Клозапин - Clozapine

Клозапин

Клинические данные
Торговые наименования	Клозарил, Лепонекс, Версаклоз, другие
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a691001
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Внутрь , внутримышечно.
Класс препарата	Атипичный антипсихотик
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	От 60 до 70%
Метаболизм	Печень , несколькими изоферментами CYP
Ликвидация Период полураспада	От 4 до 26 часов (среднее значение 14,2 часа в установившемся режиме)
Экскреция	80% в метаболизированном состоянии: 30% желчные и 50% почки
Идентификаторы
Название ИЮПАК 8-хлор-11- (4-метилпиперазин-1-ил) -5 H дибензо [ Ь , е ] [1,4] диазепин
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard	100.024.831
Химические и физические данные
Формула	C 18 H 19 Cl N 4
Молярная масса	326,83  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления	183 ° С (361 ° F)
Растворимость в воде	0,1889
Улыбки CN1CCN (CC1) C2 = Nc3cc (ccc3Nc4c2cccc4) Cl
ИнЧИ InChI = 1S / C18H19ClN4 / c1-22-8-10-23 (11-9-22) 18-14-4-2-3-5-15 (14) 20-16-7-6-13 (19) 12-17 (16) 21-18 / ч2-7,12,20H, 8-11H2,1H3 Y Ключ: QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N Y
(проверять)

Клозапин - это психиатрический препарат и первый атипичный нейролептик . Он в основном используется для лечения людей с шизофренией и шизоаффективными расстройствами , у которых был неадекватный ответ на другие нейролептики или которые не могли переносить другие лекарства из-за экстрапирамидных побочных эффектов. Он также используется для лечения психоза при болезни Паркинсона . Клозапин считается золотым стандартом лечения, когда другие лекарства были недостаточно эффективными, и его использование рекомендовано множеством международных руководств по лечению.

Роль клозапина в резистентной к лечению шизофрении была установлена ​​в историческом исследовании Clozaril Collaborative Study Group № 30, в котором клозапин показал заметные преимущества по сравнению с хлорпромазином в группе пациентов с затяжным психозом, которые уже показали неадекватный ответ на другие нейролептики. Несмотря на наличие значительных побочных эффектов, клозапин остается наиболее эффективным средством лечения, когда один или несколько других нейролептиков не дают адекватного ответа. Использование клозапина связано с множеством улучшенных результатов, включая снижение общей смертности, самоубийств и госпитализаций. В сетевом сравнительном метаанализе 15 антипсихотических препаратов было обнаружено, что клозапин значительно более эффективен, чем все другие препараты. В другом исследовании, проведенном в Великобритании, большинство пациентов (более 85% респондентов), принимавших клозапин, предпочитали его своим предыдущим методам лечения, чувствовали себя лучше и хотели продолжать его. В канадском опросе 130 пациентов большинство сообщили о лучшем удовлетворении, качестве жизни, соблюдении режима лечения, мышлении, настроении и бдительности.

По сравнению с другими нейролептиками клозапин имеет повышенный риск развития дискразий крови , в частности агранулоцитоза , в первые 18 недель лечения. Через год этот риск снижается до уровня, связанного с большинством нейролептиков. Таким образом, использование клозапина предназначено для людей, которые не ответили на два других нейролептика, и проводится только при строгом контроле крови. В целом, несмотря на опасения, связанные с кровью и другими побочными эффектами, использование клозапина связано со снижением смертности, особенно от самоубийств, которые являются основной причиной преждевременной смерти у людей с шизофренией. Риск связанного с клозапином агранулоцитоза и нейтропении привел к обязательному использованию строгих систем мониторинга и управления рисками, которые существовали в течение нескольких десятилетий, что привело к очень редким смертельным исходам от этих побочных эффектов и составляет порядка 1 на 7700. Связь Дискразия между применением клозапина и специфической кровью впервые была отмечена в 1970-х годах, когда в Финляндии было зарегистрировано восемь смертей от агранулоцитоза. В то время было неясно, превышает ли это установленный уровень этого побочного эффекта, который также обнаруживается у других нейролептиков, и, хотя препарат не был полностью отменен, его использование стало ограниченным. Клозапин стал широко доступен в начале 1990-х годов и остается единственным препаратом, который может быть эффективным при лечении резистентной шизофрении.

Общие побочные эффекты включают сонливость , запор , гиперсаливацию (повышенное производство слюны), тахикардию , низкое кровяное давление , помутнение зрения , увеличение веса и головокружение . Клозапин обычно не связан с поздней дискинезией (ПД) и рекомендуется в качестве препарата выбора при ее наличии, хотя в некоторых сообщениях о случаях описывается ПД, индуцированная клозапином. Другие серьезные риски включают судороги , воспаление сердца , высокий уровень сахара в крови , запоры . Применение этого препарата редко может привести к индуцированному клозапином синдрому гипомоторности желудка, который может привести к непроходимости кишечника и смерти, а у пожилых людей с психозом в результате деменции он может привести к повышенному риску смерти. Механизм действия не совсем ясен в современной медицинской литературе. Клозапин включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, в котором перечислены самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в системе здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат .

История

Клозапин был синтезирован в 1956 году швейцарской фармацевтической компанией Wander AG на основе химической структуры трициклического антидепрессанта имипрамина . Первый тест на людях в 1962 году был признан неудачным. Испытания в Германии в 1965 и 1966 годах, а также в Вене в 1966 году прошли успешно. В 1967 году компания Wander AG была приобретена компанией Sandoz . Дальнейшие испытания были проведены в 1972 году, когда клозапин был выпущен в Швейцарии и Австрии под названием Leponex. Два года спустя он был выпущен в Западной Германии и Финляндии в 1975 году. Первые испытания проводились в Соединенных Штатах примерно в то же время. В 1975 г. из 6 больниц, в основном на юго-западе Финляндии, было зарегистрировано 16 случаев агранулоцитоза, приведших к 8 смертельным исходам у пациентов, получавших клозапин. Анализ случаев в Финляндии показал, что все случаи агранулоцитоза произошли в течение первых 18 недель лечения, и авторы предложили мониторинг крови в течение этого периода. Уровень агранулоцитоза в Финляндии оказался в 20 раз выше, чем в остальном мире, и было предположение, что это могло быть связано с уникальным генетическим разнообразием в этом регионе. В то время как препарат продолжал производиться Sandoz и оставался доступным в Европе, разработка в США была остановлена.

Интерес к клозапину продолжался в исследовательских целях в Соединенных Штатах, потому что даже в 1980-х годах продолжительность госпитализации, особенно в государственных больницах, для пациентов с устойчивой к лечению шизофренией часто могла измеряться годами, а не днями. Роль клозапина в лечении резистентной шизофрении была установлена ​​в историческом исследовании Clozaril Collaborative Study Group № 30, в котором клозапин показал заметные преимущества по сравнению с хлорпромазином в группе пациентов с затяжным психозом и которые уже показали неадекватный ответ на другие нейролептики. Это включало как строгий мониторинг крови, так и двойной слепой дизайн, демонстрирующий превосходство над стандартным антипсихотическим лечением. Критериями включения были пациенты, которые не ответили как минимум на три предыдущих антипсихотических средства, а затем не ответили на однократное слепое лечение галоперидолом (средняя доза 61 мг +/- 14 мг / сут). Двести шестьдесят восемь были рандомизированы для двойных слепых испытаний клозапина (до 900 мг / день) или хлорпромазина (до 1800 мг / день). 30% пациентов, получавших клозапин, ответили на лечение по сравнению с 4% в контрольной группе, со значительно большим улучшением по краткой психиатрической шкале оценки, шкале общего клинического впечатления и шкале наблюдения медсестер для стационарной оценки; это улучшение включало как «отрицательные», так и положительные области симптомов. После этого исследования 1990 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его использование. Однако, опасаясь этого риска, FDA потребовало предупреждения в виде черного ящика для конкретных побочных эффектов, включая агранулоцитоз, и предприняло уникальный шаг, потребовав регистрации пациентов в официальной системе отслеживания, чтобы уровни анализа крови могли оцениваться на систематической основе. .

В декабре 2002 года в США был одобрен клозапин для снижения риска самоубийства у людей с шизофренией или шизоаффективных людей, которые, как считается, имеют хронический риск суицидального поведения. В 2005 году FDA утвердило критерии, позволяющие снизить частоту мониторинга крови. В 2015 году реестры пациентов отдельных производителей были объединены по запросу FDA в единый общий реестр пациентов под названием Clozapine REMS Registry. Несмотря на продемонстрированную безопасность новых требований к мониторингу FDA, которые имеют более низкие уровни нейтрофилов и не включают общее количество лейкоцитов, международный мониторинг не был стандартизирован.

Химия

Клозапин - это дибензодиазепин , структурно родственный локсапину . Он слабо растворим в воде, растворим в ацетоне и хорошо растворим в хлороформе . Его растворимость в воде составляет 0,1889 мг / л (25 ° C). Его производитель, Novartis, заявляет, что растворимость в воде <0,01% (<100 мг / л).

Клиническое использование

Шизофрения

Клозапин обычно используется для людей с диагнозом шизофрения , которые неадекватно реагируют на другие нейролептики или которые не могут переносить другие препараты из-за экстрапирамидных побочных эффектов. Он также используется для лечения психоза при болезни Паркинсона . Он считается золотым стандартом лечения, когда другие лекарства были недостаточно эффективными, и его использование рекомендовано множеством международных руководств по лечению, подкрепленных систематическими обзорами и метаанализом . В то время как все текущие рекомендации оставляют клозапин только для отдельных лиц, когда данные двух других антипсихотических препаратов указывают на то, что клозапин может использоваться в качестве препарата второго ряда. Было продемонстрировано, что лечение клозапином дает улучшенные результаты во многих областях, включая: снижение риска госпитализации, снижение риска отмены препарата, уменьшение общих симптомов и повышение эффективности лечения положительных психотических симптомов шизофрении. Несмотря на ряд побочных эффектов, пациенты отмечают хороший уровень удовлетворенности, а долгосрочное соблюдение режима лечения благоприятно по сравнению с другими нейролептиками. Долгосрочные последующие исследования выявили множество преимуществ в плане снижения смертности, с особенно сильным эффектом снижения смертности от суицида, клозапин является единственным антипсихотическим средством, которое, как известно, снижает риск попытки или полного самоубийства. Клозапин обладает значительным антиагрессивным действием. Клозапин широко используется в безопасных и судебно-психиатрических учреждениях, где было обнаружено улучшение агрессии, сокращение времени госпитализации и уменьшение ограничительной практики, такой как изоляция. В безопасных больницах и других учреждениях клозапин также использовался для лечения пограничного и антисоциального расстройства личности, когда это было связано с насилием или членовредительством. Хотя пероральное лечение является почти универсальным, клозапин иногда применялся с использованием назогастральных инъекций или инъекций короткого действия, хотя почти в 50% из примерно 100 зарегистрированных случаев пациенты соглашались принимать пероральные препараты до применения принудительного вмешательства.

Биполярное аффективное расстройство

На основании систематических обзоров клозапин рекомендуется в некоторых руководствах по лечению в качестве терапии третьей или четвертой линии при рефрактерном биполярном аффективном расстройстве . Биполярное аффективное расстройство является нелицензированным показанием для применения клозапина.

Тяжелые расстройства личности

Клозапин также используется при эмоционально нестабильном расстройстве личности, и в настоящее время проводится рандомизированное контролируемое исследование . Использование клозапина для лечения расстройства личности нечасто и не лицензировано.

Посвящение

Хотя клозапин обычно назначают в больницах, инициация также доступна по месту жительства. Перед тем, как можно будет назначить клозапин, необходимо выполнить несколько оценок и исходных исследований. В Великобритании и Ирландии должна проводиться оценка соответствия пациента критериям назначения; лечение резистентной шизофрении, непереносимости из-за экстрапирамидных симптомов других нейролептиков или психоза при болезни Паркинсона. Установление в анамнезе устойчивости к лечению может включать в себя тщательный анализ истории приема лекарств, включая продолжительность, дозы и соответствие предыдущей антипсихотической терапии, которая не оказала адекватного клинического эффекта. Также может быть выполнен диагностический обзор. Это может включать анализ концентраций антипсихотиков в плазме, если таковые имеются. Лицо, выписывающее рецепт, пациент, аптека и лаборатория, выполняющая анализ крови, зарегистрированы у указанного поставщика клозапина, которому следует сообщить, что в анамнезе нет нейтропении по какой-либо причине. Поставщики клозапина сотрудничают, делясь информацией о пациентах, у которых была связанная с клозапином нейтропения или агранулоцитоз, так что клозапин не может быть снова использован по лицензии. Клозапин можно отпускать только после получения удовлетворительного результата крови органом по мониторингу риска, после чего индивидуальный рецепт может быть выдан только отдельному пациенту.

Базовые тесты обычно также включают: Также может проводиться физикальное обследование, включая исходный вес, окружность талии и ИМТ , оценку функции почек и печени , ЭКГ и другие исходные анализы крови для облегчения мониторинга возможного миокардита, они могут включать С-реактивный белок (СРБ) и тропонин . В Австралии и Новой Зеландии также часто проводят преклозапиновую эхокардиограмму . Доступен ряд протоколов обслуживания, и существуют различия в объеме исследований прелозапина. Некоторые могут также включать липиды натощак , HbA1c и пролактин . В больнице Модсли в Великобритании служба лечения также регулярно выполняет широкий спектр других исследований, включая многочисленные исследования других причин психоза и сопутствующих заболеваний, в том числе; МРТ головного мозга , тесты функции щитовидной железы , уровни B12 , фолиевой кислоты и кальция в сыворотке , скрининг на вирусы, передающиеся через кровь, включая гепатиты B и C , ВИЧ и сифилис, а также скрининг на аутоиммунный психоз с помощью анти-NMDA , анти-VGKC и антиядерных Скрининг антител . Исследования, используемые для мониторинга возможности побочных эффектов, связанных с клозапином, таких как миокардит, также проводятся, включая исходный тропонин, CRP и BNP, а также для нейролептического злокачественного синдрома CK .

Доза клозапина изначально низкая и постепенно увеличивается в течение нескольких недель. Начальные дозы могут варьироваться от 6,5 до 12,5 мг / сут, постепенно увеличиваясь, как правило, до доз в диапазоне 250–350 мг в сутки, после чего будет проводиться оценка ответа. В Великобритании средняя доза клозапина составляет 450 мг / сут. Но ответ сильно различается, и некоторые пациенты реагируют на гораздо более низкие дозы и наоборот.

Мониторинг

Во время фазы титрования начальной дозы обычно контролируется следующее; обычно сначала ежедневно; пульс, артериальное давление и, поскольку ортостатическая гипотензия может быть проблематичной, следует контролировать как сидя, так и стоя. Если наблюдается значительное падение, то скорость увеличения дозы может быть замедлена, температура.

Еженедельные тесты включают: Обязательный общий анализ крови проводится еженедельно в течение первых 18 недель. В некоторых службах также будет мониторинг маркеров, которые могут указывать на миокардит; тропонин, CRP и BNP, хотя точные тесты и частота варьируются в зависимости от службы. Вес обычно измеряется еженедельно.

В связи с этим другие исследования и мониторинг всегда будут включать полный анализ крови (раз в две недели в течение 1 года, затем ежемесячно). Также можно контролировать вес, окружность талии, липиды и глюкозу или HbA1c.

Ответ на клозапин и оптимизация лечения

Как и в случае с другими нейролептиками, и в отличие от общепринятого мнения, реакция на клозапин обычно наблюдается вскоре после начала приема и часто в течение первой недели. При этом ответы, особенно частичные, могут быть отложены. Совершенно неясно, насколько адекватным является испытание клозапина, но рекомендуется, чтобы оно длилось не менее 8 недель при минимальном уровне в плазме выше 350-400 мкг / л. Существуют значительные индивидуальные различия. Значительное количество пациентов отвечает при более низких, а также при гораздо более высоких концентрациях в плазме, а некоторые пациенты, особенно молодые курильщики мужского пола, могут никогда не достичь этих уровней в плазме даже при дозах 900 мг / день. Затем варианты включают либо увеличение дозы выше разрешенного максимума, либо добавление лекарства, ингибирующего метаболизм клозапина. Избегать ненужной полипрагмазии - общий принцип медикаментозного лечения.

Оптимизация забора крови

Блокировка нейтрофилов для клозапина продемонстрировала исключительную способность снижать риск нейтропении и агранулоцитоза. Есть значительный запас прочности. У некоторых пациентов может быть предельное количество нейтрофилов до и после начала, и они подвержены риску преждевременного прекращения приема клозапина. Знание биологии нейтрофилов позволяет оптимизировать забор крови. Нейтрофилы демонстрируют суточные колебания в ответ на естественный цикл производства G-CSF, они увеличиваются во второй половине дня, они также мобилизуются в кровообращение после упражнений и курения. Было показано, что простое смещение забора крови позволяет избежать ненужных прерываний, особенно у чернокожих людей. Однако это нарушает обычную больничную практику. Другими практическими шагами являются обеспечение того, чтобы результаты крови были доступны в часы и при наличии старшего персонала.

Недостаточное использование клозапина

Клозапин широко известен как недоиспользуемый из-за широкого диапазона назначений, особенно у пациентов с африканским происхождением.

Было обнаружено, что практика прописывания психиатрами является наиболее значимой переменной в отношении вариативности ее использования. Исследования отношения психиатров к клозапину показали, что многие из них не имеют большого опыта в его применении, переоценивают частоту и опасаются побочных эффектов, и не осознают, что многие пациенты предпочитают принимать клозапин, чем другие антипсихотики, не желают назначать клозапин, имеют мало опыт его использования и полагал, что пациенты, получавшие клозапин, были менее удовлетворены, чем пациенты, получавшие другие нейролептики. Вопреки ожиданиям многих психиатров, большинство пациентов считают, что анализ крови и другие трудности стоят тех многочисленных преимуществ, которые они ощущают. Хотя психиатры опасаются серьезных побочных эффектов, таких как агранулоцитоз, пациентов больше беспокоит гиперсаливация. Клозапин больше не продается активно, и это также может быть одним из объяснений его недостаточного использования.

Несмотря на убедительные доказательства и всеобщее одобрение национальных и международных руководств по лечению, а также опыт самих пациентов, большинство людей, которым подходит клозапин, не получают его. Крупное исследование, проведенное в Англии, показало, что примерно 30% тех, кто соответствовал критериям приема клозапина, получали его. Пациенты, которые начинают лечение клозапином, обычно сталкиваются с длительной задержкой, множественными эпизодами психоза и лечением, например высокими дозами нейролептиков или полипрагмазией. Вместо двух предыдущих антипсихотических препаратов многие будут подвергаться воздействию десяти или более лекарств, которые оказались неэффективными. В исследовании с участием 120 пациентов, проведенном в четырех больницах на юго-востоке Лондона, было обнаружено, что в среднем до начала приема клозапина было назначено 9,2 эпизода назначения антипсихотических препаратов, а средняя задержка в применении клозапина составила 5 лет. Лечение, не имеющее доказательной базы или рассматриваемое как активно вредное, используется вместо многократного лечения или лечения в высоких дозах.

Расовые различия в использовании клозапина

Общий вывод о предоставлении медицинских услуг заключается в том, что группы меньшинств получают менее качественное лечение, это особый вывод в США. В США общий вывод состоит в том, что по сравнению с их белыми сверстниками афроамериканцам реже назначают антипсихотики второго поколения, которые стоят дороже, чем альтернативы, и это было даже очевидно, особенно для клозапина, когда сравнение проводилось среди ветеранов. Дела в медицинской системе и когда учитывались различия, касающиеся социально-экономических факторов. Помимо того, что у чернокожих пациентов меньше шансов начать лечение клозапином, они с большей вероятностью прекратят лечение клозапином, возможно, из-за доброкачественной этнической нейтропении .

Доброкачественная этническая нейтропения

Доброкачественное снижение нейтрофилов наблюдается у лиц всех этнических групп. Этническая нейтропения (BEN), нейтропения без иммунной дисфункции или повышенной предрасположенности к инфекции не является следствием аномального образования нейтрофилов; хотя точная этиология сокращения циркулирующих клеток остается неизвестной. BEN связан с несколькими этническими группами, но, в частности, с чернокожими и западноафриканскими корнями. Сложность использования клозапина заключается в том, что количество нейтрофилов стандартизировано для белых популяций. Для значительного числа чернокожих пациентов стандартные пороговые значения количества нейтрофилов не позволяли использовать клозапин, поскольку пороговые значения не учитывали BEN. С 2002 года службы мониторинга клозапина в Великобритании использовали референсные диапазоны на 0,5 × 10 ⁹ / л ниже для пациентов с гематологически подтвержденным BEN, и аналогичные корректировки доступны в текущих критериях США, хотя и с более низкими допустимыми минимумами. Но даже в этом случае значительное число чернокожих пациентов не будут соответствовать критериям, даже если низкое количество нейтрофилов в их случае не отражает болезнь. Duffy -null полиморфизм, который защищает организм от некоторых видов малярии, является предиктором BEN.

Побочные эффекты

Клозапин может вызывать серьезные и потенциально смертельные побочные эффекты. Клозапин содержит пять предупреждений в виде черного ящика , включая (1) тяжелую нейтропению (низкий уровень нейтрофилов), (2) ортостатическую гипотензию (низкое кровяное давление при смене положения), в том числе медленное сердцебиение и обмороки , (3) судороги, (4) миокардит. (воспаление сердца) и (5) риск смерти при применении у пожилых людей с психозом, связанным с деменцией. Снижение порога судорожных припадков может быть дозозависимым. Медленное увеличение дозы может снизить риск судорог и ортостатической гипотензии.

Общие эффекты включают запор , ночное недержание мочи, слюнотечение в ночное время , ригидность мышц , седативный эффект , тремор , ортостатическую гипотензию, высокий уровень сахара в крови и увеличение веса . Риск развития экстрапирамидных симптомов , таких как поздняя дискинезия , ниже, чем у типичных нейролептиков; это может быть связано с антихолинергическим действием клозапина. Экстрапирамидные симптомы могут несколько ослабнуть после того, как человек перейдет с другого нейролептика на клозапин. Сообщалось о сексуальных проблемах, таких как ретроградная эякуляция , при приеме клозапина. Несмотря на риск многочисленных побочных эффектов, многие побочные эффекты можно контролировать, продолжая принимать клозапин.

Нейтропения и агранулоцитоз

Нейтропения, индуцированная клозапином (CIN), встречается примерно в 3,8% случаев, а агранулоцитоз, индуцированный клозапином (CIA), - в 0,4%. Это потенциально серьезные побочные эффекты, и агранулоцитоз может привести к смерти. Для снижения этого риска клозапин используется только при обязательном мониторинге абсолютного числа нейтрофилов (АНК) (нейтрофилы являются наиболее многочисленными гранулоцитами); например, в США - Стратегия оценки и снижения рисков (REMS). Точные графики и пороговые значения анализа крови меняются в разных странах, а пороговые значения, при которых клозапин можно использовать в США, в течение некоторого времени были ниже, чем те, которые в настоящее время используются в Великобритании и Австралии. Эффективность используемых стратегий управления рисками такова, что смерть от этих побочных эффектов очень редка, примерно у 1 из 7700 пролеченных пациентов. Почти все побочные реакции со стороны крови возникают в течение первого года лечения, а большинство - в течение первых 18 недель. После одного года лечения эти риски заметно снижаются до уровня, наблюдаемого при использовании других антипсихотических препаратов 0,01% или примерно 1 на 10 000, а риск смерти еще ниже. Когда при регулярном мониторинге крови отмечается снижение уровня нейтрофилов, тогда, в зависимости от значения, мониторинг может быть увеличен или, если количество нейтрофилов достаточно низкое, клозапин немедленно прекращается и больше не может использоваться в рамках лекарственной лицензии. Прекращение приема клозапина почти всегда приводит к разрешению снижения нейтрофилов. Однако тяжелый агранулоцитоз может привести к спонтанному инфицированию и смерти. представляет собой серьезное уменьшение количества определенного вида белых кровяных телец, называемых гранулоцитами . Клозапин является черным ящиком с предупреждением о лекарственном агранулоцитозе. Экспресс -тесты в месте оказания медицинской помощи могут упростить мониторинг агранулоцитоза.

Повторный вызов клозапина

«Повторное испытание» клозапина - это когда кто-то, кто испытал агранулоцитоз во время приема клозапина, снова начинает принимать лекарство. В странах, в которых пороговые значения нейтрофилов выше, чем те, которые используются в США, простой подход состоит в том, если самый низкий КНС был выше порогового значения, установленного в США, возобновить введение клозапина, но с режимом мониторинга США. Это было продемонстрировано на большой когорте пациентов в больнице в Лондоне, в которой было обнаружено, что из 115 пациентов, которым был прекращен клозапин в соответствии с критериями США, только 7 прекратили бы прием клозапина, если бы использовались ограничения в США. Из них 62 были повторно назначены, 59 продолжали без проблем использовать клозапин, и только у 1 нейтрофилы упали ниже порогового значения, установленного в США. Другие подходы включают использование других лекарств для поддержания количества нейтрофилов, включая литий или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Однако, если агранулоцитоз все еще возникает во время повторной вакцинации, альтернативные варианты ограничены.

Сердечная токсичность

Клозапин редко может вызывать миокардит и кардиомиопатию . Большой метаанализ воздействия клозапина на более чем 250000 человек показал, что это произошло примерно у 7 из 1000 пациентов, получавших лечение, и привело к смерти у 3 и 4 из 10000 пациентов, подвергшихся воздействию соответственно, а миокардит возник почти исключительно в течение первых 8 недель лечения, кардиомиопатия может произойти намного позже. Первыми проявлениями болезни являются лихорадка, которая может сопровождаться симптомами, связанными с инфекциями верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта или мочевыводящих путей. Обычно уровень С-реактивного белка (СРБ) увеличивается с началом лихорадки, а повышение уровня сердечного фермента, тропонина , происходит через 5 дней. Руководства по мониторингу рекомендуют проверять СРБ и тропонин на исходном уровне и еженедельно в течение первых 4 недель после начала приема клозапина и наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов болезни. Признаки сердечной недостаточности встречаются реже и могут развиваться с повышением уровня тропонина. Недавнее исследование методом случай-контроль показало, что риск миокардита, вызванного клозапином, увеличивается с увеличением скорости титрования дозы клозапина, увеличением возраста и одновременным приемом вальпроата натрия. Крупное исследование электронного реестра здоровья показало, что почти 90% случаев предполагаемого миокардита, связанного с клозапином, являются ложноположительными. Повторный вызов после миокардита, вызванного клозапином, был опубликован, и протокол для этого специализированного подхода был опубликован. Систематический обзор повторной вакцинации после миокардита показал успех более чем в 60% зарегистрированных случаев.

Снижение моторики желудочно-кишечного тракта

Еще одна и потенциально и недостаточно опасная для жизни спектра эффекта желудочно - кишечный тракт гипомоторика, который может проявляться в виде тяжелый запора , каловый , паралитическая непроходимости кишечника , обструкции кишечника , острый мегаколоном, ишемии или некроза . При объективном измерении функции желудочно-кишечного тракта с помощью рентгеноконтрастных маркеров гипомотичность толстой кишки наблюдается у 80% людей, которым назначают клозапин . Вызванная клозапином гипомоторность желудочно-кишечного тракта в настоящее время имеет более высокий уровень смертности, чем более известный побочный эффект агранулоцитоза. В Кокрановском обзоре было обнаружено мало доказательств, которые помогли бы принять решение о наилучшем лечении гипомоторности желудочно-кишечного тракта, вызванной клозапином и другими антипсихотическими препаратами. Было показано, что мониторинг функции кишечника и превентивное использование слабительных средств у всех людей, принимающих клозапин, улучшает время прохождения через толстую кишку и снижает серьезные последствия.

Гиперсаливация

Гиперсаливация или чрезмерное слюноотделение - одно из наиболее частых побочных эффектов клозапина (30–80%). Слюноотделение особенно беспокоит ночью и первым делом утром, поскольку неподвижность сна препятствует нормальному вымыванию слюны при глотании, которое происходит в течение дня. В то время как клозапин является антагонистом мускариновых рецепторов M1 , M2 , M3 и M5 , клозапин является полным агонистом подмножества M4 . Поскольку M4 сильно экспрессируется в слюнной железе , считается, что его агонистическая активность M4 ответственна за гиперсаливацию. Гиперсаливация, вызванная клозапином, вероятно, является дозозависимым явлением и имеет тенденцию к ухудшению при первом приеме лекарства. Помимо снижения дозы или замедления титрования начальной дозы, другие вмешательства, которые показали некоторую пользу, включают системно абсорбируемые антихолинергические препараты, такие как гиосцин , дифенгидрамин, и местные антихолинергические препараты, такие как ипратропия бромид . Легкую гиперсаливацию можно устранить, если спать с полотенцем на подушке на ночь.

Центральная нервная система

Побочные эффекты со стороны ЦНС включают сонливость , головокружение , головную боль , тремор , обморок , нарушения сна , кошмары , беспокойство, акинезию , возбуждение , судороги , ригидность , акатизию , спутанность сознания , утомляемость , бессонницу , гиперкинезию , слабость , летаргию , атаксию , невнятную речь , депрессию и т. Д. миоклонические судороги и беспокойство . Редко наблюдаются бред , галлюцинации , делирий , амнезия , повышение или снижение либидо , паранойя и раздражительность , аномальная ЭЭГ , обострение психоза , парестезия , эпилептический статус и симптомы обсессивно-компульсивного расстройства . Как и другие нейролептики, клозапин редко вызывает злокачественный нейролептический синдром .

Недержание мочи

Клозапин связан с недержанием мочи , хотя его внешний вид может быть недооценен.

Эффекты отмены

Резкая отмена может привести к холинергическим эффектам отдачи , таким как расстройство желудка, диарея, тошнота / рвота, переизбыток слюны, обильное потоотделение, бессонница и возбуждение. Резкая абстиненция также может вызвать тяжелые двигательные расстройства, кататонию и психоз. Врачи рекомендовали, чтобы пациенты, семьи и лица, осуществляющие уход, знали о симптомах и рисках резкой отмены клозапина. При отмене клозапина рекомендуется постепенное снижение дозы для уменьшения выраженности эффектов отмены.

Увеличение веса и диабет

Помимо гипергликемии , пациенты, принимающие клозапин, часто испытывают значительную прибавку в весе . Было показано, что нарушение метаболизма глюкозы и ожирение являются составляющими метаболического синдрома и могут повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний . Данные свидетельствуют о том, что клозапин может с большей вероятностью вызывать неблагоприятные метаболические эффекты, чем некоторые другие атипичные нейролептики .

Пневмония

Международные базы данных о побочных эффектах лекарственных средств указывают на то, что использование клозапина связано со значительным увеличением частоты случаев пневмонии и смерти от нее, и это может быть одним из наиболее значительных побочных эффектов. Механизмы этого неизвестны, хотя предполагалось, что это может быть связано с гиперсаливацией, иммунными эффектами клозапина на разрешение воспаления.

Передозировка

Симптомы передозировки могут включать: седативный эффект , спутанность сознания , тахикардия , судороги и атаксия. Сообщалось о летальных исходах из-за передозировки клозапина, хотя случаи передозировки> 4000 мг были сохранены.

Лекарственные взаимодействия

Флувоксамин подавляет метаболизм клозапина, что приводит к значительному повышению уровня клозапина в крови.

Когда карбамазепин используется одновременно с клозапином, было показано, что он значительно снижает уровни клозапина в плазме, тем самым уменьшая полезные эффекты клозапина. Следует наблюдать за пациентами на предмет «снижения терапевтического эффекта клозапина при назначении или усилении карбамазепина». Если прием карбамазепина отменен или доза карбамазепина снижена, следует контролировать терапевтические эффекты клозапина. Исследование рекомендует не применять карбамазепин одновременно с клозапином из-за повышенного риска агранулоцитоза .

Ципрофлоксацин является ингибитором CYP1A2, а клозапин является основным субстратом CYP1A2. Рандомизированное исследование показало повышение концентрации клозапина у субъектов, одновременно принимавших ципрофлоксацин . Таким образом, информация о назначении клозапина рекомендует «снизить дозу клозапина на одну треть от исходной дозы», когда к терапии добавляются ципрофлоксацин и другие ингибиторы CYP1A2 , но после того, как ципрофлоксацин исключен из терапии, рекомендуется вернуться к исходной дозе клозапина. .

Фармакология

Фармакодинамика

Клозапин классифицируется как атипичный антипсихотический препарат, поскольку он связывается с серотонином, а также с дофаминовыми рецепторами.

Клозапин является антагонистом субъединицы 5-HT _2A рецептора серотонина, предположительно улучшая депрессию, тревожность и негативные когнитивные симптомы, связанные с шизофренией.

Также было показано прямое взаимодействие клозапина с рецептором ГАМК _В. Мыши с дефицитом рецептора GABA _B демонстрируют повышенные уровни внеклеточного дофамина и измененное локомоторное поведение, эквивалентное таковому в моделях шизофрении на животных. Агонисты рецептора GABA _B и положительные аллостерические модуляторы уменьшают локомоторные изменения в этих моделях.

Клозапин вызывает высвобождение глутамата и D-серина , агониста глицинового сайта рецептора NMDA , из астроцитов и снижает экспрессию астроцитарных переносчиков глутамата . Это прямые эффекты, которые также присутствуют в культурах клеток астроцитов, не содержащих нейронов. Клозапин предотвращает нарушение экспрессии рецептора NMDA, вызванное антагонистами рецептора NMDA.

Фармакокинетика.

N - дезметилклозапин (норклозапин), основной активный метаболит клозапина.

Всасывание клозапина почти полностью после перорального приема, но биодоступность при пероральном приеме составляет всего 60-70% из -за метаболизма первого прохождения . Время достижения максимальной концентрации после перорального приема составляет около 2,5 часов, и пища, по-видимому, не влияет на биодоступность клозапина. Однако было показано, что одновременный прием пищи снижает скорость всасывания. Полувыведения клозапины составляет около 14 часов при стационарных условиях (с различными суточной дозой).

Клозапин интенсивно метаболизируется в печени через систему цитохрома P450 до полярных метаболитов, которые могут выводиться с мочой и калом. Основной метаболит, норклозапин ( десметил- клозапин), фармакологически активен. Изофермент 1A2 цитохрома P450 в первую очередь отвечает за метаболизм клозапина, но 2C, 2D6 , 2E1 и 3A3 / 4, по- видимому, также играют роль. Агенты, которые индуцируют (например, сигаретный дым) или ингибируют (например, теофиллин , ципрофлоксацин , флувоксамин ) CYP1A2, могут соответственно увеличивать или уменьшать метаболизм клозапина. Например, индукция метаболизма, вызванная курением, означает, что курильщикам требуется удвоение дозы клозапина по сравнению с некурящими для достижения эквивалентной концентрации в плазме.

Уровни клозапина и норклозапина (десметил-клозапина) в плазме также можно контролировать, хотя они показывают значительную степень вариации и выше у женщин и увеличиваются с возрастом. Было показано, что мониторинг уровней клозапина и норклозапина в плазме полезен для оценки комплаентности, метаболического статуса, предотвращения токсичности и оптимизации доз.

Общество и культура

Экономика

Несмотря на стоимость требуемых систем мониторинга и управления рисками, использование клозапина очень рентабельно; с рядом исследований, предлагающих экономию десятков тысяч долларов на пациента в год по сравнению с другими нейролептиками, а также преимущества в отношении улучшения качества жизни. Клозапин доступен как непатентованный препарат .

Клозапин в искусстве

Кэрри Мэтисон , вымышленный агент ЦРУ в телесериале « Родина», тайно принимает клозапин, предоставленный ее сестрой, для лечения биполярного аффективного расстройства.

В фильме « Из тьмы» Дайана Росс сыграла главного героя Поли Купер, «параноидального шизофреника», который, как изображено, значительно улучшил состояние клозапина.

• DHA-клозапин

использованная литература

дальнейшее чтение