Клоразепат - Clorazepate
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Транксен, Транксилиум, Ново-Клопат |
Другие имена | Клоразепат дикалий |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a682052 |
Пути администрирования |
Устный |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 91% |
Метаболизм | Печень |
Ликвидация Период полураспада | 48 часов |
Экскреция | Почка |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.041.737 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 16 H 11 Cl N 2 O 3 |
Молярная масса | 314,73 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Клоразепат , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Tranxene , представляет собой бензодиазепиновый препарат. Он обладает анксиолитическим , противосудорожным , седативным , снотворным и расслабляющим действием на скелетные мышцы свойствами. Клоразепат представляет собой бензодиазепин необычайно длительного действия и служит основным пролекарством для столь же длительного действия дезметилдиазепама , который быстро вырабатывается в виде активного метаболита . Десметилдиазепам отвечает за большинство терапевтических эффектов клоразепата.
Он был запатентован в 1965 году и разрешен для использования в медицине в 1967 году.
Медицинское использование
Клоразепат используется при лечении тревожных расстройств и бессонницы . Он также может быть назначен в качестве противосудорожного или миорелаксирующего средства . Он также используется в качестве премедикации.
Клоразепат назначают в основном при лечении алкогольной абстиненции и эпилепсии , хотя он также является полезным анксиолитиком из-за его длительного периода полувыведения. Нормальная начальная доза клоразепата составляет от 15 до 60 мг в день. Препарат принимать 2–4 раза в сутки. Дозы от 90 до 120 мг в день могут использоваться при лечении острой алкогольной абстиненции. В США и Канаде клоразепат доступен в капсулах или таблетках по 3,75, 7,5 и 15 мг. В Европе формы таблеток составляют 5 мг, 10 мг, 20 мг и 50 мг. Доступен клоразепат SD (контролируемое высвобождение), который может снизить частоту побочных эффектов. Состав клоразепата с замедленным высвобождением имеет некоторые преимущества в том, что при пропуске дозы происходят менее глубокие колебания уровней в плазме крови, что может быть полезно для некоторых людей с эпилепсией с риском внезапных приступов.
Побочные эффекты
Побочные эффекты клоразепата включают толерантность , зависимость , реакции отмены , когнитивные нарушения, спутанность сознания , антероградную амнезию , падения у пожилых людей, атаксию , эффекты похмелья и сонливость. Неясно, возвращается ли когнитивный дефицит в результате длительного приема бензодиазепинов к норме или сохраняется неопределенно долго после отмены бензодиазепинов. Также известно, что бензодиазепины вызывают или усугубляют депрессию . Парадоксальные эффекты, включая возбуждение и парадоксальное ухудшение судорог, иногда могут быть результатом употребления бензодиазепинов. Дети, пожилые люди, люди с анамнезом злоупотребления алкоголем или с анамнезом агрессивного поведения и гнева подвержены большему риску развития парадоксальных реакций на бензодиазепины.
В сентябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить предупреждение в рамке для всех бензодиазепиновых препаратов, чтобы последовательно описать риски немедицинского использования, наркомании, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств в классе.
Терпимость, зависимость и отказ
Отмечается делирий после прекращения приема клоразепата. Бензодиазепина зависимость возникает приблизительно у одной трети пациентов, принимающих бензодиазепины в течение более 4 недель, которая характеризуется синдрома отмены после снижения дозы. При использовании для контроля припадков толерантность может проявляться увеличением частоты припадков, а также повышенным риском припадков отмены. У людей при регулярном применении часто возникает толерантность к противосудорожным эффектам клоразепата. Из-за развития толерантности бензодиазепины, как правило, не считаются подходящими для длительного лечения эпилепсии; увеличение дозы может привести только к развитию толерантности к более высокой дозе в сочетании с усилением побочных эффектов. Между бензодиазепинами возникает перекрестная толерантность, что означает, что если люди толерантны к одному бензодиазепину, они будут демонстрировать толерантность к эквивалентным дозам других бензодиазепинов. Симптомы отмены бензодиазепинов включают ухудшение ранее существовавших симптомов, а также появление новых симптомов, которых раньше не было. Симптомы отмены могут варьироваться от легкой тревоги и бессонницы до тяжелых симптомов отмены, таких как судороги и психоз . В некоторых случаях бывает трудно отличить уже существующие симптомы от симптомов отмены. Использование высоких доз, длительное использование и резкая или слишком быстрая отмена увеличивает тяжесть синдрома отмены. Однако толерантность к активному метаболиту клоразепата может развиваться медленнее, чем к другим бензодиазепинам. Регулярное употребление бензодиазепинов вызывает развитие зависимости, характеризующейся толерантностью к терапевтическим эффектам бензодиазепинов, и развитие синдрома отмены бензодиазепинов, включая такие симптомы, как беспокойство , опасения , тремор , бессонница , тошнота и рвота после прекращения использования бензодиазепинов. Прекращение приема бензодиазепинов должно быть постепенным, поскольку резкое прекращение приема высоких доз бензодиазепинов может вызвать спутанность сознания , токсический психоз , судороги или состояние, напоминающее алкогольный делирий . Резкий отказ от более низких доз может вызвать депрессию, нервозность , бессонницу , раздражительность , потоотделение и диарею .
