Cobicistat - Cobicistat
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Tybost |
Другие имена | GS-9350 |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a616029 |
Данные лицензии | |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Химические и физические данные | |
Формула | С 40 H 53 N 7 O 5 S 2 |
Молярная масса | 776,03 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Cobicistat , продаваемый под торговой маркой Tybost , представляет собой лекарство для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ / СПИД ). Его основной механизм действия заключается в ингибировании белков CYP3A человека .
Как и ритонавир (Норвир), кобицистат представляет интерес своей способностью подавлять ферменты печени, которые метаболизируют другие лекарства, используемые для лечения ВИЧ, в частности, эльвитегравир , ингибитор интегразы ВИЧ . Комбинируя кобицистат с элвитегравиром, более высокие концентрации последнего достигаются в организме при более низкой дозировке, что теоретически усиливает подавление вируса элвитегравиром при одновременном уменьшении его побочных эффектов. В отличие от ритонавира, единственного другого бустера, одобренного для использования в составе ВААРТ , кобицистат не обладает собственной анти-ВИЧ-активностью.
Cobicistat является компонентом трех комбинированных препаратов для лечения ВИЧ с фиксированными дозами, состоящими из четырех препаратов. Первый, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил , продается как Стрибилд и был одобрен FDA в августе 2012 года для использования в Соединенных Штатах. Второй, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид, продается как Genvoya и был одобрен FDA в ноябре 2015 года для использования в Соединенных Штатах. И Стрибильд, и Генвойя принадлежат Gilead Sciences . Третий препарат, кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, продается как Symtuza и был одобрен FDA 17 июля 2018 года и принадлежит Janssen Pharmaceuticals .
Кроме того, существуют фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы дарунавир ( дарунавир / кобицистат ; продается как Prezcobix компанией Janssen Therapeutics) и фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы атазанавира ( атазанавир / кобицистат ; продается как Evotaz by Janssen Therapeutics). Бристоль-Майерс Сквибб ). И Prezcobix, и Evotaz были одобрены FDA в январе 2015 года.
Кобицистат является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450 3A, включая важный подтип CYP3A4 . Он также подавляет кишечные транспортные белки , увеличивая общую абсорбцию некоторых лекарств от ВИЧ, включая атазанавир , дарунавир и тенофовир алафенамид .
Химия
Кобицистат представляет собой лекарственный аналог ритонавира , в котором валиновый фрагмент заменен на 2-морфолиноэтильную группу, а гидроксильная группа основной цепи удалена. Эти изменения эффективно устраняют активность ритонавира против ВИЧ, сохраняя при этом его ингибирующее действие на изофермент семейства белков CYP3A . Таким образом, Cobicistat способен повышать концентрацию в плазме других одновременно вводимых препаратов против ВИЧ без риска вызвать мутации вируса ВИЧ, устойчивые к кобицистату .
Синтез
Кобицистат можно синтезировать из любого количества коммерчески доступных исходных материалов. В приведенном ниже синтезе в качестве исходных материалов используются L-метионин и бромуксусная кислота .
Открытие и развитие
Cobicistat был разработан на основе исследований взаимосвязи структура-активность с использованием ритонавира и дезоксиритонавира в качестве основных соединений. Эти исследования были проведены учеными Gilead Sciences и успешно превратили ритонавир в мощный ингибитор CYP3A, не обладающий активностью против ВИЧ. Cobicistat демонстрирует сильное избирательное ингибирование семейства изоферментов CYP3A ( IC 50 0,15 мкМ) по сравнению с некоторыми изоферментами CYP1A и CYP2C . Поскольку кобицистат был открыт с помощью исследований взаимосвязи структура-активность, его связывание с CYP3A все еще плохо изучено; однако исследования белок-лигандных взаимодействий между CYP3A4 и аналогами ритонавира показывают, что остатки CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , а также Arg105 и Ser119 играют важную роль в ингибировании аналогом ритонавира CYP3A4.
использованная литература
внешние ссылки
- «Кобицистат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.