Клопидогрель - Clopidogrel
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / K L ə р ɪ д ə ɡ г ɛ л , к л oʊ - / |
| Торговые наименования | Плавикс, Исковер и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a601040 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | > 50% |
| Связывание с белками | 94–98% |
| Метаболизм | Печень |
| Начало действия | 2 часа |
| Ликвидация Период полураспада | 7-8 часов (неактивный метаболит) |
| Продолжительность действия | 5 дней |
| Экскреция | 50% почки 46% желчные протоки |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Лиганд PDB | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.127.841 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 16 H 16 Cl N O 2 S |
| Молярная масса | 321,82 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Клопидогрель , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Plavix , представляет собой антитромбоцитарный препарат, используемый для снижения риска сердечных заболеваний и инсульта у лиц с высоким риском. Он также используется вместе с аспирином при сердечных приступах и после установки стента коронарной артерии ( двойная антитромбоцитарная терапия ). Принимается внутрь . Эффект наступает через два часа и длится пять дней.
Общие побочные эффекты включают головную боль, тошноту, легкие синяки, зуд и изжогу. Более серьезные побочные эффекты включают кровотечение и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру . Хотя нет никаких доказательств вреда от использования во время беременности , такое использование недостаточно изучено. Клопидогрель относится к тиенопиридиновым антиагрегантам. Он работает путем необратимого ингибирования рецептора P2Y 12 на тромбоцитах .
Клопидогрель был запатентован в 1982 году и одобрен для медицинского применения в 1997 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . В 2019 году это было 36-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 19 миллионов рецептов.
Медицинское использование
Клопидогрель используется для предотвращения сердечного приступа и инсульта у людей, которые подвергаются высокому риску этих событий, в том числе у людей с историей инфаркта миокарда и других форм острого коронарного синдрома , инсульта и пациентов с заболеванием периферических артерий .
Американская кардиологическая ассоциация и Американский колледж кардиологии рекомендуют лечение клопидогрелем или родственным ему препаратом людям, которые:
- Нагрузочной дозы приведены в заранее чрескожного коронарного вмешательства (PCI), а затем весь год лечения для тех , кто получает сосудистого стента
- Ударная доза вводится перед фибринолитической терапией, продолжается не менее 14 дней.
- Присутствует для лечения инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардии.
- Включая нагрузочную дозу и поддерживающую терапию для тех, кто получает ЧКВ и не переносит терапию аспирином.
- Поддерживающая терапия продолжительностью до 12 месяцев для пациентов из группы среднего и высокого риска, для которых выбрана неинвазивная стратегия лечения
- У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца лечение клопидогрелом описывается как «разумный» вариант монотерапии для тех, кто не переносит аспирин, как и лечение клопидогрелом в сочетании с аспирином у некоторых пациентов с высоким риском.
Он также используется вместе с ацетилсалициловой кислотой (АСК, аспирин) для профилактики тромбоза после установки коронарного стента или в качестве альтернативного антиагрегантного препарата для людей, не переносящих аспирин. Он доступен в виде комбинации с фиксированной дозой.
Преимущество клопидогреля в первую очередь проявляется у тех, кто курит сигареты (25% пользы), и лишь небольшое (8%) преимущество у тех, кто не курит сигареты.
Основанные на консенсусе терапевтические рекомендации также рекомендуют использовать клопидогрель, а не аспирин (АСК) для антитромбоцитарной терапии у людей с язвой желудка в анамнезе, поскольку ингибирование синтеза простагландинов АСК может усугубить это состояние. Однако у людей с излеченными язвами, вызванными АСК, у тех, кто получал АСК плюс ингибитор протонной помпы (ИПП) эзомепразол , частота рецидивов язвенного кровотечения была ниже, чем у тех, кто получал клопидогрел. Однако профилактика с помощью ингибиторов протонной помпы вместе с клопидогрелом после острого коронарного синдрома может увеличить неблагоприятные сердечные исходы, возможно, из-за ингибирования CYP2C19 , который необходим для превращения клопидогреля в его активную форму. Европейское агентство по лекарственным средствам выступила с публичным заявлением о возможном взаимодействии клопидогреля и протонного насоса ингибиторов. Однако несколько кардиологов выразили обеспокоенность тем, что исследования, на которых основаны эти предупреждения, имеют много ограничений и что нет уверенности в том, реально ли взаимодействие между клопидогрелом и ингибиторами протонной помпы.
Побочные эффекты
Серьезные нежелательные лекарственные реакции, связанные с терапией клопидогрелом, включают:
- Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (частота: четыре на миллион пролеченных пациентов)
- Кровоизлияние - ежегодная частота кровотечений может увеличиваться при одновременном приеме аспирина .
В исследовании CURE люди с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST получали аспирин плюс клопидогрель или плацебо и наблюдались в течение одного года. Были замечены следующие показатели серьезного кровотечения:
- Любое сильное кровотечение: клопидогрель 3,7%, плацебо 2,7%.
- Опасное для жизни кровотечение: клопидогрель 2,2%, плацебо 1,8%
- Геморрагический инсульт: клопидогрель 0,1%, плацебо 0,1%
В исследовании CAPRIE монотерапия клопидогрелом сравнивалась с монотерапией аспирином в течение 1,6 года у людей, недавно перенесших инсульт или сердечный приступ. В этом испытании наблюдались следующие показатели кровотечений.
- Желудочно-кишечные кровотечения: клопидогрель 2,0%, аспирин 2,7%.
- Внутричерепное кровотечение: клопидогрель 0,4%, аспирин 0,5%.
При CAPRIE зуд был единственным побочным эффектом, который чаще наблюдался при приеме клопидогреля, чем аспирина. В CURE не было разницы в частоте нежелательных явлений, не связанных с кровотечением.
В исследованиях сыпь и зуд были редкостью (от 0,1 до 1% людей); серьезные реакции гиперчувствительности встречаются редко.
Взаимодействия
Клопидогрел обычно имеет низкий потенциал взаимодействия с другими фармацевтическими препаратами. Комбинация с другими препаратами, влияющими на свертываемость крови, такими как аспирин , гепарины и тромболитики , не показала значимых взаимодействий. Напроксен действительно увеличивал вероятность скрытого желудочно-кишечного кровотечения , как и другие нестероидные противовоспалительные препараты . Поскольку клопидогрель ингибирует фермент печени CYP2C19 в клеточных моделях, было высказано предположение, что он может повышать уровни в плазме крови препаратов, метаболизируемых этим ферментом, таких как фенитоин и толбутамид . Клинические исследования показали, что этот механизм не актуален для практических целей.
В ноябре 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что клопидогрель следует с осторожностью применять людям, принимающим ингибиторы протонной помпы омепразол или эзомепразол , но пантопразол , по-видимому, безопасен. Новый антиагрегантный препарат прасугрел имеет минимальное взаимодействие с омепразолом, поэтому может быть лучшим антиагрегантом (если нет других противопоказаний) для людей, принимающих эти ингибиторы протонной помпы.
Фармакология
Механизм действия
Клопидогрель - это пролекарство , которое активируется в два этапа: сначала ферментами CYP2C19 , CYP1A2 и CYP2B6 , затем CYP2C19, CYP2C9 , CYP2B6 и CYP3A . Затем активный метаболит специфически и необратимо ингибирует подтип P2Y 12 рецептора ADP , который важен для активации тромбоцитов и возможного перекрестного связывания белком фибрином . Подавление тромбоцитов может быть продемонстрировано через два часа после перорального приема одной дозы клопидогреля, но действие начинается медленно, поэтому, когда необходим быстрый эффект, вводят ударную дозу 600 или 300 мг.
Фармакокинетика и метаболизм
После многократных пероральных доз 75 мг клопидогреля (основания) концентрации в плазме исходного соединения, не оказывающего ингибирующего действия на тромбоциты, очень низкие и, как правило, ниже предела количественного определения (0,258 мкг / л) в течение двух часов. после дозирования.
Клопидогрель активируется в печени ферментами цитохрома P450, включая CYP2C19. Из-за раскрытия тиофенового кольца химическая структура активного метаболита имеет три сайта, которые являются стереохимически релевантными, что дает в общей сложности восемь возможных изомеров. Это: стереоцентр на C4 (присоединенный к тиоловой группе -SH), двойная связь на C3-C16 и исходный стереоцентр на C7. Только одна из восьми структур является активным антиагрегантным препаратом. Он имеет следующую конфигурацию: Z- конфигурация у двойной связи C3-C16, исходная S- конфигурация у C7, и, хотя стереоцентр у C4 не может быть напрямую определен, поскольку тиоловая группа слишком реактивна, работать с активным метаболитом связанные с наркотиками прасугрель предполагает R -конфигурация группы C4 является критической для P2Y 12 и тромбоцитов ингибирующих активности.
Активный метаболит имеет период полувыведения примерно от 0,5 до 1,0 часа и действует, образуя дисульфидный мостик с рецептором тромбоцитов АДФ. Пациенты с вариантным аллелем CYP2C19 в 1,5–3,5 раза чаще умирают или имеют осложнения, чем пациенты с высокофункциональным аллелем.
После перорального введения 14 C-меченного клопидогреля людям около 50% экскретировалось с мочой и 46% - с калом в течение пяти дней после приема.
- Эффект от приема пищи: прием бисульфата клопидогреля во время еды не оказал значительного влияния на биодоступность клопидогреля, оцениваемую по фармакокинетике основного циркулирующего метаболита.
- Абсорбция и распределение: клопидогрель быстро всасывается после перорального приема повторных доз 75-миллиграммового клопидогреля (основания), при этом пиковые уровни основного циркулирующего метаболита в плазме (около 3 мг / л) возникают примерно через час после приема. Фармакокинетика основного циркулирующего метаболита линейна (концентрация в плазме увеличивается пропорционально дозе) в диапазоне доз от 50 до 150 мг клопидогреля. Абсорбция составляет не менее 50% в зависимости от экскреции с мочой метаболитов, связанных с клопидогрелом.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются in vitro с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Связывание не является насыщаемым in vitro до концентрации 110 мкг / мл.
- Метаболизм и выведение: in vitro и in vivo клопидогрель подвергается быстрому гидролизу до производного карбоновой кислоты . В плазме и моче также наблюдается глюкуронид производного карбоновой кислоты.
В марте 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) добавило к Плавиксу предупреждение в рамке, предупреждающее о том, что препарат может быть менее эффективным у людей, неспособных метаболизировать препарат, чтобы преобразовать его в активную форму.
Фармакогенетика
CYP2C19 - важный фермент, метаболизирующий лекарственные средства, который катализирует биотрансформацию многих клинически полезных лекарств, включая антидепрессанты, барбитураты, ингибиторы протонной помпы, а также противомалярийные и противоопухолевые препараты. Клопидогрель - один из препаратов, метаболизируемых этим ферментом.
Несколько знаковых исследований доказали важность генотипирования 2C19 в лечении клопидогрелем. В марте 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) поместило предупреждение о черном ящике для Плавикса, чтобы пациенты и медицинские работники знали, что метаболизаторы с низким содержанием CYP2C19, составляющие до 14% пациентов, подвержены высокому риску неэффективности лечения и что доступно тестирование. Пациенты с вариантами цитохрома P-450 2C19 (CYP2C19) имеют более низкие уровни активного метаболита клопидогреля, меньшее ингибирование тромбоцитов и в 3,58 раза больший риск серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как смерть, сердечный приступ и инсульт; риск был наибольшим у слабых метаболизаторов CYP2C19.
Опубликованный обзор показал, что некоторые мутации генов CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2B6 и CYP1A2 могут влиять на клиническую эффективность и безопасность лечения клопидогрелом. Например, пациенты, несущие мутации аллелей CYP2C19 * 2 , CYP2C19 * 3 , CYP2C9 * 2 , CYP2C9 * 3 и CYP2B6 * 5, могут не реагировать на клопидогрель из-за выявленной у них низкой эффективности ингибирования тромбоцитов.
Маркетинг и судебные разбирательства
Плавикс продается во всем мире почти 110 стран, с объемом продаж в $ 6,6 миллиарда долларов США в 2009 году был вторым самым продаваемым препаратом в мире в 2007 году и продолжает расти более чем на 20% в 2007 году продажи в США были US $ 3,8 млрд в 2008 г.
До истечения срока действия патента клопидогрель был вторым самым продаваемым лекарством в мире. В 2010 году ее глобальные продажи составили более 9 миллиардов долларов США .
В 2006 году общий клопидогрел кратко продаваемый Апотекс , в канадской общей фармацевтической компании до того, как постановление суда не остановило дальнейшее производство до разрешения дела о нарушении патентных прав , принесенной Bristol-Myers Squibb . Суд постановил, что патент Bristol-Myers Squibb действителен и обеспечивает защиту до ноября 2011 года. FDA продлило патентную защиту клопидогреля на шесть месяцев, предоставив исключительные права, срок действия которых истекает 17 мая 2012 года. 17 мая FDA одобрило генерические версии Plavix. 2012 г.
Дженерик клопидогреля продается многими компаниями по всему миру под разными торговыми марками.
|
Список торговых марок
|
|---|
|
По состоянию на март 2017 года бренды включают Aclop, Actaclo, Agregex, Agrelan, Agrelax, Agreless, Agrelex, Agreplat, Anclog, Angiclod, Anplat, Antiagrex, Antiban, Antigrel, Antiplaq, Antiplar, Aplate, Apolets, Areplex, Artepid, Asogrel, Atelit. , Atelit, Ateplax, Atervix, Atheros, Athorel, Atrombin, Attera, Bidogrel, Bigrel, Borgavix, Carder, Cardogrel, Carpigrel, Ceraenade, Ceruvin, Cidorix, Clatex, Clavix, Clentel, Clentel, Clidorel, Clodian, Clodelib, Clodelib. , Cloflow, Clofre, Clogan, Clogin, Clognil, Clogrel, Clogrelhexal, Clolyse, Clont, Clood, Clopacin, Clopcare, Clopeno, Clopex Agrel, Clopez, Clopi, Clopid, Clopida, Clopidep, Clopidexcel, Clopidix, Clopidogrel, Clopidogrel, Clopidogrel, Clopidogrel, Clopidogrel, Clopidogrel, Clopidogrel, Клопидорекс, Клопидосин, Клопидотег, Клопидоуэл, Клопидра, Клопидракс, Клопидрол, Клопигал, Клопигамма, Клопигрел, Клопилет, Клопимед, Клопимеф, Клопимет, Клопиново, Клопион, Клопирайт, Клопирит, Клопадиспианродан ClopiVale, Клопивас, Клопиваз, С lopivid, Clopivin, Clopix, Cloplat, Clopra, Cloprez, Cloprez, Clopval, Clorel, Cloriocard, Cloroden, Clotix, Clotiz, Clotrombix, Clova, Clovas, Clovax, Clovelen, Clovex, Clovexil, Clovix, Clovvix, Coprelalex, Coprelalex Copil, Cordiax, Cordix, Corplet, Cotol, CPG, Cugrel, Curovix, Dapixol, Darxa, Dasogrel-S, Dclot, Defrozyp, Degregan, Deplat, Deplatt, Diclop, Diloxol, Dilutix, Diporel, Doglix, Doprelix, Doglix, Dorel, Dorell, Duopidogrel, DuoPlavin, Eago, Egitromb, Espelio, Eurogrel, Expansia, Farcet, Flucogrel, Fluxx, Freeclo, Globel, Glopenel, Grelet, Greligen, Grelix, Grepid, Grepid, Grindokline, Heart-Free, Hemaflow, Hyvix, Hemaflow Идиавикс, Инсигрел, Исковер, Искимил, Кафидогран, Кальдера, Кардогрел, Карум, Керберан, Керитен, Клеписал, Клогрел, Клопид, Клопидекс, Клопидогрель, Клопик, Клопис, Когрел, Кроссилер, Ларвин, Ловодалигрел, Кроссилер, Ларвин, Ловодалигрел Ливелса, Мабоклоп, Медигрель, Мифлексин, Мистро, Могрель, Монель, Моногрель, Мойтор, Миогрель, Набратин, Наденел, Нефаз ан, Ниаклоп, Нивенол, Ноклог, Нофардом, Ногрег, Ногрел, Ноклот, Норплат, Новигрел, Оддорал, Одрел, Ольфовел, Опирел, Оптигрел, Панагрел, Педовекс, Пегорел, Пиакс, Пиклокар, Пидгрел, Пидогрел, Пидогрел, Пидогрел, Пидогрел Пингель, Плакта, Пладел, Пладекс, Пладогрель, Плагерин, Плагрель, Плагрил, Плагрин, Плахасан, Пламен, Плэмин, Плакекс, Плазивер, Платака, Платарекс, Платек, Плател, Платэлекс, Платексан, Платил, Platless, Платрелатогрикс, Платэллэ Плавикар, Плавиктонал, Плавидоса, Плавигрел, Плавихекс, Плавитор, Плавикс, Плавокорин, Плавогрель, Плавос, Плеяр, Плогрел, Плевикс, Правидел, Прегрел, Провик, Псигрел, КЖ, Равалген, Реплет, Респект, Ревлис, Ревлис, Ревалген, Реплет, Респект, Ревлис, Ревлис, Sanvix, Sarix, Sarovex, Satoxi, Shinclop, Sigmagrel, Simclovix, Sintiplex, Stazex, Stroka, Stromix, Sudroc, Synetra, Talcom, Tansix, Tessyron, Thinrin, Throimper, Thrombifks, Thrombo, Timiflo, Triiflo, Tingre Troken, Trombex, Trombix, Tuxedon, Unigrel, Unplaque, Vaclo, Vasocor, Vatoud, Venicil, Vidogre l, Vivelon, Vixam, Xydrel, Zakogrel, Zillt, Zopya, Zylagren, Zyllt и Zystol. По состоянию на 2017 год он продавался как комбинированный препарат с ацетилсалициловой кислотой (аспирин) под торговыми марками Anclog Plus, Antiban-ASP, Asclop, Asogrel-A, Aspin-Plus, Cargrel-A, Clas, Clasprin, Clavixin Duo, Clodrel. Форте, Clodrel Plus, Clofre AS, Clognil Plus, Clontas, Clopid-AS, Clopid-AS, Clopida A, Clopil-A, Clopirad-A, Clopirin, Clopitab-A, Clorel-A, Clouds, Combiplat, Coplavix, Coplavix, Cugrel-A, Dorel Plus, DuoCover, DuoCover, DuoPlavin, DuoPlavin, Ecosprin Plus, Grelet-A, Lopirel Plus, Myogrel-AP, Noclog Plus, Noklot Plus, Norplat-S, Odrel Plus, Pidogul A, Pladex-A, Plagerine -A, Плагрин Плюс, Плавикс Плюс, Реплет Плюс, Стромикс-А и Тромбосприн. |
Исследовать
Использование у кошек
Клопидогрель также показал свою эффективность в снижении агрегации тромбоцитов у кошек, поэтому его использование для профилактики тромбоэмболии аорты у кошек было рекомендовано.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Дин Л. (2012). «Терапия клопидогрелом и генотип CYP2C19» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520346 . Идентификационный номер книжной полки: NBK84114.
внешние ссылки
- «Клопидогрель» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Патент США US4847265A на «Правовращающий энантиомер метил-альфа-5 (4,5,6,7-тетрагидро (3,2-c) тиенопиридил) (2-хлорфенил) ацетата и фармацевтические композиции, содержащие его».