Взаимодействия
Все седативные или снотворные средства, например другие бензодиазепины , барбитураты , противоэпилептические препараты, алкоголь , антигистаминные препараты , опиаты , нейролептики , снотворные , могут усиливать действие клоразепата на центральную нервную систему . Лекарства, которые могут взаимодействовать с клоразепатом, включают дигоксин , дисульфирам , флуоксетин , изониазид , кетоконазол , леводопа , метопролол , гормональные контрацептивы , пробенецид , пропранолол , рифампин , теофиллин , вальпроевая кислота . Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина , циметидин , макролидные антибиотики и антимикотики подавляют метаболизм бензодиазепинов и могут приводить к повышению уровня в плазме с усилением побочных эффектов. Фенитоин , фенобарбитал и карбамазепин оказывают противоположное действие, при этом совместное применение приводит к усилению метаболизма и снижению терапевтических эффектов клоразепата.
Противопоказания и особая осторожность
Бензодиазепины требуют особой осторожности при применении у пожилых людей, детей, лиц с алкогольной или наркотической зависимостью, а также лиц с сопутствующими психическими расстройствами .
Клоразепат при применении на поздних сроках беременности, в третьем триместре , вызывает определенный риск тяжелого бензодиазепинового абстинентного синдрома у новорожденных с такими симптомами, как гипотония и нежелание сосать, приступы апноэ , цианоз и нарушение метаболических реакций на холодовой стресс. У новорожденного также могут возникать синдром вялого младенца и седативный эффект. Сообщалось, что симптомы синдрома вялого младенца и синдрома отмены бензодиазепинов у новорожденных сохраняются от нескольких часов до месяцев после рождения.
Особые меры предосторожности требуются при использовании клоразепата у пожилых людей, поскольку пожилые люди метаболизируют клоразепат медленнее, что может привести к чрезмерному накоплению препарата. Кроме того, пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов по сравнению с более молодыми людьми, даже если уровни в плазме крови такие же. Использование бензодиазепинов у пожилых людей рекомендуется только в течение 2 недель, а также рекомендуется назначать половину обычной суточной дозы.
Фармакология
Клоразепат - это «классический» бензодиазепин. Другие классические бензодиазепины включают хлордиазепоксид , диазепам , клоназепам , оксазепам , лоразепам , нитразепам , бромазепам и флуразепам . Клоразепат - бензодиазепиновый препарат длительного действия. Клоразепат продуцирует активный метаболит десметил-диазепам , который является частичным агонистом рецептора ГАМК А и имеет период полураспада 20–179 часов; небольшое количество десметилдиазепама далее метаболизируется в оксазепам . Клоразепата проявляет свои фармакологические свойства , с помощью увеличения частоты открытия ионного канала хлорида ГАМК А рецепторов . Этот эффект бензодиазепинов требует присутствия нейромедиатора ГАМК и приводит к усилению ингибирующего эффекта нейротрансмиттера ГАМК , действующего на ГАМК А рецепторов. Клоразепат, как и другие бензодиазепины, широко распространен и сильно связывается с белками плазмы; клоразепат также легко проникает через плаценту в грудное молоко. Пиковые уровни активного метаболита десметил-диазепама в плазме крови наблюдаются между 30 минутами и 2 часами после перорального приема клоразепата. Клоразепат полностью метаболизируется до десметилдиазепама в желудочно-кишечном тракте, и, таким образом, фармакологические свойства клоразепата в значительной степени обусловлены десметилдиазепамом.
Химия
Клоразепат используется в форме дикалиевой соли . Он необычен среди бензодиазепинов тем, что легко растворяется в воде.
Клоразепата можно синтезировать , исходя из 2-амино-5-хлорбензонитрила, который при взаимодействии с фенилмагнийбромида превращается в 2-амино-5-chlorbenzophenone имина . Взаимодействие с эфиром аминомалоновой кислоты дает продукт гетероциклизации, 7-хлор-1,3-дигидро-3-карбэтокси-5-фенил- 2H- бензодиазепин-2-он. При гидролизе спиртовым раствором гидроксида калия образует дикалиевую соль хлоразепат.
Правовой статус
В Соединенных Штатах клоразепат внесен в Список IV Закона о контролируемых веществах .