятно, является конечным метаболитом, поскольку эксперименты по мечению изотопами клеточных линий колоректального рака показывают, что его превращение обратно в альфа-кетоглутарат слишком низкое, чтобы его можно было измерить. При раке 2-гидроксиглутарат служит конкурентным ингибитором ряда ферментов, которые облегчают реакции через альфа-кетоглутарат в альфа-кетоглутарат-зависимых диоксигеназах . Эта мутация приводит к нескольким важным изменениям в метаболизме клетки. Во-первых, поскольку происходит дополнительное катализируемое НАДФН восстановление, это может способствовать истощению клеточных запасов НАДФН, а также снижению уровня альфа-кетоглутарата, доступного для клетки. В частности, истощение NADPH проблематично, потому что NADPH сильно разделен и не может свободно диффундировать между органеллами в клетке. Он производится в основном через пентозофосфатный путь в цитоплазме. Истощение NADPH приводит к усилению окислительного стресса в клетке, поскольку он является необходимым кофактором в производстве GSH , и этот окислительный стресс может привести к повреждению ДНК. Также происходят изменения на генетическом и эпигенетическом уровне за счет функции гистон-лизин-деметилазы (KDM) и ферментов транслокации 11-11 (TET); обычно TET гидроксилируют 5-метилцитозины , чтобы подготовить их к деметилированию. Однако в отсутствие альфа-кетоглутарата это невозможно, и, следовательно, происходит гиперметилирование клеточной ДНК, что способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЕМТ) и ингибирует клеточную дифференцировку. Аналогичное явление наблюдается для семейства KDM Jumonji C, которым требуется гидроксилирование для выполнения деметилирования эпсилон-аминометильной группы. Кроме того, неспособность пролилгидроксилаз катализировать реакции приводит к стабилизации индуцируемого гипоксией фактора альфа , что необходимо для деградации последнего (поскольку в условиях низкого содержания кислорода не будет адекватного субстрата для гидроксилирования). Это приводит к псевдогипоксическому фенотипу в раковой клетке, который способствует ангиогенезу , метаболическому перепрограммированию, росту и миграции клеток .

Регулирование

Аллостерическая регуляция метаболитами . Регуляция цикла лимонной кислоты во многом определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Если бы цикл мог работать бесконтрольно, большое количество метаболической энергии могло быть потрачено впустую на перепроизводство восстановленных коферментов, таких как НАДН и АТФ. Основным конечным субстратом цикла является АДФ, который превращается в АТФ. Снижение количества АДФ вызывает накопление предшественника НАДН, который, в свою очередь, может ингибировать ряд ферментов. НАДН, продукт всех дегидрогеназ цикла лимонной кислоты за исключением сукцинатдегидрогеназы , ингибирует пируватдегидрогеназу , изоцитратдегидрогеназу , α-кетоглутаратдегидрогеназу , а также цитратсинтазу . Ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназу , а сукцинил-КоА ингибирует альфа-кетоглутаратдегидрогеназу и цитратсинтазу . При тестировании in vitro с ферментами TCA АТФ ингибирует цитратсинтазу и α-кетоглутаратдегидрогеназу ; однако уровни АТФ не изменяются более чем на 10% in vivo между отдыхом и энергичными упражнениями. Не существует известного аллостерического механизма, который мог бы объяснить большие изменения скорости реакции от аллостерического эффектора, концентрация которого изменяется менее чем на 10%.

Цитрат используется для подавления обратной связи, так как он ингибирует фосфофруктокиназу , фермент, участвующий в гликолизе , который катализирует образование фруктозо-1,6-бисфосфата , предшественника пирувата. Это предотвращает постоянную высокую скорость потока при накоплении цитрата и уменьшении субстрата для фермента.

Регуляция кальцием . Кальций также используется в качестве регулятора в цикле лимонной кислоты. Уровни кальция в митохондриальном матриксе могут достигать десятков микромолярных уровней во время клеточной активации. Он активирует пируватдегидрогеназную фосфатазу , которая, в свою очередь, активирует пируватдегидрогеназный комплекс . Кальций также активирует изоцитратдегидрогеназу и α-кетоглутаратдегидрогеназу . Это увеличивает скорость реакции на многих этапах цикла и, следовательно, увеличивает поток на протяжении всего пути.

Транскрипционная регуляция . Недавняя работа продемонстрировала важную связь между промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты и регуляцией факторов, индуцируемых гипоксией ( HIF ). HIF играет роль в регуляции гомеостаза кислорода и является фактором транскрипции, который нацелен на ангиогенез , ремоделирование сосудов , утилизацию глюкозы , транспорт железа и апоптоз . HIF синтезируется конститутивно, и гидроксилирование по крайней мере одного из двух критических остатков пролина опосредует их взаимодействие с убиквитинлигазным комплексом von Hippel Lindau E3, который нацелен на их быструю деградацию. Эта реакция катализируется пролил-4-гидроксилазами . Фумарат и сукцинат были идентифицированы как мощные ингибиторы пролилгидроксилаз, что приводит к стабилизации HIF.

Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле лимонной кислоты

Несколько катаболических путей сходятся в цикле лимонной кислоты. Большинство этих реакций добавляют промежуточные продукты в цикл лимонной кислоты и поэтому известны как анаплеротические реакции , от греческого значения «заполнять». Они увеличивают количество ацетил-КоА, которое цикл может переносить, увеличивая способность митохондрий осуществлять дыхание, если в противном случае это является ограничивающим фактором. Процессы, которые удаляют промежуточные продукты из цикла, называются «катаплеротическими» реакциями.

В этом и следующем разделах промежуточные продукты цикла лимонной кислоты выделены курсивом , чтобы отличить их от других субстратов и конечных продуктов.

Молекулы пирувата, образующиеся в результате гликолиза , активно транспортируются через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс. Здесь они могут окисляться и соединяться с коферментом А с образованием СО 2 , ацетил-КоА и НАДН , как и в обычном цикле.

Однако также возможно карбоксилирование пирувата пируваткарбоксилазой с образованием оксалоацетата . Эта последняя реакция «восполняет» количество оксалоацетата в цикле лимонной кислоты и, следовательно, является анаплеротической реакцией, увеличивающей способность цикла метаболизировать ацетил-КоА , когда энергетические потребности ткани (например, в мышцах ) внезапно увеличиваются из-за активности.

В цикле лимонной кислоты все промежуточные продукты (например , цитрат , изоцитрат , альфа-кетоглутарат , сукцинат , фумарат , малат и оксалоацетат ) регенерируются во время каждого оборота цикла. Следовательно, добавление большего количества любого из этих промежуточных соединений в митохондрию означает, что это дополнительное количество сохраняется в цикле, увеличивая количество всех других промежуточных соединений по мере того, как одно превращается в другое. Следовательно, добавление любого из них в цикл оказывает анаплеротическое действие, а его удаление — катаплеротическое. Эти анаплеротические и катаплеротические реакции в ходе цикла увеличивают или уменьшают количество оксалоацетата , способного соединиться с ацетил-КоА с образованием лимонной кислоты . Это, в свою очередь, увеличивает или уменьшает скорость производства АТФ митохондриями и, следовательно, доступность АТФ для клетки.

С другой стороны, ацетил-КоА , полученный в результате окисления пирувата или бета-окисления жирных кислот , является единственным топливом, вступающим в цикл лимонной кислоты. С каждым оборотом цикларасходуется одна молекула ацетил-КоА на каждую молекулу оксалоацетата , присутствующую в митохондриальном матриксе, и никогда не регенерируется. Именно окисление ацетатной части ацетил-КоА приводит к образованию СО 2 и воды, при этом высвобождаемая при этом энергия захватывается в форме АТФ. Три стадии бета-окисления напоминают стадии образования оксалоацетата из сукцината в цикле трикарбоновых кислот. Ацил-КоА окисляется до транс-еноил-КоА, тогда как ФАД восстанавливается до ФАДН 2 , что аналогично окислению сукцината до фумарата. Затем транс-еноил-КоА гидратируется по двойной связи до бета-гидроксиацил-КоА, точно так же, как фумарат гидратируется до малата. Наконец, бета-гидроксиацил-КоА окисляется до бета-кетоацил-КоА, в то время как НАД+ восстанавливается до НАДН, что следует тому же процессу, что и окисление малата до оксалоацетата .

В печени карбоксилирование цитозольного пирувата во внутримитохондриальный оксалоацетат является ранним этапом глюконеогенеза , который превращает лактат и дезаминированный аланин в глюкозу под влиянием высоких уровней глюкагона и/или адреналина в крови. Здесь добавление оксалоацетата к митохондрии не имеет чистого анаплеротического эффекта, так как другой промежуточный продукт цикла лимонной кислоты ( малат ) немедленно удаляется из митохондрии для превращения в цитозольный оксалоацетат, который в конечном итоге превращается в глюкозу в процессе, который почти обратный гликолизу .

При катаболизме белков белки расщепляются протеазами на составляющие их аминокислоты. Их углеродные скелеты (то есть дезаминированные аминокислоты) могут либо входить в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов (например , альфа-кетоглутарат , полученный из глутамата или глутамина), оказывая анаплеротическое действие на цикл, либо, в случае лейцина , изолейцин , лизин , фенилаланин , триптофан и тирозин , они превращаются в ацетил-КоА , который может сгорать до СО 2 и воды или использоваться для образования кетоновых тел , которые также могут сгорать только в тканях, отличных от печени, где они образуются. или выводится с мочой или дыханием. Эти последние аминокислоты поэтому называются «кетогенными» аминокислотами, тогда как те, которые входят в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов, могут быть удалены только катаплеротически, вступая в путь глюконеогенеза через малат , который транспортируется из митохондрий для преобразования в цитозольный оксалоацетат и, в конечном итоге, в глюкозу . Это так называемые «глюкогенные» аминокислоты. Дезаминированные аланин, цистеин, глицин, серин и треонин превращаются в пируват и, следовательно, могут входить в цикл лимонной кислоты либо в виде оксалоацетата (анаплеротическая реакция), либо в виде ацетил-КоА , который утилизируется в виде СО 2 и воды.

