Cobicistat - Cobicistat

Cobicistat
Cobicistat structure.svg
Клинические данные
Торговые наименования Tybost
Другие имена GS-9350
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a616029
Данные лицензии
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
  • 1,3-тиазол-5-илметил [(2 R , 5 R ) -5 - {[(2 S ) -2 - [(метил {[2- (пропан-2-ил) -1,3-тиазол- 4-ил] метил} карбамоил) амино] -4- (морфолин-4-ил) бутаноил] амино} -1,6-дифенилгексан-2-ил] карбамат
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула С 40 H 53 N 7 O 5 S 2
Молярная масса 776,03  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • CC (C) c1nc (cs1) CN (C) C (= O) NC (CCN2CCOCC2) C (= O) NC (CCC (Cc3ccccc3) NC (= O) OCc4cncs4) Cc5ccccc5
  • InChI = 1S / C40H53N7O5S2 / c1-29 (2) 38-43-34 (27-53-38) 25-46 (3) 39 (49) 45-36 (16-17-47-18-20-51- 21-19-47) 37 (48) 42-32 (22-30-10-6-4-7-11-30) 14-15-33 (23-31-12-8-5-9-13- 31) 44-40 (50) 52-26-35-24-41-28-54-35 / h4-13,24,27-29,32-33,36H, 14-23,25-26H2,1- 3H3, (H, 42,48) (H, 44,50) (H, 45,49) / t32-, 33-, 36 + / м1 / с1 проверитьY
  • Ключ: ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Cobicistat , продаваемый под торговой маркой Tybost , представляет собой лекарство для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека ( ВИЧ / СПИД ). Его основной механизм действия заключается в ингибировании белков CYP3A человека .

Как и ритонавир (Норвир), кобицистат представляет интерес своей способностью подавлять ферменты печени, которые метаболизируют другие лекарства, используемые для лечения ВИЧ, в частности, эльвитегравир , ингибитор интегразы ВИЧ . Комбинируя кобицистат с элвитегравиром, более высокие концентрации последнего достигаются в организме при более низкой дозировке, что теоретически усиливает подавление вируса элвитегравиром при одновременном уменьшении его побочных эффектов. В отличие от ритонавира, единственного другого бустера, одобренного для использования в составе ВААРТ , кобицистат не обладает собственной анти-ВИЧ-активностью.

Cobicistat является компонентом трех комбинированных препаратов для лечения ВИЧ с фиксированными дозами, состоящими из четырех препаратов. Первый, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксил , продается как Стрибилд и был одобрен FDA в августе 2012 года для использования в Соединенных Штатах. Второй, элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовир алафенамид, продается как Genvoya и был одобрен FDA в ноябре 2015 года для использования в Соединенных Штатах. И Стрибильд, и Генвойя принадлежат Gilead Sciences . Третий препарат, кобицистат, дарунавир, эмтрицитабин и тенофовир алафенамид, продается как Symtuza и был одобрен FDA 17 июля 2018 года и принадлежит Janssen Pharmaceuticals .

Кроме того, существуют фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы дарунавир ( дарунавир / кобицистат ; продается как Prezcobix компанией Janssen Therapeutics) и фиксированная комбинация кобицистата и ингибитора протеазы атазанавира ( атазанавир / кобицистат ; продается как Evotaz by Janssen Therapeutics). Бристоль-Майерс Сквибб ). И Prezcobix, и Evotaz были одобрены FDA в январе 2015 года.

Кобицистат является мощным ингибитором ферментов цитохрома P450 3A, включая важный подтип CYP3A4 . Он также подавляет кишечные транспортные белки , увеличивая общую абсорбцию некоторых лекарств от ВИЧ, включая атазанавир , дарунавир и тенофовир алафенамид .

Химия

Кобицистат представляет собой лекарственный аналог ритонавира , в котором валиновый фрагмент заменен на 2-морфолиноэтильную группу, а гидроксильная группа основной цепи удалена. Эти изменения эффективно устраняют активность ритонавира против ВИЧ, сохраняя при этом его ингибирующее действие на изофермент семейства белков CYP3A . Таким образом, Cobicistat способен повышать концентрацию в плазме других одновременно вводимых препаратов против ВИЧ без риска вызвать мутации вируса ВИЧ, устойчивые к кобицистату .

Синтез

Кобицистат можно синтезировать из любого количества коммерчески доступных исходных материалов. В приведенном ниже синтезе в качестве исходных материалов используются L-метионин и бромуксусная кислота .

Открытие и развитие

Cobicistat был разработан на основе исследований взаимосвязи структура-активность с использованием ритонавира и дезоксиритонавира в качестве основных соединений. Эти исследования были проведены учеными Gilead Sciences и успешно превратили ритонавир в мощный ингибитор CYP3A, не обладающий активностью против ВИЧ. Cobicistat демонстрирует сильное избирательное ингибирование семейства изоферментов CYP3A ( IC 50 0,15 мкМ) по сравнению с некоторыми изоферментами CYP1A и CYP2C . Поскольку кобицистат был открыт с помощью исследований взаимосвязи структура-активность, его связывание с CYP3A все еще плохо изучено; однако исследования белок-лигандных взаимодействий между CYP3A4 и аналогами ритонавира показывают, что остатки CYP 3A4 Ile369 , Ala370 , Met371 , а также Arg105 и Ser119 играют важную роль в ингибировании аналогом ритонавира CYP3A4.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Кобицистат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.