При катаболизме жиров триглицериды гидролизуются и расщепляются на жирные кислоты и глицерин . В печени глицерин может быть преобразован в глюкозу через дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат путем глюконеогенеза . Во многих тканях, особенно в тканях сердца и скелетных мышц , жирные кислоты расщепляются посредством процесса, известного как бета-окисление , в результате чего образуется митохондриальный ацетил-КоА , который может использоваться в цикле лимонной кислоты. Бета-окисление жирных кислот с нечетным числом метиленовых мостиков дает пропионил-КоА , который затем превращается в сукцинил-КоА и поступает в цикл лимонной кислоты в качестве анаплеротического интермедиата.

Суммарная энергия, получаемая от полного распада одной (шестиуглеродной) молекулы глюкозы путем гликолиза , образования 2 молекул ацетил-КоА , их катаболизма в цикле лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования , у эукариот составляет около 30 молекул АТФ . Количество молекул АТФ, полученных в результате бета-окисления 6-углеродного сегмента цепи жирной кислоты, и последующего окисления образующихся 3-х молекул ацетил-КоА , равно 40.

Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты служат субстратами для процессов биосинтеза.

В этом подзаголовке, как и в предыдущем, промежуточные продукты ТСА выделены курсивом .

Несколько промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты используются для синтеза важных соединений, которые будут оказывать значительное катаплеротическое воздействие на цикл. Ацетил-КоА не может транспортироваться из митохондрий. Для получения цитозольного ацетил-КоА цитрат удаляют из цикла лимонной кислоты и переносят через внутреннюю митохондриальную мембрану в цитозоль. Там он расщепляется АТФ-цитратлиазой на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрию в виде малата (и затем снова превращается в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). Цитозольный ацетил-КоА используется для синтеза жирных кислот и производства холестерина . Холестерин , в свою очередь , может использоваться для синтеза стероидных гормонов , солей желчных кислот и витамина D.

Углеродные скелеты многих заменимых аминокислот состоят из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. Чтобы превратить их в аминокислоты, альфа-кетокислоты, образованные из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, должны получить свои аминогруппы от глутамата в реакции трансаминирования , в которой пиридоксальфосфат является кофактором. В этой реакции глутамат превращается в альфа-кетоглутарат , который является промежуточным продуктом цикла лимонной кислоты. Промежуточные продукты, которые могут обеспечить углеродный скелет для синтеза аминокислот, представляют собой оксалоацетат , который образует аспартат и аспарагин ; и альфа-кетоглутарат , который образует глютамин , пролин и аргинин .

Из этих аминокислот аспартат и глутамин используются вместе с атомами углерода и азота из других источников для образования пуринов , которые используются в качестве оснований в ДНК и РНК , а также в АТФ , АМФ , ГТФ , НАД , ФАД и СоА .

Пиримидины частично собраны из аспартата (полученного из оксалоацетата ). Пиримидины, тимин , цитозин и урацил образуют основания, комплементарные пуриновым основаниям в ДНК и РНК, а также являются компонентами CTP , UMP , UDP и UTP .

Большинство атомов углерода в порфиринах происходят из промежуточного соединения цикла лимонной кислоты, сукцинил-КоА . Эти молекулы являются важным компонентом гемопротеинов , таких как гемоглобин , миоглобин и различные цитохромы .

Во время глюконеогенеза митохондриальный оксалоацетат восстанавливается до малата , который затем транспортируется из митохондрий для окисления обратно в оксалоацетат в цитозоле. Затем цитозольный оксалоацетат декарбоксилируется до фосфоенолпирувата с помощью фосфоенолпируваткарбоксикиназы , что является стадией, ограничивающей скорость превращения почти всех глюконеогенных предшественников (таких как глюкогенные аминокислоты и лактат) в глюкозу в печени и почках .

Поскольку цикл лимонной кислоты участвует как в катаболических , так и в анаболических процессах, он известен как амфиболический путь.

Evan MWDuo Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям.

[[Файл:
TCACycle_WP78Go to article Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to WikiPathways Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
TCACycle_WP78Go to article Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to article Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to WikiPathways Go to HMDB Go to article Go to WikiPathways Go to article Go to HMDB Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article Go to article
|alt=TCACycle_WP78 редактировать ]]

Глюкоза питает цикл ТСА через циркулирующий лактат.

Метаболическая роль лактата хорошо известна как топливо для тканей и опухолей . В классическом цикле Кори мышцы вырабатывают лактат, который затем поглощается печенью для глюконеогенеза . Новые исследования показывают, что лактат можно использовать в качестве источника углерода для цикла трикарбоновых кислот.

Эволюция

Считается, что компоненты цикла лимонной кислоты произошли от анаэробных бактерий , и что сам цикл трикарбоновых кислот мог эволюционировать более одного раза. Теоретически существует несколько альтернатив циклу ТСА; однако цикл ТСА представляется наиболее эффективным. Если несколько альтернатив ТСА развивались независимо друг от друга, все они, по-видимому, сошлись в цикле ТСА.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки